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目的 观察拉莫三嗪联合丙戊酸镁治疗儿童双相障碍抑郁发作的临床疗效、安全性和依从性，同时探究其对患儿甲状腺激素、脑源性神经营养因子（BDNF）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及丙戊酸血药浓度的影响。
方法 选取2023年1月—2025年2月在我院诊治的双相障碍抑郁发作患儿，随机分为观察组和对照组。对照组给予丙戊酸镁片，观察组在对照组基础上加用拉莫三嗪片，2组均持续治疗8周。比较2组患儿的临床疗效、汉密尔顿抑郁量表-24（HAMD-24）评分、临床疗效总评量表（CGI）评分，甲状腺激素、BDNF、CRP、IL-1、IL-10、TNF-α水平，丙戊酸镁日均剂量（D）、丙戊酸血药浓度（C）以及C/D值，平均给药时间间隔、不良反应发生率以及用药依从性和满意度评分。
结果 共纳入100例患儿，每组50例。治疗后，观察组总有效率为98.00%，显著高于对照组的84.00%（P＜0.05）。治疗后，2组患儿的血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、BDNF和IL-10水平等指标均较前上升（P＜0.05），HAMD-24评分、CGI评分、促甲状腺激素（TSH）、CRP、IL-1和TNF-α水平等指标均较前降低（P＜0.05）；且观察组各项指标均优于对照组（P ＜0.05）。2组患儿均未见发生严重或新的药品不良反应，总不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患儿丙戊酸血药浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组用药依从性评分和满意度评分显著高于对照组（P＜0.05）。
结论 拉莫三嗪联合丙戊酸镁治疗双相障碍抑郁发作患儿可提高治疗的总有效率、改善临床症状、促进甲状腺激素和BDNF的上升以及改善炎性因子，并提高患儿用药依从性和满意度，且安全性较好。
双相情感障碍又称为躁郁症或双相障碍，是一种发病率和复发率均较高的精神疾病，儿童患者的起病时间多在18岁之前[1]。研究[2-3]显示，双相情感障碍的终身患病率为0.8%~2.4%，患儿会出现交替的情绪波动，包括躁狂发作和抑郁发作，躁狂发作表现为思维和行为的过度活跃、情绪高涨及自信心过度等；抑郁发作表现为情绪低落、思维迟缓及意志活动减退等。目前，双相情感障碍抑郁发作的治疗方法包括心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药等药物治疗，经颅磁刺激和光照等物理治疗以及心理治疗[4]，但长期药物控制病情同时也可能导致不良反应的发生[5]。
拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药物，同时也可作为心境稳定剂用于治疗双相情感障碍抑郁发作，作用机制为阻滞神经元突触前膜的钠和钙离子通道，抑制谷氨酸释放，从而调节谷氨酸与其脱羧产物γ-氨基丁酸平衡，稳定神经细胞膜，改善兴奋性和抑制性神经元功能失衡[6]。有研究[7]显示拉莫三嗪与细胞稳定性存在密切关联，通过持续抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放，降低丙戊酸镁的疗效耐受性。丙戊酸镁为常用心境稳定剂，可通过调节γ-氨基丁酸和谷氨酸等脑内神经递质以降低神经元的兴奋性；另外，丙戊酸镁通过调节脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等相关因子的表达，促进神经细胞的修复和再生，改善大脑的神经可塑性[8]。然而丙戊酸镁也存在一些局限性，部分患儿可能出现甲状腺功能异常、激素紊乱、心律失常等严重不良反应。研究[9]显示，拉莫三嗪联合丙戊酸治疗癫痫的疗效优于单一用药，且不增加不良反应发生率。进一步研究[10-11]显示，拉莫三嗪联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍，能发挥不同作用机制产生协同作用，改善炎性因子，可能有助于控制疾病的发生发展。
