目的  评估糖皮质激素（GC）治疗对重症病毒性肺炎患者预后的影响，并筛选相关影响因素及最佳受益群体，为临床用药决策提供参考。

方法  基于MIMIC-Ⅳ数据库，筛选符合条件的重症病毒性肺炎患者，分为GC组和非GC组，通过倾向性评分匹配（PSM）平衡基线差异。采用Kaplan-Meier生存曲线分析2组患者30 d的累积生存率，Cox回归模型评估GC使用情况与患者30 d死亡风险的关联。

结果  最终纳入518例患者，其中GC组43例，非GC组475例；PSM后，GC组43例，非GC组86例。Kaplan-Meier生存曲线显示，GC组患者的30 d累积生存率明显高于非GC组（P＜0.05）。多因素Cox回归分析结果显示，GC的使用可显著降低重症病毒性肺炎患者30 d死亡风险[HR=0.35，95%CI（0.154，0.793），P=0.012]，尤其对年龄＞54岁、接受机械通气以及合并急性肾衰竭的患者更为显著。GC的使用、年龄＞54岁和急性肾衰竭是重症病毒性肺炎患者30 d死亡风险的独立预测因素（C-index=0.718 1）。亚组分析结果显示，特定指征患者（年龄＞54岁、接受机械通气、无心肌梗死、无高血压、无高血脂、无心力衰竭、合并急性肾衰竭）使用GC可有效降低30 d死亡风险。

结论  GC的使用能有效改善重症病毒性肺炎患者的预后，但需综合考虑患者个体化特征和治疗风险，以优化用药方案。

成人重症病毒性肺炎是重症监护医学领域的核心难题，其诊治复杂性主要源于病原体的快速变异以及毒性的不确定性，会显著增加临床治疗的挑战[1]。病毒感染可引发严重的呼吸衰竭，进而导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），即使在积极干预下，死亡率仍居高不下[2]。泼尼松龙作为一种广泛应用的糖皮质激素（glucocorticoid，GC），在抑制过度炎症反应方面具有潜在作用而备受关注。研究[3]表明，GC能有效改善重症新型冠状病毒感染患者的临床表现和预后，特别是在减轻全身炎症方面展现了显著效果。此外，其降低C反应蛋白水平的作用进一步强化了其在炎症反应控制中的关键地位，可能会帮助患者缓解病情[4-5]。然而，GC的使用也伴随着风险，特别是在重症病例中，长期或过量使用可能引发免疫抑制，进而增加继发感染的发生率，甚至诱发严重并发症。研究[6]提示，在特定临床情境下，GC的应用可能不但不能改善病情，反而会导致病情恶化。因此，GC的临床应用需基于全面的个体化评估，结合患者病程特点和炎症水平，制定精准的治疗方案。对于伴随多器官功能衰竭的重症患者，治疗的优化应注重动态监测炎症指标和病情进展，同时配合针对性的支持性治疗，以尽可能降低治疗相关的死亡风险[7]。

为进一步揭示GC在重症病毒性肺炎治疗中的价值，本研究基于美国大型重症监护医学信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）开展回顾性队列研究，评估GC使用的临床效果及其对重症病毒性肺炎患者预后的影响，旨在揭示与预后相关的关键因素，期望为GC的合理使用提供更为全面的数据支持，同时为未来针对重症患者的个体化治疗策略设计提供创新性思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究采用回顾性队列研究设计，数据来源于MIMIC-Ⅳ数据库，提取诊断为病毒性肺炎患者的临床资料。纳入标准：①年龄＞18岁；②诊断为病毒性肺炎，诊断标准包括发热、呼吸急促、低氧血症等临床表现；胸部X光或CT显示典型肺炎影像；血液或呼吸道分泌物病毒核酸检测阳性；肺组织病理显示病毒感染所致的炎症改变；依据国际疾病分类第9次修订本（International Classification of Diseases-9，ICD-9）或ICD-10的疾病编码识别，包括病毒性肺炎未特指（疾病编码4809）、由腺病毒引起的肺炎（4800）、由呼吸道合胞病毒引起的肺炎（4801）、由副流感病毒引起的肺炎（4802）、由其他未分类病毒引起的肺炎（4808），腺病毒肺炎（J120）、人类冠状病毒肺炎（J123）、病毒性肺炎未明确（J129）、由2019新型冠状病毒感染引起的肺炎（J1282）、巨细胞病毒性肺炎（B250）、呼吸道合胞病毒肺炎（J121）、副流感病毒肺炎（J122）、其他病毒性肺炎（J1289）；③因病毒性肺炎首次进入重症监护病房（intensive care unit，ICU）治疗；④ 有完整的病例分析。排除标准：①同一患者有多次入住ICU记录，只纳入首次记录；②ICU住院时间＜24 h；③怀孕或哺乳期患者；④研究指标不完整。

