自2019年中国药学会药物流行病学专业委员会制订《中国药物流行病学研究方法学指南（第1版）》以来，已近5年未更新，亟待修订完善。本研究采用系统综述方法，全面检索全球药物流行病学方法学指南，梳理其制定情况，提取各指南的框架与核心要素进行对比，分析我国指南的不足之处，提出符合我国国情的、务实可行的完善建议，为我国指南的更新提供参考。本研究检索PubMed、Embase、CNKI和WanFang Data等数据库，以及17个国际药物流行病学术组织、欧美日中等国家/地区监管机构的官方网站，根据事先制定的纳入与排除标准进行相关指南或标准的筛选，最终纳入33篇药物流行病学研究方法学指南或标准。采用定性整合方法，通过主题归纳和内容总结，提炼各指南的核心要素，并进行描述性对比分析。结果表明，我国指南第1版在不良反应报告和研究结果发表方面的指导较为完善，但在研究方案的制订、研究实施中的数据分析、研究报告的撰写、具体研究场景等方面还缺乏部分或全部指导。本研究综合借鉴各国最新的药物流行病学研究方法学指南或标准，平衡全面性、实用性与用户友好等各方面，为我国指南的更新提出了修订推荐意见。

药物流行病学作为一门研究药物在人群中的使用和效应的科学，近年来在医学领域中的应用日益增加。药物流行病学不仅涉及药品安全性和有效性的评估，还涵盖药物不良反应监测、药物利用评估以及药物政策的影响研究等多个方面 [1]。面对复杂多变的药物和患者群体，药物流行病学研究需要有效的方法学指导，以确保研究的质量。

为了规范药物流行病学研究，世界各国监管机构和国际组织先后发布了多部方法学指南，我国也在2019年发布了《中国药物流行病学研究方法学指南（第1版）》[2]（以下简称“我国指南第1版”）。国际上，欧盟药物流行病学和药物警戒网络中心（the European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance，ENCePP）发布的《药物流行病学研究方法学标准指导手册（Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology）》（以下简称“ENCePP指南”）已被广泛推广和借鉴，该指南目前已于2023年7月更新至第11版，及时反映药物流行病学研究中数据源的类型、研究设计的创新、人工智能（artificial intelligence，AI）等新技术的涌现，以及真实世界证据（real world evidence，RWE）等领域快速变化的环境[3]。而我国指南第1版自2019年发布以来已5年过去，亟待更新。

本研究采用系统综述的方法全面检索与梳理全球药物流行病学方法学指南的制定情况，并提取各指南的框架与核心要素进行对比，分析我国指南第1版的不足之处，提出符合我国国情的、切实可行的完善建议，为指南更新提供参考。

1 资料与方法

本研究系统检索PubMed、Embase、CNKI、WanFang Data等数据库，并手动检索17个国际药物流行病学学术组织、欧美日中等国家/地区监管机构的官方网站（表1），参照文献[4]的检索方法策略、文献纳入排除与筛选方法进行筛选。在信息提取与整合方面，借鉴我国指南第1版制定经验[5]，在其框架基础上，主要参考ENCePP指南[3]以及国际药物流行病学会（International Society for Pharmacoepidemiology，ISPE）发布的《良好药物流行病学规范指南》（Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices，GPP）[6]进行信息提取，并采用定性整合方法，通过主题归纳和内容总结提炼各指南的核心要素。信息提取与整合由两人协作完成：一人初步确定关键提取条目并提取信息，另一人核对内容，若存在分歧，则经讨论或咨询资深专家确定最终结果。资料提取主要涵盖：研究方案的制定、研究方案的实施、研究结果的发表、不良反应报告、研究报告规范、具体研究类型6个方面。信息提取完成后，进一步结合描述性对比分析，参考相关指南内容以及我国实践需求，提出具体的修订建议。制订/修订意见由一人初拟，另一人核对，若有分歧，则经讨论或咨询资深专家确定最终方案。

• 
  表格1 检索的网站列表

  Table 1.List of searched websites

  

2 结果

2.1 纳入全球指南的基本特征

文献筛选流程见图1。经筛选最终纳入33篇药物流行病学研究方法学指南文献，其中英文文献28篇，中文文献5篇（包括我国指南第1版）。除我国指南第1版以外的32篇指南，包括综合性药物流行病学研究方法学指南2篇、有关特定人群或应用场景的药物流行病学研究方法学指南20篇，基于大型多用途健康数据库的药物流行病学研究方法学指南6篇，药物流行病学研究方案规范2篇，药物流行病学研究报告规范2篇。其中，21篇由官方组织或机构（药物流行病学和药品监管领域的组织或机构）发布，其余12篇为经同行评议的期刊文献。指南发布的时间跨度为1994—2024年（表2）。

• 
  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed （n=886）、Embase （n=1 064）、CNKI（n=191）、WanFang Data （n=281）。

