临床药师参与1例多因素导致的药物性肝损伤（DILI）病例的病情与病因调查、论证、总结病因药物与治疗过程，为患者提供药学监护，并提出用药建议。临床药师建议停用有关药物，并进行用药教育与警示，治疗10 d后患者病情与肝生化指标明显好转、出院。2个月后随访患者肝功能各项指标均恢复正常。通过对该病例的报道说明DILI的病因药物鉴别明确至关重要，与最终医疗质量与生命安全相关联。报告DILI，尤其是中药相关DILI，更要做到报告规范、合理。

药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物以及辅料所诱发的肝损伤[1]。其中，传统中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤统属于草药相关肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）范畴[2]。目前国内大多数相关文献将HILI等同于中药DILI，得出中药是DILI首位病因，较权威的回顾性研究报告显示HILI约占DILI的26.8%[3]。前期研究发现中药相关的DILI报告很不规范，作为药物不良反应/事件报告存在严重缺项，未对既往用药史等做周密调查与论证而得出中药DILI的结论等[4-6]。这说明DILI的病因鉴别诊断及规范报告很重要。本文报道1例多因素导致的DILI病例，以说明其病因药物的复杂导向性和规范报告的学术难点。

1 病例资料

患者，女，41岁，长期从事油漆工作。因“恶心、呕吐伴中上腹不适2天”，于2021年12月1日住院。患者2 d前出现进食及饮水后恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，无腹痛、无头晕、头痛、无发热、寒战，无皮肤、巩膜黄染，无呕血、黑便，亦无血尿等伴随症状。入院体检：T 37.5℃，P 80次/min，R 17次/min，BP 113/75 mmHg。患者自觉乏力，腹软，无压痛及反跳痛，莫氏征（－），麦氏点（－），肝脾肋下未及，肝区叩击痛（－）。入院当天肝功能指标检查（12月1日）：丙氨酸氨基转移酶（ALT）3 321 U·L^-1，天冬氨酸氨基转移酶（AST）2 241 U·L^-1，碱性磷酸酶（AKP）151 U·L^-1，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）66 U·L^-1，总胆红素（TBIL）40 µmol·L^-1，直接胆红素（DBIL）25 µmol·L^-1，国际标准化比值（INR）1.50，其他指标见表1。患者既往体健，无传染病史、肝功能异常史、饮酒史、个人及食物药物过敏史。入院后完善相关检查，排除病毒性肝炎、胆道梗阻、肝癌、自身免疫性肝病。依据患者住院前曾服用中药1个月，住院医生诊断为中药DILI。

临床药师在查房时对发病情况与具体用药进行详细调查。患者3周前因脱发、头皮出油及皮肤瘙痒服用中药汤剂（瞿麦15 g、制首乌30 g、萹蓄15 g、桑葚子30 g、椿根皮15 g、白鲜皮30 g、萆薢15 g、猪苓10 g、蒲公英30 g、泽泻30 g、连翘30 g、仙茅10 g、车前子15 g、紫花地丁15 g、枸杞子30 g、覆盆子15 g、菟丝子30 g、砂仁6 g、五味子10 g、瓦楞子30 g，1剂/d，分2次煎服），连续服用10 d。1周后患者自觉乏力、腹胀、食欲减退，后乏力加重，进食及饮水后恶心呕吐，同时伴有中上腹痛，自认为感冒，自服用999感冒灵颗粒2袋，症状未缓解，次日自购复方氨酚烷胺胶囊（浙江亚峰药厂有限公司，批号：01210212）1粒 bid，po，及头孢氨苄胶囊（上海衡山药业有限公司，批号：191001）0.25 g bid，po，服用2 d后，乏力加重，进食及饮水后即恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，因无法忍受，12月1日来我院急诊就医，收治住院。

住院后对其进行相关检查与临床评估（肝功能变化情况见表1），嘱停用有关可疑药物，并对其进行用药教育。同时予多烯磷脂酰胆碱注射液1395 mg， ivd，qd（12月1—11日）；注射用还原型谷胱甘肽1.8 g，iv，bid（12月1—11日）；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（12月2—5 日 40mg，ivd，qd；12月6—10日 30mg， ivd，qd）；注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（12月2—11日1 000 mg，ivd，qd）；熊去氧胆酸（12月2—11日250 mg，po，tid）等抗炎保肝利胆对症治疗。12月4日患者恶心呕吐好转，肝生化指标显著降低（表1）。12月10日患者乏力及恶心症状进一步好转，肝生化指标进一步降低（表1）。12月11日上级医生同意出院，出院带药：泼尼松龙片25 mg qm（每5 d后减5 mg）po，多烯磷脂酰胆碱456 mg，po，tid，谷胱甘肽片0.4 g，po，tid。2个月后随访，患者肝功能各项指标均基本正常（表1）。