暴露因素定义为患者在ICU 30 d内使用GC，主要结局为30 d全因死亡率。

本研究的研究者已通过数据库的相关课程，获得数据库的使用授权（证书编号：64962098）。

1.2 提取数据与分组

使用结构化查询语言（structured query language，SQL）和DecisionLinnc 1.3软件进行数据提取。提取变量包括患者的人口统计学资料、合并症信息、GC的药物使用情况、预后信息、机械通气等资料。

根据患者在ICU期间是否使用过GC（甲泼尼龙、磷酸泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松），将病例分为GC组和非GC组。

1.3 统计学分析

采用DecisionLinnc 1.3软件进行统计分析。对计量资料进行Kolmogorov-Smirnov检验后，符合正态分布的资料以表示，组间比较采用t 检验；非正态分布的资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验。计数资料以n （%）表示，组间比较采用χ²检验或 Fisher确切概率法。通过倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）平衡基线差异，使用最近邻匹配法，非GC组与GC组的匹配比例为2 ∶  1，距离参数为0.5。PSM匹配后，绘制Kaplan-Meier生存曲线比较2 组患者随访30 d累计生存率，并用Log-rank检验评估组间风险差异。采用单因素Cox回归模型分析识别与预后相关的因素。使用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）图拟合患者年龄与30 d死亡风险的非线性关系。将单因素分析认为有统计学意义的指标纳入多因素Cox回归模型，以确定与30 d死亡风险相关的独立预后因素并计算风险比（hazard ratio，HR）及对应的95%置信区间（confidence interval，CI），并进行亚组分析。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征比较

最终纳入518例患者，其中GC组43例，非GC组475例，筛选入组流程见图1。2组患者的年龄差异有统计学意义（P＜0.05），其他变量差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

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  图1 患者筛选入组流程图

  Figure 1.Flowchart of patient screening and enrollment process

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  表格1 非GC组和GC组的患者基线资料[，M（P25，P75），n（%）]

  Table 1.Patients' baseline information of non-GC group and GC group [, M (P25, P75), n (%)]

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2.2 单因素Cox回归分析

单因素Cox分析结果显示，年龄[HR=1.019，95%CI（1.002，1.038），P=0.033]、使用GC [HR=0.365，95%CI（0.161，0.825），P=0.015]、急性肾衰竭[HR=2.605，95%CI（1.273，5.331），P=0.009]与患者的30 d死亡风险有关，见图2。

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  图2 重症病毒性肺炎患者30 d死亡风险的单因素Cox回归森林图

  Figure 2.Single-factor Cox regression forest plot of 30 d mortality risk in severe viral pneumonia patients

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2.3 PSM平衡基线差异

为减少偏倚的影响，将单因素Cox回归分析有统计学意义的变量作为匹配的变量，2组间按2 ∶ 1的比例进行PSM匹配。PSM后纳入129例患者，其中非GC组86例，GC组43例。PSM后，2组患者的基线特征趋于平衡（P＞0.05），组间均衡性良好，见表2。

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  表格2 PSM后非GC组和GC组的患者基线资料[x ± s，M（P25，P75），n（%）]

  Table 2.Baseline characteristics of patients in the non-GC group and GC group after PSM[x ± s, M (P25, P75), n (%)]

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2.4 Kaplan-Meier生存曲线分析

Kaplan-Meier生存曲线的log-rank检验结果表明，接受GC治疗的重症病毒性肺炎患者30 d内的生存率显著高于未接受GC治疗的患者（χ²=6.3，P=0.012），见图3。

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  图3 GC组和非GC组患者ICU住院30 d的Kaplan-Meier生存曲线

  Figure 3.Kaplan-Meier survival curve of patients admitted to the ICU for 30 d between GC group and non-GC group

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2.5 PSM匹配后多因素Cox回归分析

在单因素Cox回归分析中，年龄因素对患者预后产生影响，但其HR值接近1，表明年龄与死亡风险之间存在复杂的关系。因此，对年龄变量进行了RCS分析，将立方样条节点数设定为4，生成了RCS曲线，见图4。图4可见，年龄变量的拐点出现在54岁。年龄＜54岁时，患者预后较为有利；当年龄= 54岁时，HR值约为1，表明此为截断点；而年龄＞54岁时，则不利于患者预后（P for overall＜0.05）。