双相情感障碍抑郁发作与机体下丘脑-垂体-甲状腺轴存在密切关联，甲状腺功能异常导致患儿出现相应的情感障碍，因此在药物治疗前及治疗初期均需测定甲状腺功能[12]。此外，双相情感障碍抑郁发作常伴有炎性因子参与，主要包括促炎因子和抗炎因子，如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL- 10）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等[10, 13]。基于此，本研究采用前瞻性随机对照试验观察拉莫三嗪联合丙戊酸镁治疗对双相情感障碍抑郁发作患儿的临床疗效和安全性，探讨其对患儿甲状腺激素、BDNF以及相关炎症因子的影响，旨在为双相情感障碍的治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象与分组
选取2023年1月—2025年2月亳州市人民医院诊治的双相障碍抑郁发作患儿作为研究对象。纳入标准：①符合双相情感障碍中抑郁发作的诊断标准[14]；②汉密尔顿抑郁量表-24（Hamilton Depression Scale-24，HAMD-24）评分≥20分；③Young躁狂评定量表评分＜12分；④年龄12~18岁；⑤意识清晰，能积极配合治疗及疗效评估。排除标准：①精神障碍或者其他认知功能障碍者；②严重心肝肾功能不全者；③合并脑外伤、癫痫或其他神经系统疾病者；④存在酗酒、吸毒等不良生活习惯，治疗依从性差者；⑤既往甲状腺疾病或甲状腺功能异常者；⑥对试验药物过敏者。剔除或脱落标准：①不能遵从本研究方案治疗；②身体和病情变化而符合排除标准；③ 出现严重不良反应经评估不适合继续参与研究；④自行退出治疗；⑤治疗期间死亡者。研究采用1 ∶ 1平行对照设计，采用随机数字表法将纳入研究的患儿分为观察组和对照组。本研究方案经亳州市人民医院医学伦理委员会批准（批件号：亳医伦审2023第15号），所有参与研究的患儿家长或监护人均自愿签署知情同意书。
1.2 样本量估算
根据前期预实试验并结合既往文献[15]结果，采用临床试验统计网（https://www.trialstats.com）中StatBox-Open 0.1.0软件系统设定检验水准α=0.05（双侧），检验效能（1-β）=0.8，观察组率值Pt=0.6，对照组率值Pc=0.3，样本量比值（Nt ∶ Nc）=1 ∶ 1。计算各组所需样本量为42例，考虑失访或脱落情况，本研究实际入组数应大于42例。
1.3 干预措施
对照组给予口服丙戊酸镁片（湖南迪诺制药股份有限公司，批号：2209015、2304172，规格：每片200 mg）20~30 mg·kg-1，每日3~4次，最大剂量1.6 g·d-1。观察组在对照组基础上加用拉莫三嗪片（波兰葛兰素史克有限公司，批号：D2KG，规格：每片50 mg），初始剂量为0.15 mg·kg-1，po，qd，持续治疗2周后增加剂量至0.3 mg·kg-1，直至增加至0.5~2.5 mg·kg-1。2组患儿均治疗2周控制急性症状，后持续治疗至8周（1个疗程），期间以药物治疗为主，辅以心理干预，但均不予应用其他心境稳定剂和抗抑郁药物。
1.4 观察指标
1.4.1 病情程度与疗效评定标准
治疗前后评估患儿的HAMD-24评分和临床疗效总评量表（Clinical Global Impression，CGI）评分[16]。按照文献制定疗效评定标准：痊愈，患儿HAMD-24评分减分率≥75%；显效：50%≤HAMD-24减分率＜75%；有效：30%≤HAMD-24减分率＜50%；无效：HAMD-24减分率＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.4.2 实验室指标
治疗前后，抽取患儿外周空腹静脉血5 mL，1 h内离心分离血清，置于冰箱中保存备用。应用化学发光免疫分析法测定血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）；应用酶联免疫吸附法检测患儿的血清BDNF、CRP、IL-1、IL-10和TNF-α。
采用化学发光法测定丙戊酸稳态血浆谷浓度（谷浓度正常范围为50~100 μg·mL-1）[17]，患者于下次服药前30 min空腹静脉采血2~3 mL置于黄色促凝管，立即低温（-4 ℃）离心10 min分离血清，取血清200 μL按照操作流程进行定量分析。
