1例女性患者因乳腺癌骨转移所致癌性疼痛，先后服用新癀片、双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊、氨酚双氢可待因片、氨酚羟考酮片，后调整为盐酸羟考酮缓释片。患者规律服用盐酸羟考酮缓释片20 mg，q12h，未见异常，因疼痛控制不佳增量至40 mg，q12h，1  d后出现间断性反复震颤、肌强直、头皮出汗、烦躁不安及血压升高，诊断为5-羟色胺综合征。调整盐酸羟考酮缓释片剂量为20 mg，q12h，加用加巴喷丁胶囊0.1 g，tid，患者震颤、肌强直发作频次轻微下降，出汗、躁动症状未见缓解。14 d后停用盐酸羟考酮缓释片，更换为硫酸吗啡缓释片60 mg，q12h，3 d后患者症状消失。随访5个月，患者疼痛控制良好，硫酸吗啡缓释片未增减剂量，未见不良反应发生。采用Naranjo's评估量表对患者的5-羟色胺综合征与可疑药物盐酸羟考酮缓释片进行关联性评价，结果为“很可能有关”。本文提示临床医师应重点关注阿片类药物突然增量引发的不良反应，确保患者用药安全。

5-羟色胺综合征（5-hydroxytryptamine syndrome）是由中枢和外周神经系统中过量5-羟色胺引发的可能致命的一组症状群[1]。根据Hunter标准[2]，患者服用5-羟色胺能药物若表现出典型的“三联征”，包括：①精神状态改变，如焦虑、躁动、多动、谵妄；②神经肌肉异常，如震颤、肌强直、阵挛、横纹肌溶解、反射亢进；③自主神经亢进，如发热、出汗、肠鸣音亢进、高血压、心动过速，即可诊断为5-羟色胺综合征。盐酸羟考酮缓释片是控制中重度癌痛的首选药物之一，与其他5-羟色胺能药物联用时易导致5-羟色胺综合征，但国内外尚无单用该药出现5-羟色胺综合征的文献报道。本文报道1例单用盐酸羟考酮缓释片引起5-羟色胺综合征的病例，为临床安全用药提供参考。本研究已获青岛大学附属医院医学伦理委员会批准，并取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，49岁，因“乳腺癌rIV期，颈部淋巴结转移，骨转移”于2023年4月6日就诊于青岛大学附属医院乳腺外科门诊。2022年10月20日患者确诊，接受来曲唑片2.5 mg，qd，阿贝西利片150 mg，bid抗肿瘤治疗；注射用唑来膦酸浓溶液4 mg，ivd，每4周1次，口服碳酸钙D₃片1片，qd 治疗骨转移。患者无高血压病史，16年前行阑尾切除术，6年前行腹腔下胆囊切除术，术后恢复良好；2年前因甲状腺乳头状癌行甲状腺全切术，术后规律服用左甲状腺素钠片50 µg，qd。否认食物、药物过敏史，其他无特殊。

2022年11月2日，患者出现胸背部及右侧臀部持续性钝性疼痛，活动不能缓解，夜间疼痛加重，数字等级评分法（numeric rating scales，NRS）评分7~8分，考虑为骨转移引起的癌性疼痛，先后服用新癀片0.64 g，tid，双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊75 mg，qd，氨酚双氢可待因片（每片含对乙酰氨基酚500 mg与酒石酸双氢可待因10 mg）510 mg，tid，氨酚羟考酮片（每片含盐酸羟考酮5 mg和对乙酰氨基酚325 mg）330 mg，q6h。2023年2月16日开始口服盐酸羟考酮缓释片（萌蒂制药有限公司，批号：254805）10 mg，q12h，3月2日因疼痛控制不佳，剂量调整为20 mg，q12h。3月30日，盐酸羟考酮缓释片（萌蒂制药有限公司，批号：252018）增量至40 mg，q12h，次日患者出现间断性反复震颤、肌强直、头皮出汗、烦躁不安及血压升高（140/99 mmHg），遂来院就诊。患者于门诊行脑电图、磁共振检查、血液检查、甲状腺功能检查，均无异常。

