近年来中药的安全性越来越引起人们的重视，而药物是否会引起肝损伤是药物安全性研究的重点，对中药的开发及使用具有重要意义。免疫组织化学法可对抗原进行定位、定性及定量研究，在药物肝毒性的研究中起到不可忽视的作用。通过查阅历年来有关中药引起肝毒性的报道及其发生机制，总结归纳了免疫组织化学法在中药肝毒性研究中的应用，为免疫组织化学法在中药安全性评价中的应用提供参考。

随着中药研究的深入，学者们对中药所产生的肝毒性问题越发关注。因大多数中药较为温和且作用广泛，使得在目前药物临床前评价体系下，单纯依靠通过提高服用剂量可能难以获得与临床一致的毒性特征，并且考虑到肝脏功能的复杂性和强大的代偿能力，现有毒性评价体系难以在早期检测和确定中药的肝毒性[1]，而在中药及其制剂的安全性研究中，药物是否会诱导肝损伤的问题又显得尤为重要[2]。能引起肝毒性的中药大致分为中毒性和变态反应性两类。中毒性肝损伤是中药及其代谢物直接损害肝脏所致，可细分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损伤[2-3]。变态型肝损伤和人体的特异性反应有关，中药或其代谢物与肝细胞中的大分子物质结合成半抗原载体复合物获得抗原性，通过免疫反应引起肝损伤[4]。

现有的中药肝毒性评价方法多以肝细胞直接毒性为考察指标，目前在临床和临床前研究中能够检测到的药物肝毒性进程大多已经比较严重[5]，如有肝毒性的中药在极低的剂量下就能够诱导肝脏毒性，而不出现明显的急性器官损伤，当丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）、组织病理学等传统肝毒性评价指标改变时，肝脏已发生实质性结构损伤，其安全性风险具有隐蔽性和机体特异性，使得肝毒性早期的敏感指标难以寻找。因此，早期肝功能受损指标的发现对于药物肝毒性的早期预警尤为重要。在药物肝毒性的研究中，肝细胞的能量失衡、极性改变等功能异常变化早于其细胞结构损伤，建立这些功能性指标的检测与评价技术是早期发现中药肝毒性的技术突破点，而这种符合中药特点的肝毒性早期发现关键技术是中药安全用药风险控制研究的重要一环。

免疫组织化学方法具有特异性强、敏感性高、定位准确、形态与功能相结合等优点，使其越来越方便地应用于常规病理诊断工作中，对于病理学更深入的研究具有重要意义。在中药的肝毒性研究中，应用免疫组织化学方法检测肝损伤中相关指标，对研究早期药源性肝损伤起到的作用不可忽视。因此，对近年来免疫组织化学方法在中药肝毒性研究中的应用进行归纳总结，以期为免疫组织化学法在中药安全性研究的应用中提供一定的参考。

1 中药诱导肝毒性机制

中药的肝损伤机制较为复杂，随着研究的推进，中药及其制剂引起肝损伤的研究多从免疫毒性、代谢毒性、线粒体功能障碍和氧化应激等方面入手，深入探讨药物的肝毒性[6-9]。而引起肝损伤的主要中药成分大致包括苷类、萜类、生物碱类、毒蛋白类等其他毒性成分[10]，其毒性成分所涉及的靶点包括核受体、代谢酶、转运体和信号通路等[11-12]。通过免疫组织化学法辅助检测这些早期肝细胞功能性指标，可及时的了解中药肝毒性的机制。

2 免疫组织化学在肝损伤中的应用

2.1 免疫组织化学在特异性肝损伤的应用

免疫毒性肝损伤是特异性肝损伤的一种，主要为免疫介导的过敏反应[13-14]。由药物或其代谢物与肝细胞中的大分子物质结合成半抗原载体复合物获得抗原性，通过免疫反应引起肝损伤。如雷公藤激活高迁移率族蛋白与Toll样受体4（TLR4） 结合形成的复合物与核转录因子κB（NF-κB）结合，刺激白细胞介素1β（IL^-1β）、白细胞介素2（IL-2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，促使肝细胞产生特异性肝损[15]，又如刀豆蛋白A诱导免疫介导的肝损伤等[16-17]。也有研究表明，抑制NF-κB，同时激活相关炎症因子也可能是导致免疫性特异质肝损伤发生的原因[18]。

