本文报道临床药师参与1例重度妊娠期肝内胆汁淤积综合征伴严重高脂血症患者的药物治疗过程。患者入院时三酰甘油37.47 mmol·L^-1，胆固醇15.70  mmol·L^-1，总胆汁酸64.30 µmol·L^-1，急性胰腺炎、胎死宫内等妊娠合并症风险明显升高。如何同时保障用药的安全性及有效性是该患者治疗的重点和难点。临床药师建议采用熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸降胆汁酸治疗，同时加用非诺贝特联合依折麦布降血脂治疗。调整后，三酰甘油、胆固醇、胆汁酸水平分别降至11.10  mmol·L^-1、5.94  mmol·L^-1和49.30 µmol·L^-1，患者病情稳定，最终取得良好的分娩结局。临床药师对该孕妇进行了全程个体化药学监护，协助临床医师科学、合理地制定药物治疗方案。本文可为类似复杂孕产妇的诊疗提供参考。

妊娠期妇女常伴随生理性血脂升高，健康孕中晚期妇女血清低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平可升高40%~50%，三酰甘油（triglyceride，TG）水平可达孕前2~3倍，以供应胎儿脂质营养，支持其生长发育[1-2]。但过高的血脂水平可能诱发急性胰腺炎、妊娠期糖尿病等多种并发症，对孕妇及胎儿的健康造成威胁。研究[3]发现，TG水平＞11.3 mmol·L^-1和22.6 mmol·L^-1的患者中，急性胰腺炎的发病率分别为5%和10%~20%。妊娠期肝内胆汁淤积综合征（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的肝病形式，患者肝功能受损可加重脂类代谢异常，增加胎儿宫内缺氧、早产、羊水粪染、胎儿窘迫等严重并发症的风险，严重者可危及母婴生命，因此妊娠期针对高脂血症和ICP的治疗十分重要 [4]。由于妊娠期高脂血症的治疗指征与降脂目标尚未统一，目前仍缺乏相关循证医学证据和诊疗指南规范，同时多数调脂药物在孕期使用的安全性仍存在争议，如何正确规范定义和管理妊娠期高脂血症并合理选择药物是临床医师和药师面临的一大难题。

本文报道1例重度ICP伴严重高脂血症患者的治疗经过。临床药师结合相关指南与文献，帮助妊娠期ICP伴高脂血症患者安全有效地选择调脂药物与降胆汁酸药物并提供指导，降低了不良妊娠结局的发生风险，促进临床用药安全、有效。本研究已获得患者书面知情同意。

1 病例资料

1.1 患者基本情况

患者，女，30岁，初产妇，身体质量指数26.4 kg·m^-2。因“停经34⁺⁵周，发现胆汁酸升高20天”于2023年5月28日收入南方医科大学南方医院（以下简称“我院”）。患者怀孕后在外院规律产检，孕8周生化检查示：TG 13.64  mmol·L^-1，总胆固醇（total cholesterd，TC）5.67 mmol·L^-1，未行特殊处理。孕32⁺²周查总胆汁酸（total bile acid，TBA）99.6 µmol·L^-1；肝胆超声示：肝实质回声稍致密。患者未诉皮肤瘙痒、恶心、呕吐等不适，遵医嘱服用熊去氧胆酸胶囊250 mg，po，q6h降胆汁酸治疗。孕33⁺²周TBA 41.3 µmol·L^-1，孕34⁺⁴周胎心监测提示无刺激试验（non-stress test，NST）可疑型，转诊至我院。入院诊断：①ICP（重度）；②妊娠合并高脂血症；③高危妊娠监督（孕1产0，妊娠34⁺⁵周，头位）。

1.2 诊疗过程

5月28日，生化检查示：TBA 29.10 µmol· L-1，TC 15.70 mmol·L-1，TG 37.47 mmol·L-1，LDL-C 0.34 mmol·L-1，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）0.45 mmol·L-1；血常规、肝肾功能未见异常。彩超示：肝稍大，肝实质回声细密，肝内胆管显露，胆囊壁毛糙，胆囊腔内胆汁淤积。临床医师初始给予熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）胶囊250 mg，po，bid联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g，ivd，qd降胆汁酸治疗，地塞米松注射液促胎肺成熟，依诺肝素钠预防血栓治疗，低盐低脂低胆固醇饮食。6月1日复查，TBA 64.30 µmol·L-1，TC 10.85 mmol·L-1，TG 15.23 mmol·L-1，LDL-C 4.85 mmol·L-1。临床药师会诊建议予依折麦布片10 mg，po，qd联合非诺贝特胶囊0.2 g，po，qd降血脂，双歧三联活菌片1 g，po，bid调节菌群，促进胆汁酸代谢。临床医师采纳并执行该方案，余治疗同前。6月4日，TBA 54.10 µmol·L-1，TC 9.32 mmol·L-1，TG 13.51 mmol·L-1，LDL-C 4.39 mmol·L-1，血脂水平较前下降，继续当前治疗。6月8日，TBA 49.30 µmol·L-1，TC 7.10 mmol·L-1，TG 11.94 mmol·L-1，LDL-C 3.38 mmol·L-1，各项指标较前进一步改善。6月12日，TBA 61.00 µmol·L-1，TC 5.94 mmol·L-1，TG 11.10 mmol·L-1，LDL-C 2.89 mmol·L-1。TBA较前有上升趋势。6月15日，患者孕37+2周已足月，考虑存在重度ICP，故行剖宫产术终止妊娠，娩出1名健康婴儿，新生儿情况良好。产后继续给予熊去氧胆酸胶囊降胆汁酸，依折麦布片联合非诺贝特胶囊降脂治疗，用法用量同前。6月16 日，TBA 13.00 µmol·L-1，TC 5.97 mmol·L-1，TG 6.74 mmol·L-1，LDL-C 3.56 mmol·L-1。后续患者情况良好，6月21日予带依折麦布10 mg，po，qd联合非诺贝特0.2 g，po，qd出院。患者住院期间TBA及TG、TC、LDL-C等指标变化如图1所示。

