1例65岁男性2型糖尿病患者口服利格列汀片半年后发生口腔炎，使用曲安奈德口腔软膏和康复新液治疗2周后症状未改善。临床药师会诊考虑为利格列汀引起，建议患者停用利格列汀片并被医生采纳，同时嘱患者前往内分泌科调整降糖方案。患者停药3 d后口腔病变开始好转，第3周随访时口腔病变完全愈合。采用Naranjo's评估量表对利格列汀与口腔炎进行关联性评价，结果为“可能有关”。口腔炎为利格列汀的罕见不良反应，常规局部使用糖皮质激素和含漱液可能治疗无效，需要及时停药或减量。本文可为临床处理类似事件提供参考。

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是全球性的公共卫生难题，其发病率及相关致死率逐年上升，对全球人民的健康福祉构成了严重威胁 [1]，应用降糖药物是控制高血糖的主要策略之一。利格列汀是一种新型二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂，通过竞争性抑制DPP-4减少胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的体内失活以发挥降糖作用。DPP-4抑制剂拥有良好的降糖效果，对体重无影响且无低血糖风险[2]，与其他降糖药物存在互补的作用机制，被国内外指南推荐作为治疗T2DM的主要药物之一[3-4]。利格列汀常见不良反应为上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎等[5]，尚未见到利格列汀致口腔炎的国内文献报道。本文报道1例T2DM患者口服利格列汀片后发生口腔炎的病例并进行分析，以期为临床处置类似事件提供参考。本研究已获得患者知情同意。

1 病例资料

患者，男，65岁，身高170 cm，体重65.5 kg，身体质量指数 22.66 kg·m^-2。患者既往有糖尿病病史4年，长期服用盐酸二甲双胍片1 g，bid和格列美脲片4 mg，qd，因血糖控制不佳，2024年2月患者到我院内分泌科随诊，查空腹血糖8.7 mmol·L^-1，餐后2 h血糖 11.5 mmol·L^-1，糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）7.6%，血肌酐 103 μmol·L^-1，预估肾小球滤过率（改良MDRD公式）68.64 mL·（min·1.73 m²）-1。考虑到患者为老年男性，为不增加肾脏负担，予调整降糖方案，加用利格列汀片（勃林格殷格翰国际公司，批号：EBJB014）5 mg，qd。2024年6 月随诊，空腹血糖7.1 mmol·L^-1，HbA1c 6.8%，提示血糖控制尚可。

2024年8月25日患者因“口腔黏膜疼痛、糜烂3个月”到我院口腔科就诊，否认近1年内有口腔炎病史，否认食物、药物过敏史，否认其他疾病史，家族史无特殊。口腔检查发现，患者舌缘黏膜增红，局部存在炎症表现，舌黏膜背面有开放性裂痕，伴少量口腔溃疡，考虑为“口腔炎”。实验室检查：白细胞计数13.73×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数 11.40×10⁹·L^-1，单核细胞计数0.65×10⁹·L^-1，血小板计数48×10⁹·L^-1；微量元素检查无异常，问诊得知患者饮食结构相对均衡，暂不考虑患者微量元素缺乏。给予曲安奈德口腔软膏适量外用，tid联合康复新液10 mL，po，tid对症治疗。2周后患者口腔病变无变化，到我院口腔科复诊，口腔科医生邀请临床药师会诊。临床药师查询文献，怀疑为利格列汀所致口腔炎，建议停用利格列汀片并被医生采纳，同时嘱患者前往内分泌科调整降糖方案。患者停用利格列汀片3 d后口腔病变开始好转，第3周随访时口腔病变完全愈合。患者降糖方案最终调整为盐酸二甲双胍片1 g，bid，达格列净片10 mg，qd，同时予甘精胰岛素注射液8 U，皮下注射，qn，血糖基本保持稳定。

2 讨论

2.1 药品不良反应关联性分析

本例患者既往糖尿病病史4年，规律口服盐酸二甲双胍片和格列美脲片控制血糖，未发生过口腔炎。因血糖控制不佳，加用利格列汀片半年后发生口腔炎，停用利格列汀后口腔病变开始好转，约3周后痊愈。患者口腔炎的发生与利格列汀有合理的时间相关性。利格列汀说明书在上市后经验中提到了口腔溃疡、口腔炎，但明确指出这些报告未量化，未确定与药物暴露的因果关系。检索文献，国外已有其他DPP-4抑制剂导致口腔炎的病例报道[6-9]。二甲双胍与格列美脲说明书均未提及口腔炎不良反应，但需要注意的是，糖尿病患者本身因高血糖导致唾液分泌减少、口腔微生物群失调，口腔炎发生率高于健康人群，二甲双胍使用者若合并维生素B12缺乏，可引发周围神经病变，导致口腔感觉异常和黏膜自洁能力下降，可能加剧黏膜修复障碍，间接促进创伤性溃疡或感染性口炎[10]。该患者规律服用二甲双胍，但微量元素检查及问诊结果提示患者微量元素并不缺乏，没有明显证据显示是患者自身原因及服用二甲双胍导致此次不良反应。综上，考虑利格利汀所致口腔炎可能性大。采用Naranjo's评估量表对利格列汀与口腔炎的关联性进行评价，得分为4分（表1），提示该不良反应与利格列汀的关联性为可能有关。