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  图4 重症病毒性肺炎患者的年龄与30 d死亡风险的RCS曲线图

  Figure 4.RCS curve chart of age and 30 d mortality risk in severe viral pneumonia patients

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基于RCS分析结果，将年龄变量转化为是否 ＞54岁的二分类变量，以便于在多因素Cox回归分析和单因素亚组分析中应用。

将单因素Cox回归分析中有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归模型。结果显示，GC的使用[HR=0.35，95% CI（0.154，0.793），P=0.012]为重症病毒性肺炎患者30 d死亡的独立保护因素，年龄＞54岁[HR=2.265，95%CI（1.034，4.958），P=0.041]和急性肾衰竭[HR=2.249，95%CI（1.093，4.631），P=0.028]均为重症病毒性肺炎患者30 d死亡的独立危险因素，见图5。模型的C-index（一致性指数）为0.718 1，Likelihood ratio检验P＜0.001，Wald检验P＜0.001，Score（log rank）检验P＜0.001，R²=0.170 6。表明该多因素Cox回归模型具有良好的区分能力，并且所有显著性检验均表明模型整体及协变量对生存时间的影响有统计学意义。

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  图5 重症病毒性肺炎患者30 d死亡风险的多因素Cox回归森林图

  Figure 5.Multivariate Cox regression forest plot of 30 d mortality risk in severe viral pneumonia patients

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2.6 GC在不同亚组病毒性肺炎患者中的价值分析

依据患者的临床特征，将病例分为不同亚组，并运用单因素Cox回归模型评估GC的使用对各亚组患者30 d死亡风险的影响。结果显示，GC的使用与年龄、性别、机械通气及合并症之间不存在显著交互作用（P for interaction＞0.05）；GC的使用对年龄＞54岁[HR=0.35，95%CI（0.15，0.86），P=0.022]、机械通气[HR=0.34，95%CI（0.14，0.82），P=0.016]、无心肌梗死[HR=0.40，95%CI（0.18，0.91），P=0.029]、无高血压[HR=0.36，95%CI（0.14，0.94），P=0.037]、无高血脂症[HR=0.31，95%CI（0.11，0.89），P=0.029]、无心力衰竭[HR=0.33，95%CI（0.13，0.85），P=0.022]以及合并急性肾衰竭[HR=0.37，95%CI（0.14，0.97），P=0.043]患者的30 d死亡风险有显著降低作用，见图6。

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  图6 GC对不同亚组的重症病毒性肺炎患者的30 d死亡风险影响的森林图

  Figure 6.Forest plot of the 30 d mortality risk of severe viral pneumonia patients affected by GC for different subgroups

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3 讨论

目前，在重症病毒性肺炎患者中GC的治疗效果仍存在争议。GC能抑制炎症反应，减缓纤维化进程，在ARDS的临床救治中展现出潜在的疗效。然而，其对患者预后的改善效果并不一致，某些情况下使用GC可能引发一系列不良反应，包括而不限于免疫抑制，可增加继发感染的风险，尤其是真菌感染[8]。GC的治疗效果可能受多种因素影响，如不同种群、肺炎类型、严重程度、年龄及研究样本量等，因此其在重症肺炎治疗中的效果差异显著[9]。选择适宜的干预时机并评估患者的个体化获益显得尤为重要[10]。本研究基于MIMIC-Ⅳ数据库开展回顾性队列研究，旨在评估GC治疗对该人群中的预后价值，并筛选相关影响因素及最佳受益群体，为临床用药决策提供参考价值。

单因素Cox回归分析结果显示，患者年龄、GC的使用以及合并急性肾衰竭是影响重症病毒性肺炎患者预后的重要因素。具体而言，年龄增加与死亡风险升高呈显著正相关，与既往研究一致，老年患者由于免疫功能下降，更易出现不良结局[11]。GC的使用与降低重症病毒性肺炎患者30 d死亡风险相关，提示其可能在抑制过度炎症反应、改善肺部病变方面具有积极作用[12]。同时，合并急性肾衰竭的患者预后较差，提示在重症肺炎管理中密切监测肾功能的重要性[13]。

为进一步探讨年龄与30 d死亡风险之间的关系，采用了RCS曲线进行剂量-反应关系分析。结果显示，当患者年龄＞54岁时，死亡风险显著增加，该发现为临床实践提供了参考，根据患者年龄制定个体化的治疗策略，可能有助于改善预后。

