临床药师对1例乙肝病毒感染患者肝移植术后长期服用他克莫司和富马酸替诺福韦二吡呋酯引起药物性肾损伤的关联性进行分析评价，并结合相关指南和文献报道，建议医师将患者用药更换为西罗莫司和富马酸丙酚替诺福韦，同时给予患者用药教育和监护。患者经过相关治疗后肾功能逐渐恢复正常，疾病控制平稳出院。临床药师运用专业知识对药源性疾病患者提供用药建议并开展药学服务，有助于提高患者长期用药的安全性和有效性。

肝移植是迄今治疗终末期肝衰竭最理想的手段，大部分移植患者需要长期甚至终身服用免疫抑制药，如钙调磷酸酶抑制药（calcineurin inhibitor，CNI）环孢素、他克莫司等。据中国肝移植注册系统2015年数据统计，肝移植受者中病毒性肝炎居多，占74.79%，其中乙型肝炎病毒（HBV）相关肝病占71.25%。HBV感染肝移植术后应长期采用替诺福韦酯（TDF）等高耐药屏障核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]预防HBV再感染，如不加以干预，再感染率超过90%[1]。因此HBV感染肝移植术后长期使用免疫抑制药和NAs对于提高患者和移植物存活率至关重要，但长期用药可能发生药品不良反应（adverse drug reaction，ADR），如药物相关肾毒性等。当患者发生ADR时，临床药师要发挥药学专长，协助医师进行分析判断，并权衡利弊，提出药学建议。本文报道1例HBV相关肝移植术后患者使用免疫抑制药联合抗HBV药物引起急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的病例，为临床药师参与药源性疾病的药物识别和开展药学服务提供参考。

1 临床资料

1.1 病例资料

患者，男，41岁，身高171 cm，体重62 kg；主因“发热伴皮肤巩膜黄染3天”于2022年5月16日入院。患者3 d前无诱因出现发热（最高体温40.2℃）伴寒战，皮肤巩膜黄染，既往年幼时乙肝病史（乙肝大三阳），先后服用抗病毒药拉米夫定（LAM）和阿德福韦（ADV）。2019年1月28日行HBV相关肝移植术，术后服用他克莫司胶囊（长期用药）、吗替麦考酚酯分散片（MMF，术后用药1个月后停用）抗排异；富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）抗HBV；双环醇片、丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片、牛磺熊去氧胆酸胶囊保肝治疗；间断注射乙肝免疫球蛋白抗病毒。2019年12月将TAF更换为富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF），2021年5月加用水飞蓟素胶囊，2021年12月18日因梗阻性黄疸行胆总管支架植入术。家族及个人史：母亲为HBV携带者，家族其他成员无类似疾病；无吸烟饮酒史，无药物食物过敏史等。

入院体检：T 36.5℃，P 100次/min，R 18次/min，BP 125/74 mmHg；神志清楚，无贫血貌，皮肤、巩膜轻度黄染，腹部见陈旧性手术疤痕，其余未见异常。血常规：WBC 11.1×10⁹·L^-1，

N 87.5%；生化指标：ALT 93 U·L^-1，AST 238 U·L^-1，总胆红素（TBiL）102.3 µmol·L^-1，肌酐（SCr） 365 µmol·L^-1，估算肾小球滤过率[eGFR（MDRD）]17.0 mL·（min·1.73 m²）-1，24 h尿量400 mL。尿常规无异常。传染病检测：抗乙肝病毒表面抗体 5.31 mIU·mL^-1（＜5.0），抗乙肝病毒核心抗体 87.75C.O.I（＜1.00），其余均为阴性。胸部+全腹部CT示：①右肺上叶局限性肺气肿；②肝移植术后+胆总管支架植入术后观，肝内胆管少量积气，肝右叶胆管轻度扩张；③脾大，胰体部低密度灶。入院诊断：①梗阻性黄疸（胆管支架植入术）；②肝移植状态（术后）；③急性胆管炎；④肾功能不全；⑤慢性乙型病毒性肝炎。