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  表格1 利格列汀片致口腔炎的Naranjo's评估量表评价结果

  Table 1.Naranjo's Assessment Scale scores for stomatitis caused by linagliptin tablets

  注：总分值≥9分，表明关联性为肯定；5～8分为很可能有关；1～4分为可能有关；≤0分为可疑或基本无关。

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2.2 利格列汀致口腔炎的文献概述

药物是诱发口腔炎的一种常见形式，其临床表现多样，从浅表的、非特异性溃疡到广泛的黏膜糜烂不等[11]。收集到4例由DPP-4抑制剂诱发口腔炎的报道，Jinbu等[6]报道了1例77岁女性患者服用西格列汀1.5年后发生了口腔溃疡，Aizawa等[7]报道了1例64岁女性患者口服西格列汀2年后发生左侧腭部口腔溃疡，Sankar等[8]报道了1例54岁女性患者口服维格列汀4个月后发生了口腔黏膜炎，Terry等[9]报道了1例60岁男性患者口服阿格列汀4 d后出现了舌肿胀和口腔溃疡。上述文献提示口腔炎可能是DPP-4抑制剂共有的不良反应，而本文为国内首次报道利格列汀引发口腔炎。该病例口腔炎发生在服用利格列汀半年后，而文献中不良反应的发生时间最短为4 d[9]，最长是2年[7]，表明口腔炎的发生与DPP-4抑制剂的服用时间可能无关。张科等[12]通过美国食品药品管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库挖掘5种DPP-4抑制剂的不良事件信号，其中利格利汀信号强度排名前10位的不良事件信号分别为血糖升高、急性肾损伤、胰腺炎、低血糖症、体重减轻、肾衰竭、糖尿病酮症酸中毒、糖化血红蛋白增加、慢性肾病、类天疱疮，提示口腔炎并非利格列汀的常见不良反应。

2.3 DPP-4抑制剂致口腔炎的可能机制

DPP-4与辅助性T细胞（helper T cells，Th）1辅助细胞表面抗原CD26相同，具有多种功能，在肺、肝、肾、肠道和包括T淋巴细胞在内的各种细胞中普遍表达[13]。大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是由于自身抗体与靶抗原（如BP180）结合，在嗜酸性粒细胞和其他细胞中诱导炎症细胞浸润而发生的。DPP-4抑制剂导致口腔BP的机制还未完全阐明，可能与以下途径有关[14]：①抑制Th1辅助细胞表面抗原CD26能加速Th2辅助细胞分化，增加Th2细胞的促炎细胞因子分泌，并诱导嗜酸性粒细胞和其他炎性细胞的发育；②促炎细胞因子的增加会促进嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）的表达，eotaxin可以促进嗜酸性粒细胞的迁移活性；③DPP-4是一种细胞表面纤溶酶原受体，有助于纤溶酶的形成。纤溶酶参与BP180的裂解，通过抑制其裂解可影响抗原性。此外，DPP-4在CD4+ T细胞的活化及淋巴细胞与上皮细胞之间的相互作用中发挥重要作用[15]，其抑制可能导致免疫耐受丧失，从而导致口腔免疫相关不良事件，类似于细胞程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）抑制所引发的不良事件[16]。

2.4 药物性口腔炎的治疗

药物导致的口腔炎在临床分为2种类型，第1种是广泛的黏膜炎和溃疡，主要由抗肿瘤化疗的细胞毒性药物引起，化疗开始后的几天内会出现广泛的脱落和溃疡，相关疼痛常需阿片类药物治疗，并且可能需要改变或停止化疗。第2种是固定药疹，在口腔黏膜的各个部位可见单个或多个大溃疡。既往病例表明局部糖皮质激素和含漱液对此类口腔炎治疗无效，如果治疗1~2周后症状没有改善，且没有恶性肿瘤的迹象，须仔细检查药物暴露情况[8-11]。如果怀疑某种药物是导致口腔炎的原因，应考虑停用致病药物或减少药物剂量，通常在停用或减量后，症状可能在1~2周内改善。

DPP-4抑制剂诱发口腔炎的个案国内鲜有报道，临床医生遇到此类案例，往往会依靠经验使用糖皮质激素及含漱液进行治疗，然而这种经验性治疗方案可能会导致治疗的失败。这需要引起口腔科医师、内分泌科医师及临床药师的重视。本文提示使用DPP-4抑制剂治疗的T2DM患者若出现口腔炎，临床医生需要仔细了解患者的用药史，及时停用可疑药物，调整治疗方案，确保患者用药安全。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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