目的  基于循证医学方法对氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药进行评价，并提出分级管理建议。

方法  收集我院2023年11月1日—2024年10月31日门诊超适应证使用氟哌噻吨美利曲辛片的处方，统计氟哌噻吨美利曲辛片超适应证使用的临床诊断。检索国外药品说明书、权威医药学专著，以及美国国立指南库、国际指南协作网、医脉通、药智网、PubMed、Cochrane Library、Embase、WanFang Data、VIP、CNKI等指南及文献数据库，搜集氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药相关循证医学证据文献，按事先制定的纳排标准进行筛选，对文献的证据质量进行评估分级，判断超适应证用药是否具有充分的循证医学证据，并提出分级管理建议。

结果  氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药涉及胃炎、睡眠障碍、头晕、神经功能紊乱、胃食管反流、胃肠功能紊乱、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、心悸、便秘、神经衰弱、心脏神经官能症、神经痛13种临床诊断。共纳入超适应证用药相关循证医学证据文献8篇，包括指南4篇，Meta分析1篇、临床随机对照试验（RCT）3篇。基于循证医学方法评价，1篇Meta分析的质量评为极低等级，3篇RCT文献评为高偏倚风险。判定该药治疗慢性胃炎有循证医学证据，建议为A级管理，同意使用；治疗睡眠障碍、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、神经痛、慢性便秘有循证医学证据，建议B级管理，限制使用；其余超适应证用药无循证医学证据。

结论  氟哌噻吨美利曲辛治疗慢性胃炎、睡眠障碍、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、神经痛、慢性便秘的循证医学证据比较充分，使用合理性较高；其他超适应证用药的合理性较低，建议禁用。通过循证医学方法，完善了氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药评价体系，为临床合理用药提供了依据。

超说明书用药是指药品的适应证、适用人群、用法用量等，不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用药方式[1]。尽管超说明书用药在临床上普遍存在，但它并未受到法律的全面保护，为了确保医患双方的权益，超说明书用药应遵循一定的原则。首先，超说明书用药应当有相关的循证医学依据，《中国药典》和《中国国家处方集》是权威的参考依据，各学科专业学术委员会制订的诊疗指南、专家共识，以及经过循证医学评价的研究文献，也可作为超说明书用药的依据[2-3]。氟哌噻吨美利曲辛（flupentixol melitracen）片是用于治疗轻至中度抑郁和焦虑症状的药物[4-5]，每片含0.5 mg氟哌噻吨和10 mg美利曲辛。氟哌噻吨的作用机制是通过调节神经递质水平，特异性作用于突触前膜，抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取，改善情绪不稳定和抑郁症状；美利曲辛的作用机制是增加神经递质5-羟色胺水平，改善情绪不稳定和焦虑症状。

近年来随着临床研究的推进，氟哌噻吨美利曲辛被发现具有多方面治疗作用，除说明书记载的适应证外，还在慢性胃炎、睡眠障碍、头晕、神经功能紊乱、胃食管反流病等疾病治疗中广泛应用[6]。这些适应证超出了国家药品监督管理局批准的说明书范围，可能导致严重不良反应。如在临床实践中，氟哌噻吨美利曲辛可引起锥体外系症状、5-羟色胺综合征、迟发性运动障碍、精神障碍、戒断反应、停药综合征等不良反应[7]，因此规范氟哌噻吨美利曲辛使用迫在眉睫。目前数据库中暂无氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药的循证医学评价文献，本研究拟收集我院门诊超适应证使用氟哌噻吨美利曲辛片的处方，采用循证医学方法对其超适应证用药进行评价，并提出分级管理建议，为促进临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过我院逸曜合理用药管理软件调取我院2023年11月1日—2024年10月31日使用氟哌噻吨美利曲辛片（重庆圣华曦药业股份有限公司，规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg和美利曲辛10 mg，批准文号：国药准字H20153122）的门诊处方。纳入标准：①门诊开具的氟哌噻吨美利曲辛片超适应证用药处方，氟哌噻吨美利曲辛片说明书（2022年2月22日修订版）中规定的适应证为：轻、中度抑郁和焦虑症，超出药品说明书中适应证范围即为超适应证用药；②处方患者基本信息，如姓名、性别、年龄及临床诊断，以及药品相关信息，包括药品通用名、商品名、规格、单次剂量、每日用药频率以及给药途径等记录完整；③患者年龄≥18岁；④诊断符合《国际疾病分类第十次修订本》（International Classification of Diseases 10th revision，ICD-10）。排除标准：①处方诊断错误，如未写诊断，或诊断为健康查体，或以胃部不适、头晕待查、疼痛待查等症状替代诊断；②用法不适宜，如处方用法开具注射或外用；③用量不适宜，如单次剂量错误或给药频次错误；④用药疗程记录缺失。本研究已获得蚌埠市第三人民医院伦理委员会审核批准（伦理批件编号：伦科批字[2023]第L7号），并豁免患者知情同意。

