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目的 系统评价国内急危重症患者抗菌药物相关性腹泻（AAD）发生情况，为合理使用抗菌药物提供循证依据。
方法 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库，搜集关于中国急危重症患者AAD发生率的研究，检索时限均从建库至2024年4月23日。由2位研究者独立筛选文献、提取数据并评价纳入研究的偏倚风险后，采用Stata 17.0软件进行Meta分析。
结果 共纳入50项研究，包括26 512例研究对象。Meta分析结果显示，中国急危重症患者AAD发生率为26.5% [95%CI（22.9%，30.1%）]。亚组分析结果显示，中国急危重症儿童AAD发生率为40.6% [95%CI（30.7%，50.4%）]，中国急危重症成人AAD发生率为18.7% [95%CI（16.1%，21.4%）]，其中华东儿童、西南成人AAD发生率最低，东北儿童、华北成人AAD发生率最高。
结论 我国急危重症患者AAD发生率较高，需要开展有效的干预举措，如合理遴选与规范化使用抗菌药物、早期预防和发现AAD的发生等，以降低急危重症患者因AAD导致的医疗负担，提升预后质量。
抗菌药物相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是使用抗菌药物后因肠道菌群失衡引起的常见不良反应，表现为无法用其他原因解释的腹泻[1-2]。研究[3]表明，我国医院抗菌药物使用率居全球首位，超出国际平均水平30%以上。急危重症患者因病情复杂，抗菌药物使用种类更多、疗程更长且多联合用药，对肠道菌群的影响尤为显著，AAD的发生率更高[4-5]。AAD对急危重症患者影响明显，轻则腹泻，重则引发电解质紊乱、脱水及全身感染，甚至危及生命[6]，同时还会增加住院时间、医疗费用及病死率，进一步加重医疗负担[7]。
急危重症患者AAD的高发生率是卫生健康领域亟待解决的重要问题。尽管已有较多相关研究，但由于研究地区和发表年份各不相同，各研究间AAD发生率存在差异，缺乏具有临床指导意义的综合性分析。因此，本研究通过系统收集和整合相关文献，采用Meta分析全面评估我国急危重症患者AAD的发生率，为优化抗菌药物使用政策、推动医护人员开展AAD的预防和诊治工作、减轻患者疾病负担及提升预后提供重要的循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
横断面研究、前瞻性队列研究和回顾性队列研究。
1.1.2 研究对象
国内的急危重症患者，与《危重患者的定义和管理思路》[8]的诊断标准相符；住院期间接受抗菌药物治疗；入院时无腹泻症状。
1.1.3 结局指标
AAD发生率。AAD的诊断标准参考《医院感染诊断标准（试行）》[9]。
1.1.4 排除标准
研究涉及以下任一项即可排除：①文献类型为综述或Meta分析；②仅有摘要的文献、叙述性评论等；③数据重复发表的文献，仅纳入最新的研究；④偏倚风险评价结果较低的文献（横断面研究偏倚风险评价＜4分，队列研究偏倚风险评价＜5分）。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP和SinoMed数据库，检索时限均从建库至2024年4月23日。检索策略包括既定的主题词和关键词组合，使用布尔逻辑运算的检索方法。中文检索词包括：急症、重症、危重症、重症监护病房、抗菌药物相关性腹泻，英文主检索词包括：intensive care units、critical illness、pseudomembranous enterocolitis、Clostridioides difficile、Helicobacter pylori、China等。根据各个数据库的检索结果不断修正完善检索策略，并通过人工检索补充灰色文献等确保检索全面。以PubMed数据库为例，具体的检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选、提取相关数据并交叉核对，如遇分歧，与第3名研究者协商解决。文献筛选时首先阅读题目和摘要，排除明显不相关文献，然后阅读全文纳入最终文献。提取的资料主要包括：题名、第一作者、发表年份、调查地区、研究类型、调查人数、AAD人数、AAD发生率、患者来源等。缺少的资料尽量联系作者进行补充。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对，如遇分歧，与第3名研究者协商解决。横断面研究选择美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）[10]推荐的偏倚风险标准进行评价，0~3分为低质量，4~7分为中等质量，8~11分为高质量；队列研究则采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]进行评价，0~4分为低质量，5~6分为中等质量，≥7分为高质量[12]。
1.5 统计学分析