结合患者出现的典型“三联征”症状、既往用药史与疼痛状态，推测震颤、肌强直等不适与盐酸羟考酮缓释片突然增量有关，排除阿片受体过度激活产生的不良反应。将盐酸羟考酮缓释片剂量调整为20 mg，q12h，加用加巴喷丁胶囊0.1 g，tid，患者震颤、肌强直发作频次轻微下降，出汗、躁动症状未见缓解。4月20日，患者自述不能耐受间断性震颤和肌强直，予停用盐酸羟考酮缓释片，更换为硫酸吗啡缓释片60 mg，q12h。3 d后患者症状消失。2023年9月10日电话随访，患者疼痛控制良好，NRS评分3分，硫酸吗啡缓释片未增减剂量，无不良反应发生。

2 讨论

2.1 5-羟色胺综合征与盐酸羟考酮缓释片的关联性评价

患者因癌痛控制不佳，换用多种镇痛药物，使用盐酸羟考酮缓释片初始剂量为20 mg·d^-1，后调整至40 mg·d^-1，期间未见不良反应发生，继续增量至80 mg·d^-1，次日即出现典型“三联征”，诊断为5-羟色胺综合征，入院后盐酸羟考酮缓释片减量至40 mg·d^-1，症状部分缓解，完全停药后不良反应消失，表明盐酸羟考酮缓释片与患者发生5-羟色胺综合征有合理的时间相关性。患者入院前定期服用左甲状腺素钠片2年余，使用来曲唑片、阿贝西利片、碳酸钙D₃片及注射用唑来膦酸浓溶液5月余，与多种镇痛药物合用均未见异常。上述药物均非5-羟色胺能药物，药品说明书未记载肌强直相关不良反应，也没有相关文献报道，故考虑间断性反复震颤、肌强直、出汗及血压升高与上述药品无关。药物减量及停药后患者病情得到缓解，考虑该不良反应具有剂量依赖性。采用Naranjo's评估量表[3]对该患者的不良反应与可疑药物盐酸羟考酮缓释片进行关联性评价，得分为8分，判定为“很可能有关”（表1）。

• 
  表格1 盐酸羟考酮缓释片致5-羟色胺综合征的 Naranjo's 评估量表评分

  Table 1.The scores of the Naranjo's Assessment Scale for 5-hydroxytrypttamine syndrome induced by oxycodone hydrochloride sustained-release tablets

  注：不可能：≤0分；可能：1～4分；很可能：5～8分；明确≥9分。

  

2.2 5-羟色胺综合征发生的原因与机制

5-羟色胺综合征的发生与5-羟色胺1A受体和5-羟色胺2A受体的增加以及持续刺激有关[9]，过度激活5-羟色胺1A受体可引发肌阵挛、精神状态改变和反射亢进；而5-羟色胺2A受体激活可致高血压、心动过速、发热甚至肾衰竭[10]。5-羟色胺综合征发生的其他因素包括①肝药酶CYP2C19、CYP2D6与CYP3A4活性降低可抑制5-羟色胺代谢；②5-HT2A基因C102等位基因可影响细胞膜表面的表达、改变信号转导及与配体的亲和力，与5-羟色胺相关不良反应的高发呈正相关性[11]；③具有CYP2D6与CYP2C19基因多态性患者服用5-羟色胺能药物（抗抑郁药）可能发生更多不良反应[12]。

羟考酮是阿片受体激动剂，具有较强的镇痛作用，但易产生成瘾性、耐受性，以及呼吸抑制、幻觉、妄想等不良反应。资料[13]显示，羟考酮通过CYP3A4与CYP2D6代谢，易与其他药物产生相互作用。美国食品药品管理局2016年发布药物安全警示信息，提示曲马多、芬太尼等为主的阿片类药物联合其他5-羟色胺能药物致5-羟色胺综合征的发生频次显著升高[4]。已有关于盐酸羟考酮与舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等联合用药引发的5-羟色胺综合征的报道，但尚无无羟考酮单用引发不良反应的文献报道。