  

• 
  表格2 纳入的药物流行病学研究指南

  Table 2.Included guidelines for pharmacoepidemiology

  注：ISPE. 国际药物流行病学会（International Society for Pharmacoepidemiology）；CPA. 中国药学会（Chinese Pharmaceutical Association）；ENCePP. 欧洲药物流行病学和药物警戒网络中心（European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance）。MCA. 英国药品管理局（Medicines Control Agency）；FDA. 美国食品药品管理局（U.S. Food and Drug Administration）；GRACE. 良好疗效比较研究（The Good ReseArch for Comparative Effectiveness ）；EMA. 欧洲药品管理局（European Medicines Agency）；CIOMS. 国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences）；GVP. 药物警戒质量管理规范（Good Pharmacovigilance Practices）；MHRA.  英国药品和医疗产品监管局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency）；NMPA. 国家药品监督管理局（National Medical Products Agency）；PMDA. 日本药品医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）；PASS. 上市后药品安全性研究（post-authorisation safety studies）。

  

2.2 全球药物流行病学研究方法学指南的制定进展

欧美地区较早开展药物流行病学研究并建立相关指南，已形成较成熟的方法学体系和框架。早在1994年，英国药品管理局就发布了企业主导的上市后药品安全性评估指南，明确了适用于多种情形的核心原则，建立了一套综合运用多种数据收集方法完善上市后药品安全性评估的框架[7]。美国食品药品管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）在《处方药使用者付费法案》推动下，相继发布了多项行业指南，其中包括2005年发布的《药物警戒质量管理规范与药物流行病学评估》[8]，2013年发布的《基于电子健康数据的药物流行病学安全性研究的实施与报告规范》[29]等。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）也根据《欧盟第520/2012号委员会实施条例》的要求制订了一系列指南：2012年首次发布《药物警戒质量管理规范》（Good Pharmacovigilance Practices，GVP）模块VIII《上市后药品安全性研究》（post-authorisation safety studies，PASS），为PASS研究提供通用指导原则，以提高研究透明度、科学标准以及研究质量[13]。该指导原则随后在2013年、2016年、2017年进行了3次修订，并发布了非干预性PASS的方案和研究报告的规范要求[33, 35]，以进一步规范PASS研究。随着基于登记数据研究的增加， EMA于2021年发布《基于登记研究的指南》[22]，为使用登记数据的研究提供科学方法和标准化框架。此外，EMA还主导成立了ENCePP，以促进高质量的药物流行病学研究。ENCePP于2010年发布《药物流行病学研究方法学标准指导手册》，并进行年度审查与更新，以适应最新的研究需求、监管要求和技术发展。截至2023年该指南已更新11次[3]，是EMA以及全球其他药品监管机构开展药品监管工作的重要参考。日本药品医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）则于2014年发布指南以规范利用医疗信息数据库进行药品安全性评估的药物流行病学研究[30]。

国际性学会组织也积极推动药物流行病学研究的指南或行业标准的发展。ISPE于1996年首次发布GPP，并分别于2004年、2007年、2015年进行了3次修订。该指南是全球公认的药物流行病学研究最佳实践标准，并成为其他指南制订时的重要参考。ISPE还大力倡导并支持药物流行病学研究方法学指南的制定，如Langan等[36]发布的药物流行病学研究RECORD-PE报告规范和Berger等[12]发布的良好真实世界数据研究的实践建议均获得ISPE的支持。2017年，国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）发布了《疫苗安全性主动监测指南》[14]，系统介绍疫苗安全性监测的方法、工具和策略。欧美学术机构在制订药物流行病学领域的指南方面也较活跃，在基于电子健康数据库的研究、药物/医疗器械的疗效比较研究、真实世界研究、新冠疫情背景下药物流行病学分析的考量等领域发布了多部指南[10-11, 20, 26-27, 31-32]。

我国的药物流行病学研究起步较晚，直到2019年才发布了首部指南。我国指南第1版不仅填补了我国药物流行病学研究方法学标准体系的空白，也标志着我国在该领域的方法学规范化的开端。自2019年以来，国家药品监督管理局（National Medical Products Agency，NMPA）相继发布多部真实世界研究相关指南[19, 21]，指导真实世界研究的开展；王巍巍等[18]发布《药械安全性评价研究的系统综述和Meta分析制作指南》，为药物流行病学研究的系统综述和 Meta 分析的开展提供方法学规范；中华中医药学会发布了《中成药上市后临床有效性研究指南》[25]，推动我国中成药上市后临床有效性评价的科学化与规范化。虽然我国近年来在药物流行病学方法学体系建设方面取得重要进展，但与国际相关领域的发展还存在较大差距，未来应继续加强国际合作，结合我国国情和医疗卫生需求，逐步完善我国药物流行病学研究的方法学规范。