1.2 超适应证用药的循证医学证据评价流 程

参考《超说明书用药专家共识》[8]制定氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药的循证医学证据评价流程，具体见图1。按照制定的流程组建专业团队开展评价，团队包括3位成员，其中1人负责文献收集，其余2人负责文献评价和汇总，如2 人评价文献结果存在争议，提交由收集文献的成员进行裁定。

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  图1 氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药循证医学证据评价流程图

  Figure 1.Flow chart of evidence-based medicine evidence evaluation for off-label use of flupentixol melitracen

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1.3 超适应证用药循证医学证据的收集

1.3.1 国外氟哌噻吨美利曲辛说明书

以“flupentixol melitracen”为关键词检索英国、美国、法国、丹麦等国家说明书注册情况，收集药品说明书中规定的适应证。

1.3.2 权威医药学专著

以氟哌噻吨美利曲辛为主题检索《新编药物学（第19版）》《内科学（第9版）》《中国国家处方集（第2版）》《马丁代尔药物大典（第37版）》《中国药典》2020年版等医药学权威专著，收集其中记载的氟哌噻吨美利曲辛治疗的疾病。

1.3.3 指南与其他文献的检索与收集

（1）纳入与排除标准：①研究类型，国内外数据库中收录的氟哌噻吨美利曲辛治疗疾病的指南、随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）、系统评价/ Meta分析研究；②研究对象，使用氟哌噻吨美利曲辛治疗的患者；③干预措施，干预组使用氟哌噻吨美利曲辛治疗，对照组使用其他药物治疗；④结局指标，临床有效率、疾病复发率、不良事件发生率；⑤排除标准，研究内容不一致的文献，内容不全面、结局指标缺损的文献，重复发表文献，综合评价文献。

（2）文献检索策略：计算机检索美国国立指南库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、国际指南协作网（Guidelines International Network，GIN）、医脉通（Medlive）、药智网（Yaozh.com），以及PubMed、Cochrane Library、Embase、WanFang Data、VIP、CNKI等国内外指南及文献数据库。检索时限均为建库至2024年10月。中文检索词包括氟哌噻吨美利曲辛、胃炎、睡眠障碍、头晕、神经功能紊乱、胃食管反流、胃肠功能紊乱、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、心悸、便秘、神经衰弱、心脏神经官能症、神经痛、指南、指引、系统评价、荟萃分析、系统综述、Meta分析；英文检索词包括flupentixol melitracen、gastritis、sleep disorders、dizziness、nerve function disorders、gastroesophageal reflux、gastrointestinal function disorders、tension-type headache、functional abdominal pain syndrome、palpitations、constipation，neurasthenia、cardiac neurosis、neuralgia、Meta-analysis、systematic review、cochrane review、controlled clinical trial、randomized controlled trial。以PubMed数据库为例，针对胃食管反流病的临床诊断，检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search Strategy of PubMed

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1.4 超适应证用药循证医学证据质量评价

1.4.1 指南质量评价

采用指南研究与评估系统（The Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE）II评价量表[9-10]，该量表分为6个评价领域（23个条目）：（1）临床指南的总目标、涵盖问题及指南适应对象；（2）指南参与人员的合理性及针对收集信息的精确性；（3）指南制定的科学性和严谨性；（4）描述指南的清楚性；（5）指南可应用性；（6）指南的独立性。23条目满分各为7分，按1~7分进行等级评分，最后进行6条领域统分，领域分=（评分值-总条目最低分）/（总条目最高得分-总条目最低分）×100%，划分3个等级：若6个领域得分均≥60%，为A级，可直接推荐；若得分 ≥30%且＜60%的领域数≥3，为B级，需完善后推荐；若得分＜30%的领域数≥3，为C级，不推荐。

1.4.2 文献质量评价

利用系统评价质量评估工具（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR-2）对纳入的系统评价/Meta分析进行质量评价，共有16个条目，其中包含7条关键条目和9条非关键条目[11-12]，评价结果包括高质量、中等质量、低质量和极低质量。RCT采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具2.0（version 1 of the Cochrane tool for assessing risk of bias in randomised trial，RoB 2.0）进行偏倚风险评价，评价内容包括随机化过程中的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚、选择性报告结果的偏倚；评价结果按产生偏倚的可能性分为“低风险”“有一定风险”或“高风险”[13]。最后对系统评价/ Meta分析评价结果为高质量，以及RCT评价结果为低风险的文献进行证据推荐分级的评估、制订与评价（grading of recommendations assemssment，development and evaluation，GRADE）系统评价[14-15]，GRADE评价内容包括局限性、不一致性、间接性、精确性、发表偏倚；评价结果分为高、中、低、极低4个等级；高等级被认为有循证医学证据，其余3种被认为无循证医学证据。