1.4.3 药品不良反应
治疗期间，观察并记录2组患儿的药品不良反应发生情况，包括而不限于嗜睡、便秘、头晕、口干和食欲减轻等。
1.4.4 用药依从性评分与满意度评分
治疗后，采用用药依从性量表[18]（Morisky Medication Adherence Scale）（以下简称“Morisky评分”）评定2组患儿的用药依从性；参照相关文献[19]制定满意度测评方法，评定患儿的满意度。上述评分均由经过培训的2名专业评估人员采用交流与观察的方式对患儿进行评分，2名评估人员分别独立评分，并计算平均值。
1.5 统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用独立样本Mann-Whitney U检验，组内治疗前后比较采用配对样本Wilcoxon符号秩检验；计数资料以n/%表示，比较采用χ2检验。检验水准为α=0.05。
2 结果
2.1 2组一般资料比较
共有113例患儿进入药物试验，剔除脱落失访的患儿后共纳入100例患儿，每组50例。2组患儿的性别、年龄、病程、体重、身高以及家族史等基本资料比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。
2.2 2组临床疗效比较
治疗8周后，观察组总有效率为98.00%，显著高于对照组的84.00%（P＜0.05）。见表2。
2.3 治疗前后2组HAMD-24评分和CGI评分变化比较
治疗前，2组患儿的HAMD-24评分与CGI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患儿的HAMD-24评分、CGI评分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组均低于对照组（P＜0.05）。见表3。
2.4 治疗前后2组患儿甲状腺激素变化比较
治疗前，2组患儿的FT3、FT4、TSH水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组FT3、FT4均较治疗前明显上升（P＜0.05），且观察组FT3、FT4均高于对照组（P＜0.05）；2组TSH则较前明显降低，且观察组TSH低于对照组（P ＜0.05）。见表4。
2.5 治疗前后2组患儿的BDNF、炎性因子变化比较
治疗前，2组患儿的BDNF、CRP、IL-1、IL-10和TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组BDNF、IL-10均较治疗前明显上升，且观察组BDNF、IL-10均高于对照组（P＜0.05）；2组CRP、IL-1、TNF-α则较治疗前降低（P＜0.05），且观察组CRP、IL-1、TNF-α均低于对照组（P＜0.05）。见表5。
2.6 2组患儿丙戊酸镁日均剂量、血药浓度、平均给药时间间隔及C/D比较
治疗期间，2组患儿丙戊酸镁日均剂量（D）、丙戊酸血药浓度（C）和C/D值，以及平均给药时间间隔比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表6。
2.7 2组患儿不良反应发生率比较
治疗期间，2组患儿均未见严重或新的药品不良反应发生。2组总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。
2.8 2组患儿用药依从性、满意度比较
治疗后，观察组患儿的Morisky评分和满意度评分均显著高于对照组（P＜0.05），见表8。
3 讨论
在一个双相情感障碍抑郁发作的情绪周期中，患儿可能会有数周或数月时间处于轻度至中度抑郁状态，常会借助精神类药物控制病情，但是预后较差[20]。同时，当患儿经历了抑郁发作后，可能会对以后的情绪周期产生影响，使得周期变得更频繁，发作更长时间并表现出更严重的抑郁症状[21]。另外，双相情感障碍抑郁发作伴有明显的认知功能障碍和社会缺陷，也会导致许多问题，如影响个人生活和学习效率、无力感以及自杀风险等。因此，需要及时、精准和有效的治疗快速缓解患儿的抑郁症状，恢复正常生活和学习。