2.3 国内外各指南内容的比较

以表2中3部综合性指南为主，提取出272条方法学核心内容（表3~表7），并对比分析了所纳入的33篇指南（因篇幅原因，表3~表7仅展示4个主要指南的对比）。

2.3.1 研究方案的制定

（1）一般性原则与构成要素：我国指南第1版关于研究方案制定的一般性考虑，包含了ISPE发布的GPP[6]中的相关部分的所有内容，并提及研究方案应涵盖研究要做的所有事情及其目的，但相关描述重复两次，应进行修改以使其内容更加简洁明了。ENCePP指南[3]还强烈推荐在制定方案前评估回答研究问题的可行性，并明确研究方案必须准确描述所有研究目标及研究设计特征。

在研究方案组成方面，除2个药物流行病学研究方案规范[33-34]外，包括我国指南第1版在内的12个指南[2-3, 6, 8-9, 13-15, 18, 23, 29-30]有相关规定，其余指南文献[7, 10-12, 16-17, 19-22, 24-28, 31-32, 35-36]未提及，而ENCePP指南[3]对方案撰写进行了综述并列举或推荐了方案组成可参考的标准或规范。各指南规定的研究方案组成内容主要涉及16个大的条目（表3），其中“研究方法”条目下还涉及10个子条目，涵盖了各研究要素。相较于其他指南，我国指南第1版的方案组成中缺少方案的存档和注册、研究方法中的数据管理与质量控制以及研究（研究设计、数据来源和分析方法等）的局限性以及利益冲突说明。研究方案的注册具有多重意义：①可提高研究的透明度和可重复性；②可避免重复研究，促进研究合作，进而促进研究资源的利用；③可防止选择性报告研究结果，减少报告偏倚。研究中的数据管理、质量控制以及研究局限性，是确保高质量研究开展以及研究结果可靠性的关键因素，几乎所有指南的方案内容中都有规定。我国指南也应参照其他指南完善方案组成内容。EMA发布的GVP[13]中还要求方案中包括不良事件/不良反应的管理与报送。药品安全性是药物流行病学研究重点内容，各国监管机构对此都有相关规定；我国指南第1版条目4.4即为“不良反应报告”，因此应将其纳入研究方案。此外，利益冲突可能影响研究的各阶段，利益冲突说明不仅有助于维护研究的公正性和透明度，还能保护研究者、参与者及公众的权益。因此，将利益冲突说明纳入研究方案更有利于确保研究的透明性、客观性和可信度。

• 
  表格3 各指南在研究方案制定的一般性原则、组成、研究问题与目标方面的核心内容的比较（以4个主要指南为例）

  Table 3.Comparison of core contents in general principles, components, research questions and objectives in study protocol design across guidelines (in terms of the four main guidelines)

  注：√表示有相关指导说明；×表示无相关指导说明（红色×表示建议我国指南增加的内容，蓝色×表示暂不建议我国指南增加的内容）。

  

EMA发布的GVP[13]和PMDA发布的指南[30]均对研究方案各组成部分的关键内容进行了说明，ENCePP指南[3]中也有详尽的阐述。我国指南第1版与ISPE发布的GPP[6]指导原则类似，对于可通过条目名称直接明确要求的内容（如研究名称、版本、注册号、相关研究人员和机构清单、研究方案大纲、研究时间表、参考文献等）省略冗余说明，而对研究问题以及研究方法各要素进行了较详细的阐述。这既确保指南简洁明了，又能重点突出，为研究方案的制定提供可操作性的指导。

（2）研究问题与研究目标：研究问题与研究目标是两个紧密相关但有区别的概念，理解并清晰地定义这两个概念以及它们之间的关系，对于成功实施和完成一项研究十分重要。ENCePP指南[3]以及ISPE发布的GPP[6]指导原则都对研究目标进行了阐述，前者推荐使用SMART标准，后者简要规定研究目标应包含的内容。我国指南第1版未对研究目标提出指导，建议借鉴ENCePP指南[3]的内容进行增补。

（3）研究方案中的研究方法：在综合性指南中，关于研究设计相关指导的详尽程度差异巨大。ENCePP指南[3]十分详尽细致，详细阐述了选择研究设计的原则及应考虑的具体方面（如活性对照药的使用、中断时间序列分析和双重差分法等）、各种研究设计的特点、开展条件、优势与局限性、使用场景等等。与之相反的是，ISPE发布的GPP[6]指导原则与我国指南第1版仅简单列举了研究设计类型，缺乏具体探讨，未提供可操作性指导。研究设计的选择是药物流行病学研究的关键环节，而研究设计种类繁多，只列举研究设计类型的情况可操作性不强，建议我国指南参考ENCePP指南[3]，对药物流行病学研究中使用的主    要研究设计的特点和主要用途等进行概括性阐述，既能避免篇幅过长，又能提供相应指导。