而多因素Cox回归分析结果显示，上述3个因素是重症病毒性肺炎患者30 d死亡的独立影响因素。CG的使用是一种保护性因素，表明使用GC能显著降低患者的死亡风险。年龄＞54岁显著增加了患者的30 d死亡风险，提示年龄较大的患者可能因基础疾病较多或生理储备能力较低而更容易出现不良结局。急性肾衰竭同样显著增加了患者的30 d死亡风险，可能与肾脏损伤导致的全身多器官功能衰竭相关。

为了评估多因素Cox回归模型的预测性能和可靠性，计算了模型的C-index，结果为0.718 1，表明模型具有较好的区分能力，能较准确地预测患者的生存时间。此外，Likelihood ratio检验、Wald检验和Score（log rank）检验的P值均＜0.001，表明模型整体及各协变量对生存时间的影响具有高度的统计学显著性。这些检验结果支持了模型的有效性和稳健性。模型的R²为0.170 6，表明模型能够解释患者生存时间变异中的17.06%，虽然解释率有限，但在临床研究中属于可接受范围。

通过Kaplan-Meier生存分析，比较使用GC和未使用GC患者的生存曲线。结果表明，GC组患者的30 d死亡风险显著低于非GC组。这进一步支持了GC在重症病毒性肺炎治疗中的潜在益处。然而需要注意的是，GC的使用需权衡其可能的不良反应，特别是用于免疫功能低下的患者[14]。

单因素Cox回归模型亚组分析结果显示，GC与年龄、性别、机械通气及合并症之间无显著交互作用，特定指征患者（年龄＞54岁、接受机械通气、无心肌梗死、无高血压、无高血脂、无心力衰竭、合并急性肾衰竭）使用GC可有效降低30 d死亡风险。研究中发现GC的疗效未因患者的年龄、性别、机械通气状态及合并症的存在而显著改变，提示其可能具有较强的生物学适用性。这一点尤为重要，因为在临床实践中，患者群体的异质性是影响治疗效果的重要因素。如高龄患者通常因基础疾病负担较重、免疫功能低下而对某些治疗干预的反应较差。然而，本研究结果显示，尽管年龄＞54岁是一个重要的危险因素，但GC的使用对该人群的死亡风险仍具有显著降低的作用，表明GC的使用对高龄患者依然有效[15]。机械通气是危重患者管理的重要手段，但其也可能导致并发症如呼吸机相关肺炎、气道损伤等。研究[16-17]表明，GC的使用尤其在控制ARDS中的炎症反应方面具有重要作用，对接受机械通气的患者尤为关键，其可能解释其在机械通气患者中的显著效果。该结果提示GC的疗效可能在某些特定的心血管健康状况下更为显著。一方面，可能是因为基础心血管疾病会增加GC的潜在不良反应（如诱发高血糖或水钠潴留）；另一方面，也可能反映出基础疾病较少的患者在接受GC治疗时能够获得更大的临床获益。急性肾衰竭是病毒性肺炎患者的严重并发症之一，与全身炎症反应综合征和多器官衰竭密切相关[18]。GC的应用可能通过控制炎症反应以减轻肾脏损伤，从而降低死亡风险。

医务人员可根据这些因素，对高风险患者进行重点监护和早期干预，制定个体化的治疗方案。特别是对于老年患者和有急性肾衰竭的患者，应更加密切地监测病情变化，积极防治并发症。同时，合理应用GC可能有助于改善患者预后，但仍需权衡其潜在的不良反应，遵循临床指南和个体化治疗原则。然而，本研究也存在一些局限性：①MIMIC-Ⅳ数据库为单中心回顾性研究，且数据录入可能存在误差，从而影响结果的可靠性；②虽然已控制多项混杂因素，但仍无法排除潜在未识别的混杂因素；③本研究的研究对象主要为欧洲人群[19]，其结果在亚洲人群中的适用性尚需进一步验证。

综上所述，本研究表明GC治疗能降低重症病毒性肺炎患者的30 d死亡风险，尤其对特定指征患者（年龄＞54岁、机械通气、无心肌梗死、无高血压、无高血脂、无心力衰竭、合并急性肾衰竭）有效。本研究的发现为进一步的临床实践提供了重要依据，但也存在一定的局限性，例如样本量有限、可能存在潜在的混杂因素等。未来需要开展更大规模、多中心的研究以验证和扩展这些结论。同时，还应深入探讨GC在重症病毒性肺炎治疗中的具体作用机制，以优化治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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