采用Stata 17.0软件进行单组率的Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性（I2＜50%且P＞0.1），采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性（I2≥50%或P≤0.1），进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准为α=0.05。对于明显存在的异质性采用Meta回归、亚组分析或敏感性分析等方法进行分析。采用漏斗图、Egger's检验和剪补法检测是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得文献1 045篇，经过筛选，最终纳入文献50篇[13-62]，文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入横断面研究11篇，队列研究39篇。文献涵盖21个省份的人群，包括26 512例患者，其中32篇文献的研究对象为成人，16篇文献的研究对象为儿童，2篇文献的研究对象为全年龄段人群。纳入研究的基本特征见表1。
纳入研究的偏倚风险评价结果见表1，纳入的11项横断面研究评分为4~6分，39项队列研究评分为7~8分，表明纳入研究质量均可。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 发生率
共纳入50项研究[13-62]，其中32项在急危重症成人中进行调查，16项在急危重症儿童中进行调查，剩余2项在全年龄段中进行调查。各研究间有统计学异质性（I2=98.9%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，中国急危重症患者AAD的发生率为26.5% [95%CI（22.9%，30.1%）]。见表2。
2.3.2 亚组分析
按年龄段、性别、调查地区、联用抗菌药物、抗菌药物疗程、侵袭性操作、禁食、机械通气等进行亚组分析。结果显示，儿童AAD发生率高于成人，且女童高于男童，而成人性别差异不明显。地区分布上，东北儿童和华北成人AAD发生率最高，华东儿童和西南成人最低。联合使用抗菌药物及延长疗程的AAD风险较高。有侵袭性操作、禁食及机械通气患者的AAD发生率较高，尤其是机械通气儿童，发生率高于平均水平。年龄≤3岁、C反应蛋白水平≥5 mg·L-1及白细胞计数≥15×109·L-1儿童的AAD发生率高于其他儿童，见表2。进一步分析发现，以抗菌药物疗程和是否有侵袭性操作为分组可显著降低研究异质性（I2＜50%，P＞0.5），表明这些因素是异质性的影响因素，而其他因素对异质性影响较小。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除法进行敏感性分析，观察单项研究对总合并效应值的影响。结果显示，中国急危重症患者AAD发生率为22.90%~30.12%，合并效应量未见明显改变，结果与剔除前总效应量基本一致，提示Meta分析结果较稳定。
2.5 Meta回归分析
为探究可能影响异质性的因素，本研究对亚组分析中I2＞50%且纳入文献≥10篇的变量进行Meta回归分析。结果显示，总体年龄段分布、男性年龄段分布、女性年龄段分布、总体是否联用抗菌药物、成人是否联用抗菌药物、儿童是否联用抗菌药物及联用抗菌药物的年龄段分布均为异质性的显著影响因素（P＜0.05），见表3。分析表明，儿童急危重症患者AAD发生率高于成人，且男性和女性儿童的AAD发生率均高于相应性别的成人。此外，无论总体患者、成人或儿童，联用抗菌药物者AAD发生率高于单用者，且联用抗菌药物的儿童发生率也高于成人。
2.6 发表偏倚
本研究纳入文献大于10篇，绘制漏斗图显示不对称，见图2。Egger's检验（t=7.55，P ＜0.001），提示可能存在发表偏倚。采用剪补法进行校正，新纳入25项虚拟研究数据，合并效应值0.088 [95%CI（0.049，0.127），P ＜0.001]，说明发表偏倚并未逆转Meta分析结果，结论可靠。
2.7 AAD发生率的时间变化趋势
中国急危重症患者AAD发生率呈缓慢上升趋势且波动较大，其中2015年总体发生率达到最高值40.5%。成人AAD发生率总体呈上升趋势，于2022年达到40.6%的峰值；相比之下，儿童AAD发生率自2014年达到最高点后呈逐步下降趋势。由于我国急危重症患儿AAD相关研究起步较晚，且2020年未检索到急危重症成人AAD发生率的相关文献，趋势图中部分线段存在缺失。见图3。
3 讨论
3.1 我国急危重症患者AAD总发生率
本研究发现我国急危重症患者AAD发生率为26.5%，高于Gorkiewicz[63]的研究结果。亚组分析显示，成人急危重症患者AAD发生率为18.7%，儿童急危重症患者为40.6%，均高于国内外既往研究[1, 60, 62, 64]。可能与我国抗菌药物使用水平较高、急危重症患者免疫力低下、抗菌药物使用频繁有关[3, 65-66]。且本研究纳入的重症细菌性肺炎患者，抗菌药物治疗仍是主要方法，进一步加剧了抗菌药物的过度使用[67]。目前，针对AAD缺乏特效治疗，主要依靠对症支持和重建肠道菌群，但疗效有限[68-69]。因此，建议相关部门制定针对重症细菌性肺炎的预防或控制策略，从源头减少AAD的发生。