免疫组织化学法在免疫介导的肝损伤的应用中，NF-κB、核受体转录因子、炎症因子等是检测的重要指标。如免疫组织化学法检测肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）和NF-κB p65的表达，探讨PPAR-γ依赖的何首乌免疫性特异质肝损伤机制[18]。检测肝组织NF-κB、TNF-α蛋白的表达，发现降低NF-κB、TNF-α mRNA和蛋白的表达，对免疫肝损伤小鼠肝脏能起到保护作用[19-20]。免疫组织化学法在检测TLR4/髓样分化因子88（MyD88）/NF-κB信号通路相关指标的应用中发现，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，可改善大鼠的肝损伤程度等[21-23]。

2.2 免疫组织化学在代谢性肝损伤的应用

中药某些特定成分在肝脏代谢过程中因酶的催化而转化成潜在的毒性化合物，对肝脏造成代谢性肝损伤[24]。这类特定成分在肝脏代谢酶的转化下生成反应性代谢中间体，与细胞中生物大分子发生共价修饰，从而引起药物代谢酶的不可逆抑制，产生严重的药物相互作用或抗原抗体反应，进而诱导肝毒性，该过程与细胞色素P450（CYP450）酶系统的介导密切相关[25-27]。如黄药子经CYP450酶代谢产生的代谢产物蓄积，使胞质膜和细胞器脂质过氧化从而导致肝损伤[28]，雷公藤内酯醇通过降低CYP450亚型的转录及蛋白水平的表达而引起肝毒性[29]，菊三七生物碱经CYP450 酶氧化脱氢，通过不可逆的结合反应逐步导致肝细胞功能紊乱，最终造成细胞坏死和组织损伤[30]。雷公藤甲素通过抑制细胞色素P450 3A4酶减慢对自身的代谢，使其产生肝损伤等[31]。

免疫组织化学法在代谢性肝损伤的应用中，CYP酶系统是研究中药代谢毒性的常见指标。如在黄药子配伍甘草减毒机制的研究中，应用免疫组织化学法检测肝脏CYP1A2、CYP2E1蛋白，研究黄药子配伍甘草对氧化应激及大鼠肝脏CYP1A2、CYP2E1蛋白的表达[32-33]。免疫组织化学法检测肝损伤大鼠肝组织中CYP1A2、CYP2E1蛋白的表达，探讨异甘草酸镁对四氯化碳致急性肝损伤的影响等[34]。

2.3 免疫组织化学在氧化应激性肝损伤的应用

肝细胞具有较强的抗氧化功能，但脂质过氧化水平过高、谷胱甘肽（GSH） 及GSH 相关酶水平异常、抗氧化相关酶水平低下等均容易导致氧化应激状态，并促使细胞膜脂质过氧化、细胞器功能异常、炎症反应，出现核氧化损伤等[35]。可引起氧化应激型肝损伤的中药如柴胡总皂苷可诱导肝脏中丙二醛（MDA）的含量增加，并且降低GSH过氧化物酶活性[36]，麻黄碱诱导人肝星状细胞氧化应激介导的线粒体自噬[37]，雷公藤多苷片抑制NF-E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶1（HO-1）氧化应激通路、介导脂质过氧化反应诱导肝细胞凋亡[38]，黄药子中的二萜内酯类成分诱导的急性肝毒性[39]，苦参碱可显著下调人正常肝细胞内Nrf2的表达，靶向增加Kelch样ECH联合蛋白1（Keap1）/Nrf2 复合物的形成，抑制下游蛋白HO-1和氧化还原酶-1（NQO-1）的表达，增强细胞内活性氧簇（ROS）水平，降低超氧化物歧化酶（SOD）和GSH活性诱导肝细胞凋亡等[40]，均可使肝细胞处于氧化应激状态，导致氧化应激性肝损伤。在氧化应激性肝损伤的研究中，转录因子Nrf2是细胞防御化学/氧化应激的重要调节因子之一[41-42]，可利用免疫组织化学法对Nrf2的检测，研究氧化应激性肝损伤的改善情况。如免疫组织化学法检测肝脏组织Nrf2/NQO1的表达及定位，研究内质网应激抑制剂4-苯基丁酸对急性汞暴露小鼠肝脏损伤的影响[43]。免疫组织化学及免疫印迹法探讨银杏叶片调控Nrf2-Keap1-抗氧化反应元件（ARE）信号通路在燃煤污染型地方性砷中毒大鼠肝损伤中的作用[44]，检测细胞内Nrf2的分布，探讨臭氧化盐水对肝细胞Keap1/Nrf2/ARE通路的影响等[45]。