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  图1 患者住院期间总胆汁酸与血脂指标变化情况

  Figure 1.Figure 1 . Changes in total bile acids and blood lipid parameters during hospitalization

  注：A. 总胆汁酸；B. 三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等血脂指标。

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2 讨论

2.1 ICP伴严重高脂血症降胆汁酸药物治疗方案分析

血清TBA水平是诊断ICP最敏感的生化指标，正常妊娠期女性的TBA参考范围为0~14 µmol·L^-1。本例患者入院后TBA最高达64.30 µmol·L^-1，罹患子痫前期、妊娠期糖尿病等并发症的风险较高，降胆汁酸治疗需求迫切。

UDCA是目前治疗ICP的首选药物，包括美国母胎医学会（Society of Maternal-Fetal Medicine，SMFM）在内的6个国家指南均推荐将其作为治疗ICP的一线药物，主要用于改善母体症状和生化检查结果[5-6]。对于重度ICP患者，中高剂量的UDCA（20~25 mg·kg^-1）可以刺激胎儿胆汁酸经胎盘消除，且被证实安全性良好，通常在治疗3~4周后可见生化指标的明显改善。同时，S-腺苷蛋氨酸也因其可以提高肝组织中法尼脂受体的表达，促进胆汁排泄，有效缓解胆汁淤积并改善妊娠结局而常用作ICP临床二线用药及联合治疗[5]。因此本例患者入院后给予UDCA联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，但由于患者处于治疗初期，UDCA暂未发挥最佳疗效，故患者TBA水平仍不稳定。

妊娠期高TG血症是孕中、晚期诱发ICP的重要因素，贝特类药物是UDCA单药难治性ICP患者的治疗选择之一。一项非诺贝特联合UDCA治疗ICP的病例报道[7]提示两者联用有效改善了ICP引起的瘙痒症状，并有一定的安全性。同时，非诺贝特与UDCA联合治疗还可明显改善患者的血生化指标[8]。入院第5日临床药师参与会诊后，建议在现有治疗方案的基础上加用非诺贝特治疗，并合用双歧三联活菌片调节菌群，促进胆汁酸代谢，四者可以在降低患者胆汁酸方面发挥协同作用，同时显著改善患者血脂水平，降低ICP引起瘙痒等症状的风险。方案调整后，患者TBA水平得到良好控制，妊娠期间未出现瘙痒等ICP加重的症状表现，未出现胰腺炎等妊娠合并症，产后胎儿情况良好，表明联合药物治疗方案有效且安全性良好。

2.2 妊娠期调脂药物治疗方案分析

妊娠期高脂血症的定义、治疗指征及降脂目标目前尚未统一，仍存在争议，多参照成人高脂血症的治疗原则。《中国血脂管理指南（2023年）》[1]中指出健康成人血脂合适水平为TG＜2.3 mmol·L^-1、TC＜6.2 mmol·L^-1、LDL-C＜4.1 mmol·L^-1。国内学者分析900余名孕妇妊娠期血脂水平与不良妊娠结局间的关联，认为妊娠中晚期TG每升高1 mmol·L^-1，ICP、妊娠期糖尿病、子痫前期的发生风险均会增高，建议孕晚期血脂水平临界值设定为TG≤3.177 mmol·L^-1、LDL-C≤2.415 mmol·L^-1[9]。本例患者入院时TG达37.47 mmol·L^-1，TC 15.70 mmol·L^-1，显著高于文献、指南参考值，降脂治疗需求迫切。针对该患者，如何同时保障用药的安全性及有效性是降脂治疗的重难点所在。

目前临床成人常用调脂药物包括降低胆固醇为主的他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆汁酸螯合剂和部分单克隆抗体如阿利西尤单抗，以及降低TG为主的贝特类、烟酸类和Omega-3脂肪酸[10-12]。《中国血脂管理指南（2023年）》[1]中推荐对妊娠期严重高TG血症（＞5.6 mmol·L^-1）患者可考虑使用高纯度Omega-3脂肪酸和贝特类药物治疗。然而，考虑到妊娠期患者个体状态、妊娠周期、血脂水平等基本情况各不相同，临床选择调脂药物时仍应针对患者具体情况慎重决定。