3.2 时间变化趋势对AAD发生率的影响
时间趋势分析显示，自2015年以来，我国急危重症患者AAD发生率总体呈下降趋势，但2020年和2022年发生率出现小幅上升，形成“M”形波动。这一变化可能与新型冠状病毒疫情期间呼吸系统危重症患者增多、抗菌药物使用量急剧上升有关[70]。
3.3 对AAD发生率影响的亚组分析
3.3.1 不同地区的影响
东北儿童AAD发生率最高，其次为华北儿童，华东儿童最低；成人中，华北AAD发生率最高，其次为西北和华东，西南成人最低。造成这些差异的原因可能包括：①各地区纳入人群的病种、病情严重程度和儿童年龄差异；②区域性医疗资源和抗菌药物使用的不同；③各地区研究发表年份的差异，存在抗菌药物使用和医疗技术的迭代更新。未来可通过加强不同地区医院间的抗菌药物合理使用交流与合作，优化治疗策略，降低AAD发生率。
3.3.2 侵袭性操作和机械通气的影响
住院期间接受侵袭性操作的急危重症患者AAD发生率高于未接受侵袭性操作者，与廖思森等[51]研究结果一致。急危重症患者免疫力低下，进行侵袭性操作（如机械通气）会增加感染风险[71-72]，进而可能导致治疗性或预防性抗菌药物使用增加，增加AAD发生的风险。因此，临床医护人员应充分认识侵袭性操作的影响，严格遵守操作适应证，熟练掌握无菌技术，强化院感防控，以降低患者感染风险，从而减少抗菌药物使用。
3.3.3 禁食和年龄≤3岁的影响
禁食，特别是在合并严重感染和休克的情况下，会导致肠黏膜萎缩、营养摄取障碍、胃肠动力改变和消化道功能紊乱[18, 73]，从而显著增加患者使用抗菌药物后发生AAD的风险，与马明等[52]的研究结果一致。因此，建议临床应动态评估患者胃肠道功能，待功能恢复后尽早解除禁食或开展肠内外营养，以增强机体抵抗力、保护肠黏膜及其屏障功能，从而降低AAD发生风险。
此外，年龄≤3岁的急危重症儿童AAD发生率明显高于其他儿童，可能与其消化系统免疫功能不完善、肠黏膜屏障较弱以及血清免疫球蛋白和肠道分泌型IgA水平较低有关[29, 74]。针对这一人群，需在确保生命安全的基础上，严格控制广谱抗菌药物的使用，结合细菌检验技术选择特效抗菌药物，并根据需要调整给药途径，辅以益生菌制剂[53, 75]。
3.3.4 C反应蛋白水平、白细胞计数和中性粒细胞百分比的影响
C反应蛋白≥5 mg·L-1和白细胞计数≥15×109·L-1的急危重症儿童AAD发生率高于C反应蛋白＜5 mg·L-1和白细胞计数＜15×109·L-1的儿童，这与王琦婧等[53]和陆冬慧等[60]的研究一致。C反应蛋白和白细胞计数通常与细菌感染的严重程度相关，升高的水平提示病情恶化，可能导致抗菌药物使用量和联用概率增加，从而提高菌群失调的风险[60]。
然而，中性粒细胞百分比≥65%与＜65%的儿童AAD发生率差异不大，且与儿童总体发生率相似，符合李自华等[35]和陈丽君等[58]的研究结果，表明对于危重症细菌性感染儿童，AAD的发生更多是由抗菌药物过度使用导致的肠道益生菌比例降低和菌群失调引起，而非由细菌感染直接引起[35, 46]。
3.4 年龄段分布、联用抗菌药物的影响
Meta回归分析结果表明，年龄段和是否联用抗菌药物是本研究异质性的影响因素。就年龄段而言，与成人相比，儿童的胃肠道黏膜免疫防御机制尚不完善，肠道菌群处于动态演变中，易受到外界因素影响，抗菌药物的应用容易导致肠道微生态失衡，进而促进内源性条件致病菌过度生长，引发AAD[58]。此外，不论是全年龄段、成人还是儿童急危重症患者，联用抗菌药物的AAD发生率显著高于单用抗菌药物者。几乎所有抗菌药物均可能导致AAD[62]，且联用抗菌药物种类越多和疗程越长，患者肠道菌群失调的风险越大[60]。急危重症患者由于原发疾病严重，常伴随肠道上皮细胞缺血缺氧、细菌移位及肠黏膜屏障功能减退[73]，进一步增加AAD发生的风险。因此，临床应在面对急危重症患者，特别是儿童时，综合评估病情，进行用药重整、药学监护和用药教育[76]，以降低AAD的发生率。
本研究存在一定的局限性：①存在发表偏倚。本研究纳入的文献时间跨度较大，样本量差异较大，且纳入人群的病种和病情各异，抗菌药物使用及诊疗技术存在差异，导致AAD发生率差异较大。由于研究对象为急危重症患者，其抗菌药物使用率和使用量较高，可能导致报告结果偏大，从而使得最终结论存在高估的可能性。②部分文献未对性别、抗菌药物疗程、是否联用抗菌药物等因素进行分组，导致部分亚组文献数量较少，未来有必要进一步探索这些亚组的相关结果。
综上所述，我国急危重症患者AAD发生率较高，其中东北和华北地区的发生率更高。为降低AAD发生率，减轻医疗负担，改善患者预后并减少不良事件，未来医院应加强对AAD的重视和抗菌药物临床使用管理，提升医护人员对AAD的认识，强化预防措施并改进治疗方法。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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