1.2 主要治疗经过

患者入院后加用MMF联合他克莫司抗排异，同时给予头孢唑肟钠、甲硝唑抗感染，多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁保肝，复方α-酮酸片保护肾功能等对症治疗。患者既往肾功能正常，医师请临床药师协助排查患者AKI的药物因素。临床药师考虑他克莫司和TDF导致肾损伤的可能性大，提出药学建议：检测他克莫司血药浓度，暂停患者自行口服的TDF；医师采纳。

入院第2日，SCr 641.6 µmol·L^-1，尿量350 mL，给予血液滤过治疗，同时经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）检查，胆总管上段约3.0 cm狭窄并置入鼻胆引流管引流胆汁。肌酸激酶78 U·L^-1，肌酸激酶同工酶11 U·L^-1，高敏肌钙蛋白0.034 µg·L^-1；指标无异常。他克莫司血药浓度为2.5 ng·mL^-1，未超量（＞12个月肝移植术后目标浓度：3~7 ng·mL^-1[2]）。患者肾损伤进展，临床药师建议更换TDF为肾功能影响小的TAF，医师采纳。给予TAF 25 mg，qd。

入院第4日，SCr 733 µmol·L^-1，eGFR（MDRD）7.6 mL·（min·1.73m²）^-1，尿量310 mL，患者肾损伤持续进展，再次行血液滤过治疗。入院第5日复查SCr 597 µmol·L^-1。患者肾功能差，持续少尿，临床药师查阅文献发现，他克莫司在常规剂量及正常血药浓度内，如患者肝功能异常，也会引起肾损伤。因此建议更换他克莫司为无肾毒性的西罗莫司片1 mg，qd，医师采纳。

入院第6日复查SCr 763.0 µmol·L^-1，再次血液滤过治疗。入院第8日复查SCr 632.6 µmol·L^-1；入院第10日复查SCr 354 µmol·L^-1；之后监测SCr 值持续降低，eGFR逐渐升高，至入院第16日，SCr 97 µmol·L^-1，eGFR（MDRD）78.6 mL·（min·1.73m²）^-1，肾功能逐渐恢复正常，超敏乙肝病毒DNA＜20 IU·mL^-1，抗乙肝病毒治疗效果较好。入院第23日，患者SCr 61.6 µmol·L^-1，肾功能恢复正常。入院第25日患者出院，1周后临床药师回访，患者复查各项指标恢复正常。

患者住院期间主要肾功能指标与尿量变化情况见表1，治疗期间药物使用及调整情况见表2。

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  表格1 患者住院期间肾功能检验值及尿量变化

  Table 1.Changes of renal function and urine volume during hospitalization

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  表格2 患者治疗期间主要药物使用与调整情况

  Table 2.The use and adjustment of main drugs during treatment

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2 讨论

2.1 临床药师协助医师对药物相关性肾损伤分析判断

患者入院当日SCr 即由365 µmol·L^-1升至501.7 µmol·L^-1，符合KDIGO指南诊断AKI标准：48 h内SCr升高值≥26.5 µmol·L^-1，7 d内SCr上升至≥1.5倍基线值[3]。AKI病因主要包括：（1）肾前性：严重腹泻呕吐、大出血等因素引起肾脏血流灌注不足，或心脏病、肺动脉高压、肺栓塞疾病引起心排出量减少及药物引起肾动脉收缩或肾血流自主调节反应受损等；（2）肾性：以肾缺血和肾毒性药物或毒素导致的急性肾小管坏死最为常见，其他还包括急性间质性肾炎、肾小球疾病等；（3）肾后性：结石、肿瘤等引起尿路梗阻[4]。临床药师详细问诊患者既往每1.5~2.5个月复查一次肾功能：SCr 维持在42~70 µmol·L^-1，eGFR 118~140 mL·（min·1.73m²）-1。2022年2月22日入院前一次检测：SCr 42.1 µmol·L^-1，eGFR 137.33 mL·（min·1.73m²）-1，指标均正常，反映患者既往肾功能较好，无肾脏基础疾病。入院前也未发生严重腹泻呕吐等症状，血流动力学稳定，心肌酶指标无异常，结合胸腹CT结果，提示无相关心肺疾病以及尿路结石或肿瘤等引起梗阻病因，遂排除此类疾病因素，考虑患者的AKI由药物引起。