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  表格1 患者肝功能指标监测结果

  Table 1.Monitoring results of liver function indexes of patients

  注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；AKP：碱性磷酸酶；GGT：γ谷氨酰转肽酶；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；Alb：白蛋白；PA：前白蛋白；-表示数据缺失

  

2 讨论

2.1 对病情、病因药物的分析论证

患者住院当天，肝生化等相关检查结果示：TBIL 40.0 μmol·L^-1，DBIL 25.0 μmol·L^-1，INR 1.50等均明显异常，提示肝功能受损严重，为中-重度肝损伤[7]。凝血酶原时间（PT）、INR延长说明80%的肝细胞合成能力的丧失，DBIL明显升高也反映了肝功能损害的严重性[8]。ALT急剧升高（＞1000 U·L^-1），提示肝细胞损伤较严重，可见于急性DILI。结合患者先后有中、西药用药史，与发病情况具有时间相关性，无感染、溶血、酒精等因素存在，经相关检查排除肝胆疾病与肿瘤的可能，根据《药物性肝损伤诊治指南》[1]考虑为DILI可能性较大，根据患者的临床表现及检验结果进行RUCAM评分[1]，得分为8分，为很可能。按照整合证据链（Integrated evidence chain，iEC）的中草药相关肝损伤诊断流程[2]，该患者肝功能异常达到iEC建议的DILI生化标准[ALT＞5倍正常值上限（upper limit of normal value，ULN）]，此外患者肝功能异常前3周有中药使用史。接着进一步全面筛查可能导致肝损伤的原因，该患者既往无特殊疾病史，可排除其他导致肝损伤的原因，RUCAM评分8分。综上，达到DILI疑似诊断。但该患者服用过999感冒灵、复方氨酚烷胺及头孢氨苄，不能排除与肝损化学药物联合应用。对于中药相关信息，虽有中药处方组成、用法用量等信息，但余留药材、中草药基原、体内特征代谢物信息缺失。故按照iEC法诊断流程只能得到中药致DILI的疑似诊断。住院医生依据患者住院前曾服用中药1周后发生肝功能异常而简单认为中药是导致DILI的病因，但药师通过对发病情况与用药情况的调查、分析，发现其病因药物需要慎重鉴别，要有客观证据的支持。    

患者服用中药汤剂10 d，1周后自觉乏力、腹胀、食欲减退，以为感冒，说明当时病情不严重，身体可耐受，故未住院。当服用999感冒灵颗粒和复方氨酚烷胺及头孢氨苄胶囊后，病情出现异常加重，患者无法耐受才住院治疗，住院时肝功能数据也提示病情的严重性。Alb、PA反映肝脏合成代谢功能和储备功能，也是评估肝损伤严重程度及判断预后的指标，该患者Alb值正常，PA明显低于正常值，且PT延长，提示为近期发生的较严重的肝功能损伤[6]。提示治疗感冒等的化学药物是导致肝损伤快速加重的关键病因，999感冒灵颗粒和复方氨酚烷胺胶囊均含有对乙酰氨基酚，而对乙酰氨基酚的肝毒性已得到公认，其致DILI具有明确的证据。在肝功能受损时，再服用对乙酰氨基酚其危害应该更大、更严重。对乙酰氨基酚在体内经肝脏代谢，代谢中间产物N-乙酰对苯醌亚胺具有较大毒性[9]。此外调查知患者从事油漆工作，因为职业关系，可能平时工作环境对肝功能有一定损伤，服用药物前可能已存在肝功能损伤。中药的服用当然对其肝功能也有损伤，患者服药1周后出现的乏力、腹胀提示存在肝损伤。中国药典2020年版一部中记载的制首乌法定用量为6~12 g，患者服用剂量30 g[10-11]。处方中的白鲜皮的使用可能与肝损伤有关，其肝损伤的证据也已明确[12]。

将临床病情的变化情况与具体用药情况结合起来，其病因药物也就确定了，是多因素导致的肝损伤。中药是其中一部分病因，可能是肝损伤的起始阶段；而感冒药是导致其住院的主要原因，是DILI的关键阶段。故明确病因药物，禁止服用感冒药是很重要的治疗，涉及到其生命的安危。如果仅将此次DILI病因归结为中药，患者出院后再随意服用感冒药，再次发病就会有生命危险。在临床上，DILI患者经常反复发作。在临床药师指导下，该患者肝功能快速好转，未再次住院诊疗。可见正确认清病因药物很重要，提高了其生命质量。该病例的情形也提示DILI的病因可能是多样性的，故在进行报告时，要注意将病因相关项目调查全面、报告全面。