数据源方面，我国指南第1版对药物流行病学研究中常用的数据源分类（一次数据源、二次数据源）进行了定义，并分别说明收集/使用的关键注意点。随着科学技术的发展，可用于药物流行病学研究的数据源越来越丰富，对于数据源的选择是开展药物流行病学研究的重要环节。ENCePP指南[3]以及EMA发布的GVP[13]中也都有相应的常用数据源介绍（表4），我国指南也可增加相关内容，为研究人员选择数据源提供参考。对于具体数据收集方法、数据源的特征以及使用时的指南内容，信息较庞杂，不是我国指南的重点内容，可不增加。可参考相关的专项技术指导原则，如NMPA发布的《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》[19]以及NMPA药品审评中心发布的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》[21]等。此外，卓琳等[37-38]还分别详细介绍了一次数据源与二次数据源的区别，实际研究过程中也可以参考使用。

• 
  表格4 各指南在研究方法方面的核心内容的比较（以4个主要指南为例）

  Table 4.Comparison of core contents in research methods across guidelines (in terms of the four main guidelines)

  注：√表示有相关指导说明；×表示无相关指导说明（红色×表示建议我国指南增加的内容，蓝色×表示暂不建议我国指南增加的内容）。

  

如表4所示，我国指南第1版在暴露、结局、协变量、研究人群与研究样本量方面的内容已较完善。但对暴露分类因素以及暴露时间窗的定义及影响因素缺乏明确指导，可参考ENCePP指南 [3]以及PMDA发布的指南[30]补充相应内容。对于结局，可借鉴ENCePP指南[3]以及PMDA发布的指南[30]，完善结局分类因素（如是否包括多次发生的结局等）以及关于时间依赖性结局的注意事项等的指导内容。

统计分析方法应包括数据处理、分析方法以及结果呈现方法。我国指南第1版依据ISPE发布的GPP[6]指导原则，对统计分析的主要内容（如数据分类、偏倚控制等）、点估计与置信区间的统计程序、敏感性分析、统计分析计划（statistical analysis plan，SAP）的制定等进行了描述，可参考EMA发布的GVP[13]增加对于主要分析、亚组分析和次要分析的描述（表4）。并建议在研究实施部分的数据分析条目中补充SAP的具体内容。

2.3.2 研究的实施与不良反应的报告

研究方案实施是按照既定的研究计划，系统地开展实际研究操作的过程，核心在于确保研究的过程严谨性、有效性，以及结论的可靠性，以实现研究目标。为确保研究的有效实施，各指南提供了伦理要求、患者隐私和数据保护、数据的收集、管理和质量控制，以及数据的分析等方面的规范性指导。此外，ISPE发布的GPP[6]和CIOMS疫苗安全性监测的指南[14]还涵盖研究前准备以及研究过程监管。我国指南第1版对此有所涉及，但缺乏研究实施的一般性指导（表5）。可参考ISPE发布的GPP[6]补充相关内容，以加强与研究方案制定部分的衔接，使读者更易理解。

• 
  表格5 各指南在研究方案的实施与不良反应报告方面的核心内容的比较（以4个主要指南为例）

  Table 5.Comparison of core contents in study implementation and adverse reaction reporting across guidelines(in terms of the four main guidelines)

  注：√表示有相关指导说明；×表示无相关指导说明（红色×表示建议我国指南增加的内容，蓝色×表示暂不建议我国指南增加的内容）；*表示有提及，但无详细内容。

  

在伦理要求、患者隐私和数据保护以及数据的收集、管理和审核的质量控制方面，我国指南第1版参考ISPE发布的GPP[6]指导原则制定相应的规范，内容已较完善（表5）。然而，其中关于临床研究完成后储存的全血或血清样本数据的保密性，建议查阅美国相关指南，这一建议不符合我国要求，研究者应优先参考国内标准，如《人类生物样本保藏伦理要求》（GB/T 38736-2020）[39]。对于数据的收集、管理和审核的质量控制，我国指南第1版提及观察性研究也应采用盲法，建议补充具体实施方法及作用，以增强可操作性。

在数据分析方面，ISPE发布的GPP[6]指导原则只主要涉及分析计划、记录和归档统计分析程序与软件包、主要结果的分析、解释、敏感性分析以及缺失数据的处理，而ENCePP指南[3]则对SAP及其数据分析要素提供了更详细的指导（表4）。我国指南第1版已涵盖如变量的最终定义与测量、样本量大小、混杂调整、缺失/删失数据的处理、模型拟合、期中分析等关键内容，但未包含完整的SAP，缺少异常值处理方法、多重比较与亚组分析、统计分析模型、分析软件、统计原则、决策标准等内容，可根据ENCePP指南[3]进行完善。