药物肾毒性是引起AKI常见病因，占社区和医院获得性事件的20%~54%[5-6]。肾损伤也是肝移植患者术后常见的并发症之一，其中部分与长期使用肾毒性药物有关[7]。本例患者肝移植术后3年多，非围术期相关肾损伤。患者近1~3年一直服用他克莫司胶囊、TDF、双环醇片、丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片、牛磺熊去氧胆酸胶囊和水飞蓟素胶囊，并间断注射乙肝免疫球蛋白联合抗病毒，每1.5~2.5个月复查他克莫司血药浓度，均平稳维持在3.4~5 ng·mL^-1，达到3~7 ng·mL^-1的目标浓度[2]。查阅药品说明书以及相关文献，丁二磺酸腺苷蛋氨酸、牛磺熊去氧胆酸、水飞蓟素和乙肝免疫球蛋白无肾损伤相关记载及文献报道，双环醇偶有一过性SCr 升高，但可自行恢复正常，患者服用双环醇已3年多，本次SCr 进行性显著升高与该药相关性小；他克莫司肾损伤较为常见，TDF罕见肾损伤。患者本次检测他克莫司血药浓度为2.5 ng·mL^-1，考虑他克莫司既往用药在目标浓度范围内暂不调整，建议更换TDF为TAF，但患者之后4 d肾损伤持续进展。据文献报道，肝功能异常患者即使他克莫司为常规剂量并在正常血药浓度内，也可导致肾损伤，主要因为药物代谢减少而在体内蓄积引起[8]。本例患者存在梗阻性黄疸，入院时肝功能异常，虽他克莫司在正常浓度范围内，但不排除其蓄积引起AKI，因此考虑患者AKI与长期使用他克莫司和TDF相关。在对他克莫司与TDF进行药物调整结合血液滤过治疗后，患者于入院第10日肾功能好转，入院第23日肾功能恢复正常。根据Naranjo's评估量表评分7分，为很可能相关ADR，见表3。

2.2 免疫抑制药更换评估及推荐

他克莫司主要通过抑制胞浆内磷酸酶神经钙蛋白的活性，阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）效应环节，干扰淋巴细胞活化，从而发挥免疫抑制作用，是器官移植术后临床一线抗排斥反应药[1,9]，长期应用CNI导致肾损伤的原因主要是引起可逆性肾血管收缩以及快速出现的肾小管间质纤维化，导致肾小球滤过率下降15%~25%，这种肾功能损伤可逐渐发展为不可逆[10]。此类患者应撤除或使用最小剂量CNI维持，加用MMF等其他免疫抑制药以减少CNI对肾功能的影响。如果肾功能损伤继续进展，推荐将CNI转换为西罗莫司[1]。本例患者使用小剂量他克莫司联合MMF后肾损伤持续进展，遂将他克莫司更换为西罗莫司。

西罗莫司是雷帕霉素靶蛋白抑制药，由肠壁和肝脏中的CYP3A4同工酶代谢，大部分（91%）经粪便排泄，仅少量（2.2%）经尿液排泄[11]，因此合并肾功能不全的器官移植患者无需调整剂量，此类患者应用效果较好[1,12-13]。Geissler等[14]对525例肝移植术后由CNI转换为西罗莫司患者开展为期5年的前瞻性随机Ⅲ期临床试验表明，后者人群肾损伤发生率低于前者用药组，提示西罗莫司可改善患者肾功能。鞠卫强等[10]对11例肝移植术后CNI相关肾损伤患者转化为西罗莫司治疗肾功能改善研究显示，多数患者转化治疗1个月后肾功能即有不同程度的好转，3个月后均有显著性改善，随访6~23个月未出现肾功能的恶化且疗效稳定。本例患者出现肾损伤时积极给予血液滤过及更换抗病毒药物处理后，肾功能仍持续恶化，综合考虑建议将他克莫司更换为西罗莫司，医师采纳。  