盐酸羟考酮缓释片致5-羟色胺综合征的发生机制尚不明确，推测机制如下：①羟考酮作为一种5-羟色胺类似物可直接激动5-羟色胺受体[14]，且其剂量短时间内由40 mg·d^-1突然增至80 mg·d^-1，导致体内5-羟色胺受体过度激活；②羟考酮可兴奋海马椎体细胞，抑制γ-氨基丁酸释放[15]，减弱γ-氨基丁酸能神经元在突触前抑制5-羟色胺释放的作用[10]；③羟考酮主要通过CYP3A4代谢，抗肿瘤药阿贝西利与来曲唑可与羟考酮竞争CYP3A4受体，致使大量羟考酮难以及时代谢，从而引起5-羟色胺综合征。

2.3 预防与治疗措施

5-羟色胺综合征的发作时间在数小时到数周不等，症状可轻微，也可出现横纹肌溶解甚至危及生命，早期识别早做干预极为重要。停用5-羟色胺能药物是临床治疗5-羟色胺综合征的基本措施。停用5-羟色胺能药物后，70%患者可在24~36 h自行缓解，部分患者需要支持性治疗，更甚者需行气管插管与非去极化麻痹[10]。赛庚啶可拮抗多种5-羟色胺受体亚型，是目前治疗5-羟色胺综合征的最有效解毒剂[16]。研究[17]表明，给予5-羟色胺综合征患者赛庚啶24 h后，患者阵挛、肌强直发作频次显著减少，出汗、发热及精神状态均有所改善。苯二氮䓬类药物作为γ-氨基丁酸受体激动剂，可降低乙酰胆碱释放量，改善焦虑、静坐不能、激越等症状，抑制阵挛、肌强直、癫痫发作及谵妄。普萘洛尔可通过拮抗5-羟色胺1A受体降低血压，但研究[18]指出高热与5-羟色胺2A受体有关，普萘洛尔在动物模型中的治疗效果不佳。5-羟色胺综合征引发的高热不经下丘脑体温调节中枢控制，故解热镇痛药不被推荐用于5-羟色胺综合征导致的高热[11]，有学者[19]证实降温帽、降温毯等外部降温措施具有良好效果。为避免5-羟色胺综合征的发生，可选用非5-羟色胺能药物（如吗啡）治疗癌性疼痛[5]。

基于美国食品药品管理局不良事件报告系统数据库的研究[20]表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂被报道致5-羟色胺综合征最多，其次是阿片类药物及抗抑郁药；单胺氧化酶、吗氯贝胺、美利曲辛、利奈唑胺等药物的报告比值比排名前十；老年人及男性的报告比值比较高。临床医生及药师需警惕致5-羟色胺综合征的合并用药与易患人群，加强不良反应监测与预防，保障患者用药安全。

该病例因盐酸羟考酮缓释片增量导致5-羟色胺综合征，期间未合并其他5-羟色胺能药物，减量及更换硫酸吗啡缓释片后症状消失，目前尚未见单独使用羟考酮引发的不良报道。临床药师需加强药学监护，早期识别不良反应，积极开展用药教育，为安全合理用药保驾护航。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

1.Khan A, Lahmar A, Asif H, et al. Serotonin syndrome precipitated by the use of cocaine and fentanyl[J]. Cureus. 2022, 14(3): e22805. DOI: 10.7759/cureus.22805.

2.Hölle T, Purrucker JC, Morath B, et al. Zentrales anticholinerges, malignes neuroleptisches und serotoninsyndrom: wichtige differenzialdiagnosen bei postoperativen bewusstseinsstörungen [Central anticholinergic, neuroleptic malignant and serotonin syndromes: important differential diagnoses in postoperative impairment of consciousness][J]. Anaesthesiologie. 2023, 72(3): 157-165. DOI: 10.1007/s00101-023-01256-6.

3.Manjhi PK, Singh MP, Kumar M. Causality, severity, preventability and predictability assessments scales for adverse drug reactions: a review[J]. Cureus, 2024, 16(5): e59975. DOI: 10.7759/cureus.59975.

4.Rickli A, Liakoni E, Hoener MC, et al. Opioid-induced inhibition of the human 5-HT and noradrenaline transporters in vitro: link to clinical reports of serotonin syndrome[J]. Br J Pharmacol. 2018, 175(3): 532-543. DOI: 10.1111/bph.14105.