1.5 氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药的分级管理建议

依据《超说明书用药专家共识》[8]和Micromedex数据库Thomson分级标准[16]，制定氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药的分级管理意见，分为4个级别：A级为同意使用，要求Thomson分级有效性Class Ⅰa、证据等级Category A及以上，全院医师可开具；B级为限制使用，要求有效性Class Ⅱa、证据等级Category B及以上，仅限特定科室、中级及以上职称医师开具，开方时信息系统提醒；C级为特殊使用，要求有效性Class  Ⅱb、证据等级Category C及以上，仅限特定科室、高级职称医师开具；D级为禁止使用，Thomson分级证据等级为No evidence，禁止使用，药师可拒绝调配。

2 结果

2.1 氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药情况

共收集到氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药处方188张，临床诊断包括胃炎、睡眠障碍、头晕、神经功能紊乱、胃食管反流、胃肠功能紊乱、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、心悸、便秘、神经衰弱、心脏神经官能症、神经痛。见表1。

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  表格1 氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药处方的临床诊断情况

  Table 1.The clinical diagnosis of off-label medication use situations of flupentixol-melitracen tablets

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2.2 氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药循证医学证据

2.2.1 国内外说明书与权威专著中记载的适应证

氟哌噻吨美利曲辛原研厂家为丹麦灵北制药有限公司，其丹麦、西班牙、瑞士的药品说明书中适应证均为治疗轻至中度抑郁和焦虑症状。该药已被《新编药物学（第19版）》《马丁代尔药物大典（第37版）》《内科学（第9版）》《中国国家处方集（第2版）》《中国药典》2020年版等专著收载，治疗疾病均为轻至中度抑郁和焦虑症状。

2.2.2 文献检索结果

初步检索共获得相关文献385篇，经逐层筛选最终纳入指南及文献8篇[17-24]，其中指南4篇[17-20]，Meta分析1篇[21]，RCT研究3篇[22-24]。文献筛选流程及结果见图2。

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  图2 文献筛选流程图

  Figure 2.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：NGC（n=7）、GIN（n=6）、Medlive（n=12）、Yaozh.com（n=13）、Cochrane Library（n=5）、PubMed（n=21）、Embase（n=20）、WanFang Data（n=120）、CNKI（n=160）、VIP（n=21）。

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2.2.3 纳入指南文献的基本特征

共纳入4篇指南，《安徽省慢性胃炎分级诊疗指南》[17]推荐轻中度慢性胃炎患者可选用氟哌噻吨美利曲辛片进行治疗。《2013年中国慢性便秘诊治指南》[18]推荐慢性便秘合并明显心理障碍的患者可选用氟哌噻吨美利曲辛片治疗。《非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病中国指南（2023版）》[19]推荐慢性疼痛可使用三环类抗抑郁药和5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂阿米替林、氟哌噻吨美利曲辛、舍曲林等。《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》[20]推荐使用5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如氟哌噻吨美利曲辛、多塞平）联合苯二氮䓬受体激动剂（如唑吡坦、右佐匹克隆等）快速缓解失眠，可提高患者对5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂的依存性。

2.2.4 纳入RCT与Meta分析文献的基本特征

检索获得1篇Meta分析[21]，共纳入23个RCT，均为氟哌噻吨美利曲辛治疗非糜烂性胃食管反流病的临床研究，结局指标为有效率、不良反应发生率。检索获得3篇RCT[22-24]，分别治疗胃肠功能紊乱[22]、头晕[23]、心脏神经官能症[24]。纳入的1篇Meta分析[21]和3篇RCT[22-24]，共包括2 467例患者，其中试验组1 242例，对照组1 225例。

2.3 氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药检索文献质量评价

2.3.1 临床指南质量评价

对纳入4篇指南进行AGREE Ⅱ评价，结果1篇指南推荐等级为A级，3篇指南推荐等级为B级，见表2。

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  表格2 AGREE Ⅱ评价量表得分结果

  Table 2.The scoring results of the AGREE Ⅱ evaluation scale

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2.3.2 系统评价/Meta分析质量评价

对纳入的Meta分析[21]进行评价，关键条目2和15评价结果为否（N），关键条目4评价结果为部分是（PY）,非关键条目10和16评价结果为否（N），其余条目评价结果均为是（Y），质量评定为极低质量。不再进行GRADE评价。