2.3 抗病毒药物更换评估及推荐

抗病毒药物TDF、LAM、ADV和恩替卡韦（ETV）等均属于NAs，这些药物多以原型经肾脏排泄，故导致的ADR多以肾损伤为主[15]。NAs的肾损伤常呈剂量和时间依赖性增加，目前研究以损伤肾小球和肾小管上皮细胞及转运蛋白功能障碍相关。TAF是TDF前体修饰剂，也属于NAs，但TAF主要经肠道排泄，仅1%肾脏排泄，对肾功能影响小。目前对于慢性肾脏病、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐TAF作为一线抗HBV治疗药物[16]。目前上市的NAs中，包括TDF多数药物均需要在肌酐清除率（Ccr）＜50 mL·min^-1的患者中调整剂量，而TAF对于Ccr≥15 mL·min^-1，或Ccr＜15 mL·min^-1且接受血液透析患者无需调整剂量。作为强抗病毒低耐药性药物，TAF肾损伤概率亦较低。为期96周慢性乙肝患者随机双盲研究显示，TAF治疗后估算的eGFR水平下降程度明显低于TDF组[-1.2 mL·min^-1 vs. -4.8 mL·min^-1，P＜0.001][17]。Sripongpun等[18]对11例肝移植患者从TDF（其中2例联合ETV）转换为TAF单药治疗48周后，患者整体eGFR升高，73%的患者肾功能较前改善。Kaneko等[19]将TDF治疗期间eGFR下降明显的患者转换为TAF治疗后，eGFR显著改善，且尿β2微球蛋白/肌酐值在第12和24周均明显降低。Rashidi-Alavijeh等[20]为期2年包括29例多数因HBV接受肝移植患者由其他NAs转换为TAF的有效性和安全性研究表明，TAF能有效抑制HBV并保护肾功能，4例患者因TAF引起头痛、疲劳、恶心呕吐症状停药，多发生于用药4周后。但与TDF相比，TAF不良反应少，临床应用安全性更高[21]。因此，临床药师建议医师将TDF更换为TAF，医师采纳。

2.4 患者用药教育

患者首次使用西罗莫司，该药治疗窗窄，ADR较多，个体差异大，目前研究推荐监测血药浓度确保有效性和安全性[1,14]，因此临床药师教育患者定期监测该药血药浓度：目标范围为4~10 ng·mL^-1，第1个月内每周复查1次，第2个月内每2周复查1次，获得稳定的血药浓度后，可每1~3个月复查1次[11]，另外长期用药可能会引起高血脂、骨髓抑制及蛋白尿等ADR[22]，应同时监测血脂、血常规以及尿蛋白等指标，适当加强锻炼并调整饮食；对于患者服用TAF，药师教育长期用药需关注是否有难以耐受的胃肠道及神经系统反应，并对可能出现的用药错误进行提醒，如出现漏服，＜18 h补服1剂后按正常时间服药，若＞18 h，不需补服，按下次正常时间服药即可；AKI是慢性肾脏病发生和进展的一个重要危险因素[5]，而肾病、感染和长期使用西罗莫司等药物与肝移植后糖尿病、高血压、高脂血症等代谢病密切相关，严重影响远期生活质量，因此药师教育患者仍需定期监测肝肾功能、血糖、血压等，出现异常症状或实验室检查指标时及时就诊评估。

2.5 小结

肝移植后肾损伤并不罕见，部分与长期应用肾毒性药物相关，如一些NAs和CNI等，极大影响患者生命质量和长期存活[7]。而肝移植术后患者往往需要长期甚至终身服用免疫抑制剂，对于HBV感染肝移植患者须长期服用NAs预防HBV再感染。因此，此类患者在保证用药有效性的同时，也需对长期用药的安全性保持警惕，对治疗中发生的不良事件临床药师积极协助医师进行药物相关性分析判断并给予用药建议尤为重要，同时应对患者进行用药指导教育，提高患者对用药可能出现的ADR的认识并进行自我监测，避免或降低ADR以及用药错误的发生等，提高患者长期用药的安全性。

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