对于不良反应报告，我国指南第1版主要参考ISPE发布的GPP[6]内容，分别阐述了原始研究和二次研究中不良反应报告的要求与注意点，并在此基础上补充了不良反应个例报告的主要组成，相关方法学指导已较详尽（表5）。

2.3.3 研究结果的发表

我国指南第1版对研究结果发表方面的指导综合了ENCePP指南[3]以及ISPE发布的GPP[6]指导原则，涵盖研究结果的交流与传播媒介、呈现内容与方式、发表义务及意义，以及利益冲突说明等内容，已较为完善（表6），仅需修改部分表述，使内容更清晰、明确。

• 
  表格6 各指南在研究结果的发表与研究报告的撰写方面的核心内容的比较（以4个主要指南为例）

  Table 6.Comparison of core contents in study result dissemination and study report writing across guidelines (in terms of the four main guidelines)

  注：√表示有相关指导说明；×表示无相关指导说明（红色×表示建议我国指南增加的内容，蓝色×表示暂不建议我国指南增加的内容）；*表示有提及，但无详细内容。

  

2.3.4 研究报告的撰写

研究报告是对一个研究项目的全面总结，应包含研究的背景、目的、方法、结果、讨论和结论等关键要素。研究报告的撰写需要遵守一定的规范化要求。ENCePP指南[3]中未对研究报告进行系统规定，但有介绍研究报告可参考的指导原则。ISPE发布的GPP[6]指导原则、EMA发布的GVP[13]以及PMDA[30]都对研究报告的组成进行了描述，EMA[35]以及Langan等[36]还专门发布了PASS等的研究报告撰写规范。我国指南第1版尚无关于研究报告的指导内容（表6），可参考相关指南补充该部分内容，为研究报告的撰写提供可操作性指导。

2.3.5 具体研究类型

我国指南第1版对疗效比较研究、疫苗的安全性、有效性研究以及基因组学研究3个具体的应用场景提供了基本方法学要素的介绍，但因过于简略，缺乏可操作性。不断更新的ENCePP指南[3]对这些场景进行了更新，提供了更丰富的实用性指导。如对于疗效比较研究，具体讨论了观察性研究的局限性及应对措施，并增加了基于已发表随机对照临床试验证据整合以及基于交叉设计整合的疗效比较研究的研究方法的介绍；对于疫苗安全性、有效性研究，补充了疫苗安全信号检测方法以及密度病例对照设计（density case-control design）、免疫效力减弱（waning immunity）研究等新的疫苗疗效研究设计。对于药物基因组学研究，我国指南第1版仅涉及研究设计，缺乏该类研究区别于其他研究类型的特殊方面的指导，如基因学变异的识别方法、数据分析的关键注意点等，建议参照ENCePP指南[3]补充相关内容，提升指南的可操作性。然而，对于ENCePP指南[3]指南中涉及的某些内容（如研究透明度、数据源、数据收集方法、研究报告指南等），与一般研究流程无显著差异，因此建议无需增加相关内容（表7）。

• 
  表格7 各指南在具体研究类型方面的核心内容比较（以4个主要指南为例）

  Table 7.Comparison of core contents in specific study scenarios (in terms of the four main guidelines)

  注：√表示有相关指导说明；×表示无相关指导说明（红色×表示建议我国指南增加的内容，蓝色×表示暂不建议我国指南增加的内容）。

  

随着药物流行病学的快速发展，其应用场景也在不断拓展，例如，ENCePP指南[3]新增了药物警戒影响研究、AI在药物流行病学中的应用、RWE与药物流行病学的专题，可参考ENCePP指南丰富我国指南的相关内容。此外，还可借鉴中华中医药学会2024年发布《中成药上市后临床有效性研究指南》[25]，补充我国指南在中成药药物流行病学相关研究方面的指导。国际上还有许多关于药物流行病学研究的具体应用场景的指南，如植入式医疗器械的观察性比较研究[10]、参考生物药向生物仿制药转换的非干预性研究[16]、与新型冠状病毒大流行有关的药物流行病学研究[20]等。同时，近年来我国药物流行病学方法学研究也取得重要进展，发布了多个专项指南或指导规范。例如NMPA发布的《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》[19]以及《药械安全性评价研究的系统综述和Meta分析制作指南》[18]等。开展研究时可根据具体研究类型参考相应的指南。