2.3.3 RCT质量评价

对纳入的3篇RCT[22-24]进行偏倚风险质量评估，评价结果均为高偏倚风险，故不再进行GRADE评价。见图3、图4。

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  图3 纳入研究的个体偏倚风险评价

  Figure 3.Evaluation of the risk of individual bias in the included studies

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  图4 纳入研究的整体偏倚风险评价

  Figure 4.Evaluation of the overall risk of bias in the included studies

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2.4 氟哌噻吨美利曲辛分级管理建议

经循证医学证据评价，氟哌噻吨美利曲辛用于治疗慢性胃炎、睡眠障碍、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、神经痛、慢性便秘的循证医学证据比较充分，使用合理性较高；建议慢性胃炎为A级管理，睡眠障碍、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、神经痛、慢性便秘建议B级管理，其余超适应证用药无循证医学证据或证据不足，判为不合理用药。见表3。

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  表格3 氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药评价及分级管理建议

  Table 3.Evaluation of off-label use of flupentixol melitracen and suggestions for hierarchical management

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3 讨论

利用循证医学方法，制定超适应证用药评价流程，分析临床超适应证用药的规范性与合理性，确保患者用药安全，避免用药风险，同时也给临床用药提供可靠参考数据，现已经成为临床药学的重点工作内容[25]。

本研究共收集188张氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药处方，涉及13种超适应证用药，通过文献检索与循证医学证据评价，确认氟哌噻吨美利曲辛治疗慢性胃炎、睡眠障碍、紧张性头痛、腹痛（功能性腹痛综合征）、神经痛、慢性便秘具有循证医学证据。《安徽省慢性胃炎分级诊疗指南》 [17]推荐轻中度慢性胃炎患者选用氟哌噻吨美利曲辛片联合质子泵抑制剂进行治疗。《2013年中国慢性便秘诊治指南》[18]推荐慢性便秘合并明显心理障碍患者可使用氟哌噻吨美利曲辛片治疗。《非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病中国指南（2023版）》[19]推荐慢性癌痛、紧张性头痛、神经痛、腹痛等慢性疼痛患者可使用三环类抗抑郁药和5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂阿米替林、氟哌噻吨美利曲辛、舍曲林等治疗。《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》[20]推荐使用5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如氟哌噻吨美利曲辛、多塞平）联合苯二氮䓬类受体激动剂（如唑吡坦、右佐匹克隆等），可快速缓解失眠，提高患者对5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂的依存性。

针对氟哌噻吨美利曲辛超适应证治疗头晕、胃食管反流病、胃肠功能紊乱、心脏神经官能症，课题组与临床医生进行沟通，医生认为氟哌噻吨美利曲辛治疗头晕，是通过调节5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质，来纠正神经传导异常，此外还能改善焦虑抑郁情绪与睡眠质量，稳定心血管及胃肠功能，从多方面缓解头晕症状。对于胃食管反流病和胃肠功能紊乱，医生认为氟哌噻吨美利曲辛一方面调节5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质，恢复胃肠蠕动、消化液分泌及食管下括约肌功能；另一方面，凭借抗焦虑抗抑郁作用，可减轻精神应激，降低内脏高敏感性。对于心脏神经官能症，医生认为氟哌噻吨美利曲辛可以平衡交感与副交感神经功能，减轻心悸、胸闷等心脏神经官能症症状。且临床医生认为以上4种超适应证用药有相关文献[26-28]依据。但本研究结果显示，上述文献研究总体质量不高，证据等级低，不推荐使用。而氟哌噻吨美利曲辛超适应证治疗神经功能紊乱、心悸、神经衰弱，经检索并无相关临床指南、RCT、Meta分析、队列研究等文献依据，判为不合理用药，建议禁止使用。

本研究的局限性：①本研究仅限于临床诊断，未探讨药物疗效和不良反应；②研究人群与循证证据范围存在一定限制，本研究仅纳入门诊患者，未对住院患者的使用情况进行分析；③评价成员的主观因素可能使评价结果出现偏差；④纳入的文献少，可能影响评价结果。后期将继续优化设计理念，完善超适应证评价，不断提高临床合理用药水平。

综上，氟哌噻吨美利曲辛超适应证用药涉及13种临床诊断，经过循证医学证据评价，超适应证用药管理等建议，慢性胃炎为A级管理（同意使用）；睡眠障碍、头痛（紧张型头痛）、腹痛（功能性腹痛综合征）、神经痛、慢性便秘建议B级管理（限制使用）；头晕、胃食管反流、胃肠功能紊乱、心脏神经官能症，神经功能紊乱、心悸、神经衰弱建议D级管理（禁止使用）。由于长期使用抗抑郁药可能造成严重的戒断症状，临床医生应合理安排用量，指导患者逐步降低用量直至停药[29]。少数患者在停药时可能增加焦虑与抑郁症状，所以对氟哌噻吨美利曲辛用药评价尤为重要。本研究采用循证医学方法，严格依据权威指南和高质量的临床相关研究来判定用药合理性，使结果更具科学性与可靠性，划分分级管理意见，让临床医生更直观、清晰地依据不同等级，对氟哌噻吨美利曲辛进行合理使用。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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