PPAR-α对药物性肝毒性等具有调控作用，当激活PPAR-α后，会抑制肝细胞缺氧/复氧损伤后SOD和GSH的失活，减少ROS生成并加速其消除，同时降低细胞内MDA的含量，抑制肝细胞缺氧/复氧损伤的脂质过氧化反应[46]。谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）能催化GSH变为氧化型谷光甘肽（GSSG），过氧化氢酶（CAT）、GSSG能使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物，同时促进H₂O2的分解，从而保护细胞膜的结构及功能不受过氧化物的干扰及损害。免疫组织化学在氧化应激性肝损伤的应用中，常以PPAR、GSH-Px、CAT等作为检测指标。如免疫组织化学PAP法探讨小鼠各组织中GSH-Px的分布[47]，检测GSH-Px考察Nrf2/Keap1/ARE信号通路在燃煤型砷中毒大鼠肝损伤中的作用[48]，通过检测Nrf2、Keap1、SOD、CAT、GSH-Px、HO1蛋白的表达考察黄连素对2型糖尿病大鼠肝脏Nrf2介导的氧化应激反应的影响[49]，检测PPAR-γ的表达，探讨沙棘多糖对急性肝损伤小鼠氧化应激的抑制作用及沙棘多糖对B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白（Bax）和PPAR-γ的调控等[50]。

2.4 免疫组织化学在肝细胞凋亡中的应用

肝细胞凋亡是药物引起肝损伤的原因之一，可被多种肝损伤机制所诱导。而中药引起此类肝损伤的主要原因是肝细胞凋亡失调，其主要成分有毒蛋白、萜类化合物、大黄素型蒽醌类成分等[51]，药物诱导肝细胞凋亡的途径有TNF-α系统、FasL/Fas系统等[52-53]。FasL是肿瘤坏死因子超家族中的一员，主要集中在活化的T淋巴细胞表面[54]。FasL相应的受体为Fas，Fas与Fas配体（FasL）结合，从而诱导表达Fas 的细胞凋亡[55-57]。通过Fas/FasL信号通路检测肝组织中TNF-α、Fas、FasL的表达，可直观观察肝细胞凋亡的程度，及推断受试药物在改善动物肝损伤中所起到的作用。

免疫组织化学在肝细胞凋亡导致肝损伤的应用中，可对TNF-α系统、FasL/Fas系统中相关蛋白及因子指标进行检测，如在扶正祛邪方对小鼠肝损伤的作用机制研究中采用免疫组织化学法，观测肝组织中TNF-α、FasL表达情况，探讨扶正祛邪方对小鼠肝损伤的改善作用[58]。太旨颗粒对非酒精性脂肪肝作用的研究中，基于Fas/FasL信号通路，通过免疫组织化学法探讨太旨颗粒对非酒精性脂肪肝大鼠的保护作用及机制的研究[59]。检测肝脏组织中TNF-α的表达，研究葛根提取物对酒精性肝损伤大鼠肝组织TNF-α表达变化等[60]。