长期以来，他汀类药物因其潜在的致畸作用被禁用于妊娠期女性。然而2021年美国食品药品监督管理局（FDA）提出取消他汀类药物“妊娠期X类”标签，多项关于孕妇使用他汀类药物的观察性研究均未发现药物相关的重大出生缺陷 [13]。以普伐他汀为代表的新一代他汀类药物具有不易透过胎盘屏障、致畸性低的特点，拥有良好的孕期应用前景。但由于其仍存在增加早产和低出生体重的风险，并且尚缺乏充分的循证证据以证明其安全性。

非诺贝特通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α，在体内被水解为活性代谢物，具有良好降脂作用。虽研究有限，但目前已有的妊娠期间使用贝特类药物的数据[14]表明即使在孕早期使用也具有一定的安全性。一项病例报告[14]显示自胚胎受精至妊娠8周时持续暴露于非诺贝特未观察到对胎儿发育产生有害影响。美国心脏协会建议TG＞500 mg·dL^-1的妊娠中晚期孕妇可使用非诺贝特以降低急性胰腺炎风险[15]。文献[16-18]报道证实非诺贝特可用于治疗妊娠晚期高脂血症相关性胰腺炎，贝特类药物可有效降低妊娠期高脂血症患者血脂水平且安全性可观[19-20]。基于上述循证医学证据，临床药师考虑首选非诺贝特为本例患者进行降脂治疗的药物。

Omega-3脂肪酸具有降低血清TG水平的作用，作为孕妇在妊娠期间需要常规补充摄入的多不饱和脂肪酸之一，其安全性较高。然而，既往临床实践中多认为Omega-3脂肪酸降低血清TG水平的效果有限且所需时间较长。考虑到本病例患者TG水平较高，故仅考虑作为现有治疗方案效果不佳时补充联合使用。

依折麦布通过减少小肠对胆固醇吸收和降低胆汁中胆固醇的重吸收，可明显降低血浆胆固醇水平。研究[21-22]证实，依折麦布可使LDL-C水平降低17%，常与他汀或贝特类药物联合用于治疗成人高脂血症。多项研究[23-25]显示依折麦布联合非诺贝特治疗高脂血症，降低血清LDL-C和TG水平效果显著且长期安全性良好。然而使用PubMed数据库检索依折麦布妊娠期使用的安全性相关文献，结果相关循证证据并不充分，目前尚不能证明其安全性。动物研究[26]显示，依折麦布可穿过胎盘，大剂量下胎儿骨骼发育异常的发生率稍有增加。因此，在妊娠期女性中使用依折麦布应格外谨慎。由于胚胎在孕20周时骨骼及其中骨髓均已形成并发育至成熟水平，考虑本例孕晚期患者使用依折麦布对胎儿骨骼发育影响较小。

此外，考虑到非诺贝特治疗起效时间通常在2周左右，本例患者血清TG 37.47 mmol·L^-1，TC 15.70 mmol·L^-1，诱发妊娠期高TG性急性胰腺炎风险较高，降脂需求迫切，单独使用非诺贝特降脂效果较慢，故临床药师建议采用联合用药治疗。患者就诊时妊娠34+5周，已过药物对胎儿致畸高风险期，胎儿骨骼及骨髓已发育至成熟水平，此时应用依折麦布对胎儿发育影响较小。同时考虑到他汀类药物孕妇禁用，胆酸螯合剂、Omega-3脂肪酸与烟酸类药物降脂效果欠佳，故临床药师建议选用非诺贝特联合依折麦布治疗，结果疗效显著，最终取得良好分娩结局。

2.3 用药监护及患者宣教

在患者治疗过程中，临床药师密切关注患者是否出现ICP相关症状，如皮肤瘙痒、黄疸、皮肤抓痕等，同时定期监测淀粉酶、白细胞计数、中性粒细胞计数比例等胰腺炎相关指标变化，以评估药物降胆汁酸治疗效果。重点监护患者肝胆情况、胃肠道功能及睡眠情况，告知患者服药期间若出现恶心、呕吐、睡眠不佳等情况，需及时告知临床医师或药师，以便调整用药剂量。患者出院后继续服用非诺贝特和依折麦布，临床药师对患者及其家属进行用药教育，建议1周后门诊随访评估疗效，监测肝功能、胆汁酸水平及血脂情况。考虑调脂药物都是哺乳期禁用或安全性未知的药物，故建议患者暂停哺乳。日常生活中清淡、低脂饮食，并进行适量运动。

2.4 小结

临床药师通过全程参与1例重度ICP伴严重高脂血症患者的药物治疗过程，结合患者病情分析用药利弊，给予用药建议与指导，使患者血脂水平明显改善、病情逐渐稳定，最终获得良好妊娠结局，在患者的诊疗过程中发挥了积极作用。临床药师通过对患者病情进行个体化分析，最终确定治疗用药，有效提升了患者诊治期间用药的安全性与有效性，降低妊娠期合并症的发生，保障母儿健康。

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