3 讨论

20世纪初，世界范围内发生了一系列严重的药害事件，引起了社会各界对药品安全性的高度关注。随后，各国也相继制定了上市后药品安全性监测的法律法规[1]。上市后药品安全性评价成为药品全生命周期管理和上市后药品评价的关键组成部分。同时，由于上市前临床研究通常在严格控制的条件下进行，与实际临床应用环境存在一定差距，因此，药品上市后的有效性和安全性评价十分重要。尽管我国在药品上市后的药品评价工作起步较晚，但国家监管机构、制药行业和研究者已高度重视，并积极推动相关研究和实践。2019年新的《中华人民共和国药品管理法》[40]规定，药品上市许可持有人有责任积极进行药品上市后研究，对已上市的药品定期进行安全性、有效性的评价。2021年NMPA颁布的《药物警戒质量管理规范》[41]对PASS等做出了进一步的规定和要求。在科学技术快速发展的背景下，我国药物流行病学研究也快速发展。例如，AI、可穿戴设备等新技术在健康领域的研究和应用成为热点[42-43]，也为药物流行病学研究提供了新的数据源；在研究设计层面，目标试验仿真（target trial emulation，TTE）框架的建立为观察性研究进行因果推断提供了方法支撑，并越来越多地用于开展药物流行病学研究[44]。随着数据源的拓展、研究场景的变化以及研究设计的发展等，对方法学指南也提出了新的要求。目前，我国指南第1版已难以满足当前的实践与研究需求，因此，更新和完善我国方法学指南成为重要课题。

在国际上，欧美日等国家/地区在药物流行病学领域起步较早，并已制定相关指南，逐步建立起较为完善的方法学体系和研究框架。我国指南第1版在参考国际相关指南的基础上，结合我国国情进行制订[5]。本研究借鉴其制订经验，检索国际相关指南并进行对比分析发现，我国指南第1版未反映新涌现的数据源类型和新的研究设计，缺乏研究报告相关规范，研究实施的数据保护未体现我国本土要求，对数据分析的指导不足，具体应用场景方面未覆盖药物警戒影响研究、AI等新技术的应用以及真实世界研究等内容。同时，还可结合我国发布的中成药上市后有效性研究等指南对指南内容进行完善，以满足中国药物流行病学研究领域的特殊需求。

本研究系统检索了PubMed、Embase、CNKI和WanFang Data 等数据库。PubMed和Embase是全球公认的生物医学和药学领域权威数据库；CNKI和WanFang Data则是主要的中文学术文献数据库，确保覆盖与研究主题相关的中文文献。为尽可能提高文献收集的全面性和代表性，本研究额外手动检索了17个国际药物流行病学专业组织以及欧美日中等国家/地区医药监管机构的官方网站，以弥补仅依赖数据库检索可能导致的文献漏检问题[4]。鉴于我国指南是综合性的药物流行病学研究方法学指南，本研究的检索策略主要围绕“药物流行病学（pharmacoepidemiology）”、“标准（standard）”、“指南（guideline）”、“专家共识（consensus）”等关键词展开，并未针对“真实世界研究（real world study）”、“真实世界证据（real world evidence）”等进行专门检索，因此未能纳入NMPA发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[45]、《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》[46]、等真实世界研究相关指导原则。然而，由于指导原则通常只提供相关框架，较少涉及详细的可操作性指导，且一般性药物流行病学研究的方法学同样适用于真实世界研究，对最终研究结果的影响较小。

综上所述，通过对比发现，我国指南第1版在不良反应报告与研究结果发表相关等方面的指南内容较为完善，在研究方案的制订、研究实施中的数据分析、研究报告规范、具体应用场景等方面需进一步完善和补充。我国指南可以进一步借鉴国际上已发布的药物流行病学研究方法学指南或标准，平衡科学性、全面性和实用性等各方面，进行修订和完善。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

1.曾繁典, 郑荣远, 詹思延, 等主编. 药物流行病学，第2版[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2016: 1-21.

2.胥洋, 丁呈怡, 詹思延. 中国药物流行病学研究方法学指南[J]. 药物流行病学杂志, 2019, 28(1): 5-9. [Xu Y, Ding CY, Zhan SY. Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2019, 28(1): 5-9.] DOI: 10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2019.01.002.

3.The European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP). Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology (Revision 11)[R/OL]. (2024-05-04) [2024-12-15]. https://encepp.europa.eu/encepp-toolkit/methodological-guide_en.

4.颜济南, 吴昀效, 聂晓璐, 等. 《中国药物流行病学研究方法学指南（第2版）》的制订/修订过程[J]. 药物流行病学杂志, 2025, 34(2): 121-135. [Yan JN, Wu YX, Nie XL, et al. Revision process of the Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology in China (2nd edition)[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2025, 34(2): 121-135.] DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202502028.

5.胥洋, 丁呈怡, 卓琳, 等. 《药物流行病学研究方法学指南》团体标准的制定过程[J]. 药物流行病学杂志, 2019, 28(10): 631-635. [Xu Y, Ding CY, Zhuo L, et al. Developing Process of Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2019, 28(10): 631-635.] DOI: 10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2019.10.001.

6.International Society of Pharmacoepidemiology. Guidelines for good pharmacoepidemiology practice (GPP)[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2016, 25(1): 2-10. DOI: 10.1002/pds.3891.