2.5 免疫组织化学在内质网应激性肝损伤中的应用

肝细胞内质网发生应激反应时，将会诱导表达C/EBP 同源性蛋白（CHOP），激活内质网膜蛋白激酶、活化转录因子等[61]。若内质网的这种应激反应得不到改善，可能导致肝细胞受损，甚至使肝细胞发生凋亡[62]。如蛇床子素能够诱导CHOP、内质网膜蛋白激酶的过表达，导致肝细胞发生凋亡[63]。异烟肼导致药物性肝损伤大鼠肝脏组织中CHOP、半胱氨酸蛋白水解酶12（Caspase-12）表达上调，促使细胞凋亡显著增加[64]。氧化苦参碱通过TNF-α介导的c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路诱导肝损伤等[65]。

免疫组织化学法在内质网应激性肝损伤的研究中可对CHOP等指标进行检测。如免疫组织化学法检测内质网应激（ERS）标志性蛋白GRP78和CHOP表达情况，探究蚯蚓活性组分对四氯化碳诱导小鼠内质网应激所致急性肝损伤的保护作用[66]，检测CHOP蛋白表达水平，探讨柴胡皂苷b2抑制内质网应激信号通路减轻四氯化碳致小鼠急性肝损伤的作用[67]，在内质网应激介导小鼠急性汞中毒性肝损伤研究中，检测内质网应激特异性蛋白如重链结合蛋白与CHOP等[68]。

2.6 免疫组织化学在线粒体功能障碍性肝损伤中的应用

线粒体功能障碍会引起肝细胞磷酸腺苷缺乏、ROS增加，线粒体膜电位降低和线粒体DNA损伤，促使肝细胞凋亡与炎症产生，严重影响到肝细胞生物合成和解毒功能等[69-70]。线粒体损伤是许多药物毒性作用的重要表现形式，研究结果提示线粒体可能是某些药物毒性的主要靶标[71-72]。如异烟肼诱导的肝细胞线粒体氧化损伤，使肝细胞线粒体ROS水平和MDA含量显著升高，GSH含量及SOD活性明显降低[73]。柴胡皂苷A引发 Bax和促凋亡蛋白Bak从胞质溶胶转移到外膜，导致线粒体功能和膜电位降低，释放凋亡因子诱导肝星状细胞的凋亡[74]，黄连碱通过线粒体损伤及内质网应激蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）-转录激活因子4（ATF4）-CHOP通路导致L02细胞毒性[75]，黄药子中二萜内酯类成分使大鼠肝细胞中线粒体肿胀、髓样改变[76]，千里光碱诱导线粒体膜电位丧失，激活Caspase-3，诱导肝细胞凋亡等[77]。

免疫组织化学法在线粒体功能障碍性肝损伤应用中，检测指标主要为一些蛋白和凋亡因子的表达。如免疫组织化学法检测肝组织诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）蛋白表达，探讨NO对双氯芬酸钠致急性肝损伤的促进作用[78]。检测肝组织Bcl-2和Caspase-3的表达评价羟考酮预处理对大鼠肠缺血再灌注时线粒体途径肝细胞凋亡的影响[79]，检测哺乳动物信号调节子2蛋白的表达探讨丙泊酚抑制小鼠酒精性肝损伤机制[80]。检查Bcl-2、Bax在肝组织中表达探讨非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞凋亡与线粒体膜通透性转换孔开放的关系等[81]。

3 结语

在中药及其制剂的安全性研究中，可引起肝损伤的机制类型有多种，若能及时了解和掌握中药肝损伤的机制并做出判断，对药物的安全性研究具有十分重要的意义。采用免疫组织化学法检测肝组织中相关指标，为早期药物肝毒性的研究起到了不可忽视作用。且免疫组织化学法简单易行，不受脏器组织保存条件的限制，为中药及其制剂在安全性研究中提供了一定的参考依据。

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