5.吴军, 尹长森, 汤其强. 国内41例5-羟色胺综合征文献报告回顾性分析研究[J]. 中风与神经疾病杂志, 2021, 38(6): 526-529. [Wu J, Yin CS, Tang QQ. Clinical features of serotonin syndrome in China: a retrospective analysis of 41 case reports[J]. Journal of Apoplexy and Nervous Diseases, 2021, 38(6): 526-529.] DOI: 10.19845/j.cnki.zfysjjbzz.2021.0140.

6.闫雪莲, 许林林, 梅丹, 等. 芬太尼透皮贴剂致疑似5-羟色胺综合征[J]. 药物不良反应杂志, 2018, 20(2): 144-146. [Yan XL, Xu LL, Mei D, et al. Suspected serotonin syndrome induced by fentanyl[J]. Journal of Adverse Drug Reactions, 2018, 20(2): 144-146.] DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2018.02.013.

7.中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会. 患者自控镇痛治疗癌痛专家共识[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(15): 757-763. [Committee of Rehabilitation and Palliative Care,  China Anti-Cancer Association. Expert consensus on patient-controlled analgesia for cancer pain treatment[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2023, 50(15): 757-763.] DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230486.

8.Sharma P, Collis RW, Thomas J. Serotonin syndrome triggered by an interaction between opioid analgesics and cobicistat: a challenging diagnostic case report[J]. Cureus, 2023, 15(10): e47138. DOI: 10.7759/cureus.47138.

9.Badar A. Serotonin syndrome: an often-neglected medical emergency[J]. J Family Community Med, 2024, 31(1): 1-8. DOI: 10.4103/jfcm.jfcm_236_23.

10.Kanova M, Kohout P. Serotonin-its synthesis and roles in the healthy and the critically ill[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(9): 4837. DOI: 10.3390/ijms22094837.

11.Poian LR, Chiavegatto S. Serotonin Syndrome: the role of pharmacology in understanding its occurrence[J]. Cureus, 2023, 15(5): e38897. DOI: 10.7759/cureus.38897.

12.Milosavljevic F, Bukvic N, Pavlovic Z, et al. Association of CYP2C19 and CYP2D6 poor and intermediate metabolizer status with antidepressant and antipsychotic exposure: a systematic review and Meta-analysis[J]. JAMA Psychiatry, 2021, 78(3): 270-280. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3643.

13.Hulskotte LMG, Töpfer W, Reyners AKL, et al. Drug-drug interaction perpetrators of oxycodone in patients with cancer: frequency and clinical relevance[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2024, 80(3): 455-464. DOI: 10.1007/s00228-023-03612-2.

14.曹宇, 郑策, 杨媛. 氨酚羟考酮片致抽搐等新的不良反应2例[J]. 中国医院药学杂志, 2016, 36(9): 785. [Cao Y, Zheng C, Yang Y. 2 cases of new adverse reactions such as convulsions caused by oxycodone tablets[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2016, 36(9): 785-785.] DOI: 10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2016.09.21.

15.Umukoro NN, Aruldhas BW, Rossos R, et al. Pharmacogenomics of oxycodone: a narrative literature review[J]. Pharmacogenomics, 2021, 22(5): 275-290. DOI: 10.2217/pgs-2020-0143.

16.Petroianu GA. Hyperthermia and serotonin: the quest for a "better cyproheptadine"[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(6): 3365. DOI: 10.3390/ijms23063365.

17.Prakash S, Patel H, Kumar S, et al. Cyproheptadine in serotonin syndrome: a retrospective study[J]. J Family Med Prim Care, 2024, 13(4): 1340-1346. DOI: 10.4103/jfmpc.jfmpc_652_23.

18.Nisijima K, Yoshino T, Yui K, et al. Potent serotonin (5-HT2A) receptor antagonists completely prevent the development of hyperthermia in an animal model of the 5-HT syndrome[J]. Brain Res, 2001, 890(1): 23-31. DOI: 10.1016/s0006-8993(00)03020-1.

19.Krishnamoorthy S, Ma Z, Zhang G, et al. Involvement of (5-HT2A) receptors in the serotonin (5-HT) syndrome caused by excessive 5-HT efflux in rat brain[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2010, 107(4): 830-841. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2010.00586.x.

20.Elli C, Novella A, Pasina L. Serotonin syndrome: a pharmacovigilance comparative study of drugs affecting serotonin levels[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2024, 80(2): 231-237. DOI: 10.1007/s00228-023-03596-z.