7.The SAMM guidelines: Guidelines for company-sponsored safety assessment of marketed medicines[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1994, 3(1): 1-4. DOI: 10.1002/pds.2630030103.

8.Food and Drug Administration. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment[S/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://www.fda.gov/media/71546/download.

9.Good ReseArch for Comparative Effectiveness. GRACE Principles: Good Research for Comparative Effectiveness[R/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://www.graceprinciples.com/doc/GRACE_Principles.pdf.

10.Jalbert JJ, Ritchey ME, Mi X, et al. Methodological considerations in observational comparative effectiveness research for implantable medical devices: an epidemiologic perspective[J]. Am J Epidemiol, 2014, 180(9): 949-958. DOI: 10.1093/aje/kwu206.

11.Morton JB, McConeghy R, Heinrich K, et al. Consensus of recommendations guiding comparative effectiveness research methods[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2016, 25(12): 1354-1360. DOI: 10.1002/pds.4051.

12.Berger ML, Sox H, Willke RJ, et al. Good practices for real-world data studies of treatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPOR-ISPE Special Task Force on real-world evidence in health care decision making[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2017, 26(9): 1033-1039. DOI: 10.1002/pds.4297.

13.European Medicines Agency. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII-Post-authorisation safety studies (rev 3)[S/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-gvp-module-viii-post-authorisation-safety-studies-rev-3_en.pdf.

14.The Council for International Organizations of Medical Sciences. CIOMS Guide to Active Vaccine Safety Surveillance: report of CIOMS Working Group on Vaccine Safety[R/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://cioms.ch/publications/product/cioms-guide-to-active-vaccine-safety-surveillance/.

15.Kurz X, Bauchau V, Mahy P, et al. The ADVANCE Code of Conduct for collaborative vaccine studies[J]. Vaccine, 2017, 35(15): 1844-1855. DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.02.039.

16.Desai RJ, Kim SC, Curtis JR, et al. Methodologic considerations for noninterventional studies of switching from reference biologic to biosimilars[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2020, 29(7): 757-769. DOI: 10.1002/pds.4809.

17.Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Exceptions and modifications to the EU guidance on good pharmacovigilance practices that apply to UK marketing authorisation holders and the licensing authority[R/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://assets.publishing.service.gov.uk/media/5fee14e6e90e0776a8d56123/Exceptions_and_modifications_to_the_EU_guidance_on_good_pharmacovigilance_practices_that_apply_to_UK_MAHs_v2.pdf.

18.王巍巍, 卓琳, 詹思延, 等. 药械安全性评价研究的系统综述和Meta分析制作指南[J]. 药物流行病学杂志, 2020, 29(7): 502-509. [Wang WW, Zhuo L, Zhan SY, et al. Guide on conducting systematic reviews and Meta-analyses of safety evaluation in pharmacoepidemiology research[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2020, 29(7): 502-509.] DOI: 10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2020.07.011.

19.国家药品监督管理局. 真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）[S]. 2024.

20.Pottegård A, Kurz X, Moore N, et al. Considerations for pharmacoepidemiological analyses in the SARS-CoV-2 pandemic [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2020, 29(8): 825-831. DOI: 10.1002/pds.5029.

21.国家药品监督管理局药品审评中心. 用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）[R/OL]. (2024-05-01) [2024-12-17]. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=7d2e46cea0e459358257760383526e9d.

22.European Medicines Agency. Guideline on registry-based studies[S/OL]. (2021-10-22) [2024-05-04]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-registry-based-studies_en.pdf-0.

23.Aurich B, Apele-Freimane D, Banaschewski T, et al. c4c: Paediatric pharmacovigilance: methodological considerations in research and development of medicines for children - A c4c expert group white paper[J]. Br J Clin Pharmacol, 2022, 88(12): 4997-5016. DOI: 10.1111/bcp.15119.

24.Sarri G, Patorno E, Yuan H, et al. Framework for the synthesis of non-randomised studies and randomised controlled trials: a guidance on conducting a systematic review and Meta-analysis for healthcare decision making[J]. BMJ Evid Based Med, 2022, 27(2): 109-119. DOI: 10.1136/bmjebm-2020-111493.

25.王志飞, 谢雁鸣, 唐健元, 等. 中成药上市后临床有效性研究指南[J]. 中国中药杂志, 2024, 49(3): 842-848. [Wang ZF, Xie YM, Tang JY, et al. Guidelines for post-marketing research on clinical effectiveness of Chinese patent medicines[J]. China Journal of Chinese Materia Medica, 2024, 49(3): 842-848.] DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20231013.501.

26.Hayes KN, Cadarette SM, Burden AM. Methodological guidance for the use of real-world data to measure exposure and utilization patterns of osteoporosis medications[J]. Bone Rep, 2024, 20: 101730. DOI: 10.1016/j.bonr.2023.101730.