本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组，2组的HAMD-24评分、CGI评分均较治疗前降低，且观察组均低于对照组。提示拉莫三嗪联合丙戊酸镁能够提高双相情感障碍抑郁发作患儿的临床效果，缓解病情，这与刘蕊等[10]的研究结果一致，不同的是采用的评估量表不同。究其原因，联合2种作用机制不同的药物拉莫三嗪和丙戊酸镁可以全面调节脑内化学物质的平衡，产生更广泛的治疗效应，且具有多重神经递质调节作用，可同时影响不同神经递质的释放和传递系统，如影响谷氨酸、γ-氨基丁酸、血清素以及多巴胺等神经递质[22-23]。另外，拉莫三嗪与细胞稳定性关系紧密，能持续抑制谷氨酰胺和天冬氨酸的释放，延缓丙戊酸镁缓释片的耐药性[10]。
部分双相情感障碍抑郁发作患儿神经内分泌系统紊乱引起下丘脑和垂体异常，导致甲状腺功能减退，从而导致患儿的FT3和FT4下降，TSH上升[24-25]。本研究显示，与治疗前比较，2组FT3、FT4均较治疗前上升，TSH均较治疗前降低，且观察组各项指标优于对照组，提示拉莫三嗪联合丙戊酸镁能改善双相障碍抑郁发作患儿的甲状腺激素水平。研究[26-27]显示，甲状腺功能异常与耐药性或者快速循环有关，通过改善甲状腺素激素可以增强治疗反应，预防快速循环，预防复发。因此，拉莫三嗪联合丙戊酸镁能够调节机体甲状腺激素的代谢，降低机体的压力反应，减轻焦虑、抑郁等症状。
双相情感障碍抑郁发作患儿BDNF、炎性因子CRP、IL-1、IL-10和TNF-α水平常常发生变化[28]。其中，IL-1和TNF-α为促炎因子，促进炎性反应的发展；IL-10为抗炎因子，降低促炎介质的产生和炎性反应；CRP作为一种非特异性炎性标志物，当病原体入侵时，用于保护机体的急性时相反应蛋白，其表达水平可以反映机体的炎症反应[29]。BDNF在损伤神经元修复、突触可塑性、轴突再生以及神经递质传递中发挥重要作用，其低表达会释放大量的兴奋性氨基酸，导致细胞中大量钙离子内流，损伤神经元功能[30]。研究[31]显示，双相情感障碍抑郁发作期间BDNF、IL-10下降，CRP、IL-1、TNF-α等炎性因子升高。本研究结果显示，与治疗前比较，2组患儿的BDNF、IL-10均有所上升，CRP、IL-1和TNF-α均有所降低，且观察组各项指标优于对照组。提示拉莫三嗪联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍抑郁发作的临床疗效可能与其能够改善BDNF、CRP、IL-1、IL-10和TNF-α有关，与戴边等[13]文献报道结果一致，而本研究选择的炎性因子更为全面。拉莫三嗪可以增加BDNF的表达，促进神经细胞的生长和再生[32]。丙戊酸镁具有抗氧化和抗炎症的作用，可以改善炎性因子，减少身体内部的炎症反应，从而改善身体健康和情绪状态 [10]。拉莫三嗪联合丙戊酸镁起到协同作用，可通过增加BDNF和改善炎性因子，促进神经细胞的生长和再生，减少炎症反应。
治疗过程中需进行血药浓度监测，将其控制在有效范围内，以保证疗效、减少不良反应发生。本研究结果显示，2组患儿丙戊酸血药浓度均在有效浓度范围内，差异无统计学意义。此外，观察组患儿的不良反应发生率低于对照组，患儿的用药依从性和满意度高于对照组。主要是由于拉莫三嗪和丙戊酸镁各自具有不同的药理学作用和作用机制，联合使用可以提高治疗效果且不增加不良反应，除针对的适应证不同外，与文献报道[33-34]一致。
本研究存在以下局限性：①研究设计为为单中心试验，病例样本选取时间较短、样本量较少以及未采用盲法，可能导致研究结果出现偏倚；②治疗时间较短，未进行随访，远期疗效尚不明确；③仅从临床疗效、安全性、用药依从性和满意度四个维度对进行了评价，未来仍需进一步完善方法，增加样本量从多维度进行深入研究。综上所述，拉莫三嗪联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍抑郁发作患儿可提高治疗的总有效率、改善临床症状、调节甲状腺激素、促进BDNF、IL-10的上升以及CRP、IL-1、TNF-α的降低，且安全性较好。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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