2.2 中药相关DILI的报告注意避免以偏盖全

目前国内外用于DILI诊断的方法主要有三种：RUCAM量表因果关系评估法、结构化专家意见SEOP法和整合证据链法iEC。《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》推荐的因果关系评价法是iEC整合证据链法，其是在RUCAM基础上，依据中药本身的特点，在形成一个完整证据链的基础上对中药相关DILI进行评价，按照“肝损伤信号-肝损伤-药物性肝损伤-药物-具体中药”的思路进行追溯、识别和评估，通过多方面构建证据链，提高DILI诊断和因果关系评价的可信度[2,13-14]。

近年来DILI报道越来越多，有研究表明中草药成为DILI发病的主要原因[15]。但研究发现在已有中药DILI报告中，药物不良反应/事件报告存在严重缺项，提示其研究结果可信度不高[4]。与西药导致的DILI相比，中药DILI因果关系的判断更加的复杂，诊断难度更大，更需慎重，因此全面细致的追溯可疑药物应用史及用药完整信息对于建立DILI诊断至关重要。《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》中建议在DILI诊断流程的基础上，加强中草药应用史的详细调查，推荐使用《药物性肝损伤用药调查表》方式进行客观的病史采集，将中西药联合应用情况的甄别、可疑导致肝损伤中草药的生物学溯源鉴定和质量检测、中草药体内特征代谢物和生物标志物的分析等纳入诊断中，形成客观诊断证据链[2]。在报告中药DILI时应详查并登记准确信息，包括基本信息、疾病史、全部用药情况、保健品史、烟酒史、中西药的用量用法及用药时间，中药生产厂家及药物批号，非正规药品需说明准确来源或中药鉴定信息等。中西药合用时，应报告DILI患者的全部用药，厘清患者诊疗史与全部用药史等对其进行规范报告。

2.3 药学监护

临床药师查明其DILI的病因药物，并进行用药教育是药学监护的重要内容。药师具备良好的专业背景知识。在临床工作中及DILI报告前，要多方面将可能的因果关系查明，并进行充分的论证分析，不宜盲目下结论。在此基础上，临床药师才能做好用药安全的教育及用药指导。指导患者避免易致肝毒性中药与对乙酰氨基酚等解热镇痛药合用，警示患者勿自主服用药物，尤其是感冒药和止痛药，重视中西药联合肝损伤患者的用药监护。

该病例患者严重肝损伤入院后给予糖皮质激素（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠）抗炎、膜保护药（多烯磷脂酰胆碱）、解毒类药物（注射用还原型谷胱甘肽）及利胆药（注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸）进行保肝利胆治疗后，肝功能逐渐好转，说明治疗有效。对于所用保肝药物，药师也及时对其进行了药学监护。

患者在使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠进行治疗时，医生询问药师建议，是否需要加用质子泵抑制药（PPI）预防糖皮质激素可能引起的黏膜损伤、应激性溃疡等风险。根据2020版《质子泵抑制剂临床应用指导原则》：对于单独服用糖皮质激素（剂量＞氢化可的松250 mg·d^-1或其他剂量相当的药物），但无其他危险因素的患者，不建议常规使用PPI[16]。该患者使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg·d^-1，相当于200 mg·d^-1氢化可的松，且甲泼尼龙琥珀酸钠用药时间短，同时结合其他各项指标，临床药师认为可暂时不予预防性使用PPI，医生采纳药师建议，患者在用药过程中也未出现应激性溃疡。同时药师建议早上8时左右使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，减少不良反应，用药严格遵循：足量、足疗程、缓慢减量[17]。同时告诉护士需要定期监测血糖血压水平，并嘱咐患者用药期间低钠高钾高蛋白饮食。

多烯磷脂酰胆碱是保护肝细胞膜及促肝细胞再生的药物，其主要活性成分为1,2-二亚酰磷脂胆碱，可提供人体的内源性磷脂，结合并进入生物膜，增加膜的流动性和稳定性，改善和恢复线粒体、内质网和高尔基体等细胞器功能[18]。多烯磷脂酰胆碱目前有口服和注射剂两种剂型，在使用注射剂时应注意溶媒的选择问题，不可用电解质溶液稀释，只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释（如5%/10%葡萄糖溶液）。近年来关于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的不良反应报告逐渐增多[19-20]，提示临床使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸时要注意其使用方法及用药监护。丁二磺酸腺苷蛋氨酸说明书指出其内附有专用溶剂，并在注意事项中注明需用所附溶剂溶解，静脉滴注必须非常缓慢，配伍禁忌不应与碱性溶液或含钙溶液混合。临床在使用过程中严格掌握适应证及给药剂量和给药速度，避免超剂量使用，关注药物的配伍和药物的相互作用。

2.4 小结

重视DILI的病因鉴别诊断很重要，与医疗质量密切相关。DILI的病因可能是多样性的，对于DILI尤其是中药DILI的报告，应查清患者用药前后病情异常变化及病因药物鉴别；加强中草药应用史的详细调查，病史的客观采集，中西药联合应用情况的甄别。同时临床药师需进一步加大用药安全教育及用药监护。

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