27.Verstraeten T, DeStefano F, Chen RT, et al. Vaccine safety surveillance using large linked databases: Opportunities, hazards and proposed guidelines[J]. Expert Rev Vaccines, 2003, 2(1): 21-29. DOI: 10.1586/14760584.2.1.21.

28.Hall GC, Sauer B, Bourke A, et al. Guidelines for good database selection and use in pharmacoepidemiology research[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2012, 21(1): 1-10. DOI: 10.1002/pds.2229.

29.Food and Drug Administration. Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data Sets[S/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://www.fda.gov/media/79922/download.

30.Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Guidelines for the Conduct of Pharmacoepidemiological Studies in Drug Safety Assessment with Medical Information Databases (version 1)[S/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://www.pmda.go.jp/files/000240951.pdf.

31.Pratt NL, Mack CD, Meyer AM, et al. Data linkage in pharmacoepidemiology: a call for rigorous evaluation and reporting [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2020, 29(1): 9-17. DOI: 10.1002/pds.4924.

32.Rivera DR, Gokhale MN, Reynolds MW, et al. Linking electronic health data in pharmacoepidemiology: appropriateness and feasibility[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2020, 29(1): 18-29. DOI: 10.1002/pds.4918.

33.European Medicines Agency. Guidance for the format and content of the protocol of non-interventional post-authorisation safety studies[S/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/other/wc500133174_en.pdf.

34.Wang SV, Pottegård A, Crown W, et al. HARmonized protocol template to enhance reproducibility of hypothesis evaluating real-world evidence studies on treatment effects: a good practices report of a joint ISPE/ISPOR task force[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2023, 32(1): 44-55. DOI: 10.1002/pds.5507.

35.European Medicines Agency. Guidance for the format and content of the final study report of non-interventional post-authorisation safety studies[S/OL]. (2024-05-04) [2024-12-17]. https://www.ema.europa.eu/system/files/documents/regulatory-procedural-guideline/wc500137939_en.pdf.

36.Langan SM, Schmidt SA, Wing K, et al. The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology (RECORD-PE)[J]. BMJ, 2018, 363: k3532. DOI: 10.1136/bmj.k3532.

37.卓琳, 贾敏, 沈智文, 等. 药物流行病学研究中的一次数据源介绍[J]. 药物流行病学杂志, 2021, 30(3): 151-154. [Zhuo L, Jia M, Shen ZW, et al. Primary data sources in pharmacoepidemiology studies[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2021, 30(3): 151-154.] DOI: 10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2021.03.001.

38.卓琳, 马慧宁, 贾敏, 等. 药物流行病学研究中的二次数据源[J]. 药物流行病学杂志, 2021, 30(4): 219-223. [Zhuo L, Ma HN, Jia M, et al. Secondary data sources in pharmacoepidemiology studies[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2021, 30(4): 219-223.] DOI: 10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2021.04.001.

39.国家市场监督管理总局, 国家标准化管理委员会. 人类生物样本保藏伦理要求[S/OL]. (2024-09-30) [2024-12-17]. http://c.gb688.cn/bzgk/gb/showGb?type=online&hcno=EAEB2F0A1040E54B097239EDF59E4057.

40.中华人民共和国药品管理法[S]. 2024.

41.国家药品监督管理局. 药物警戒质量管理规范[S]. 2024.

42.丁蕾, 潘梅竹, 牟为, 等. 人工智能在个体健康管理和群体疾病监测中的应用进展[J]. 同济大学学报（医学版）, 2022, 43(2): 272-277. [Ding L, Pan MZ, Mou W, et al. Advances in the application of artificial intelligence in individual health management and population disease surveillance[J]. Journal of Tongji University (Medical edition), 2022, 43(2): 272-277.] DOI: 10.12289/j.issn.1008-0392.21322.

43.喻涵雨, 陈鑫. 基于CiteSpace软件分析我国可穿戴设备在健康领域的研究热点[J]. 医疗装备, 2024, 37(21): 24-28. [Yu HY, Chen X. The analysis of research hotspots of wearable devices in the field of health in China based on CiteSpace software[J]. Medical Equipment Journal, 2024, 37(21): 24-28.] DOI: 10.3969/j.issn.1002-2376.2024.21.006.

44.卢存存, 陈子佳, 张强, 等. 基于真实世界数据的目标试验模拟研究: 现状与展望[J]. 中国循证医学杂志, 2023, 23(4): 492-496. [Lu CC, Chen ZJ, Zhang Q, et al. Target trial emulation study based on real world data:status quo and prospect[J]. Chinese Journal of Evidence-Based Medicine, 2023, 23(4), 492-496.] https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZZXZ202304011.htm.

45.国家药品监督管理局. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）[S]. 2024.

46.国家药品监督管理局药品审评中心. 药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）[R/OL]. (2024-10-20) [2024-12-21]. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=684f09aecdd4fb1e3c39134b2c915c4b.