1例64岁女性患者，因经典霍奇金淋巴瘤接受信迪利单抗免疫治疗，7 个周期后患者出现发热、乏力、纳差等症状，入院后辅助检查示：血红蛋白、血小板、白细胞、纤维蛋白原下降，肝酶升高，血清铁蛋白显著上升（3 727.56 μg·L^-1），脾脏肿大，考虑为信迪利单抗相关嗜血细胞综合征。给予甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg·d^-1静脉滴注2 d，40 mg·d^-1静脉滴注4 d，30 mg·d^-1静脉滴注1 d，患者症状明显好转，且体温、血象、氨基转移酶等指标逐渐恢复正常，出院后序贯为泼尼松30 mg·d^-1口服治疗，每周减量10 mg，直至停药。患者出院后未再重启信迪利单抗，后续随访血清铁蛋白逐渐恢复正常水平，并再未出现嗜血细胞综合征相关症状。该病例提示使用免疫检查点抑制剂期间，患者出现不明原因发热以及血象下降，且抗感染治疗无好转，应考虑嗜血细胞综合征的可能，并尽早完善血清铁蛋白等相关诊断检查，开启糖皮质激素治疗，以免延误病情。

近年来随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）临床应用增多，免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAEs）愈发得到关注。而ICIs相关嗜血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）作为一种罕见的血液系统irAEs[1]，也在国内外逐渐被报道，但是目前尚缺少相关指南规范诊疗。本文报道1例信迪利单抗相关HLH，分析其诊治过程与发病特点，为ICIs相关HLH的临床诊疗提供参考。本研究已获得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，64岁，体重50 kg，体表面积1.5  m²，既往冠心病史，无家族遗传史、食物药物过敏史。因“无明显诱因发现左侧颈部淋巴结肿大”于2022年3月24日就诊于湖北省肿瘤医院。入院后颈部彩超示：左侧弥漫性多发淋巴结肿大。局麻下颈部淋巴结切除活检，病理示：经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin's lymphoma，cHL）。正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）示：双侧颈部、腋窝多发淋巴结，代谢增高，符合淋巴瘤浸润，诊断为cHL，II期，不良预后因素评估良好。4月17日开始行4个周期的多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪化疗方案，化疗完成后于9月16日—10月12日接受放疗。2023年1月25日复查PET-CT示：双颈部及双侧腋窝多发淋巴结代谢增高，提示病情进展，1月26日开始行7个周期的信迪利单抗（信达生物制药苏州有限公司，批号：P2209043）200  mg，ivd，每3周1次（q3w）免疫治疗，疗效评估为稳定。用药期间合并使用阿托伐他汀钙片、阿司匹林肠溶片，无其他特殊不适。2023年6月初患者无明显诱因出现全身乏力、食欲减退、发热、最高体温38.6 ℃，6月21日就诊于湖北省肿瘤医院。体检：T 38.2 ℃，P 88次/min，R 20次 / min，BP 107/73  mmHg，血氧饱和度97%；全身表皮黏膜无红疹、黄斑，颈部无触及淋巴结肿大，心脏、双肺、腹部查体均未发现异常，双下肢不肿。辅助检查：白细胞计数（WBC）1.8×10⁹·L^-1，血红蛋白（Hb）53  g·L^-1，血小板计数（Plt）40×10⁹·L^-1；天冬氨酸氨基转移酶（AST）172  U·L^-1，乳酸脱氢酶（LDH）806  U·L^-1；D-二聚体1.76 mg·L^-1，部分凝血活酶时间44.1 s，纤维蛋白原1.41 g·L- 1；降钙素原、心肌酶谱、大便隐血、肾功能无明显异常。入院诊断：cHL（淋巴细胞丰富型），II期，不良预后因素评估良好；发热待查；肝功能不全。

入院第1天，立即停用信迪利单抗，给予重组人血小板生成素15 000 IU，皮下注射，qd，人粒细胞刺激因子150 μg，皮下注射，qd，异甘草酸镁150 mg，ivd，qd，头孢哌酮舒巴坦钠2 g，ivd，q12h。入院第3天患者仍持续发热，WBC 2.3×10⁹·L^-1有所上升，Hb 41  g·L^-1、Plt 24×10⁹·L^-1较前下降；腹部CT示脾脏肿大（图1A）；复查全身PET-CT示无新发病灶，且颈部、腋窝多个靶病灶代谢水平较前无明显改变，疗效评价为稳定。入院第4天患者乏力、纳差、间断发热，最高体温38.5 ℃，皮肤出现散在瘀斑。查Plt 21×10⁹·L^-1，血清铁蛋白3  727.56  μg·L^-1，可溶性白介素-2受体（sIL-2R）16 264  pg·mL^-1，巨细胞病毒、EB病毒检测阴性，血培养无细菌生长。患者持续高热，抗感染治疗无效，且铁蛋白、sIL-2R升高，临床药师考虑为ICIs相关HLH可能性较大，并结合患者目前血小板和凝血功能状况，认为头孢哌酮舒巴坦的使用会增加患者出血风险。医生采纳意见先停用头孢哌酮舒巴坦钠，加用甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg，ivd，qd，同时输注血小板，并建议行骨髓穿刺活检，但被患者拒绝。

入院第6天患者无明显发热，Hb 64 g·L^-1，Plt 42×10⁹·L^-1，AST 52.7 U·L^-1（图2），甲泼尼龙琥珀酸钠剂量调整为40 mg，ivd，qd。入院第10天甲泼尼龙琥珀酸钠剂量调整为30 mg，ivd，qd。入院第11天患者体温36.6 ℃，精神、食欲可，瘀斑消退。辅助检查：WBC 2.9×10⁹·L^-1，Hb 88 g·L^-1，Plt 210×10⁹·L^-1，纤维蛋白原1.65 g·L^-1，血清铁蛋白1 675.6 μg·L^-1，其他指标无异常，患者情况好转，予以出院。出院后序贯口服泼尼松片30 mg，qd，临床药师建议激素需逐渐减量，每周减量10 mg，减至

10 mg·d-1后继续服用1周停药，以免激素减量过快导致病情出现反跳。患者出院1周后复查腹部CT示：脾脏较前缩小（图1B）、血清铁蛋白477.5 μg·L- 1。此后患者未再重启ICIs治疗，改为维布妥昔单抗靶向治疗，后续随访中未再出现HLH相关症状。

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  图1 患者治疗前后腹部CT影像

  Figure 1.CT images of the abdomen before and after treatment

  注：A. 治疗前（2023年6月21日）；B. 治疗后（2023年7月9日）。

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  图2 患者住院期间重点指标变化情况

  Figure 2.Changes of key indicators during hospitalization

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2 讨论

2.1 HLH的诊断标准与不良反应关联性分析

患者入院出现发热、脾脏肿大、血象下降等症状。国际组织细胞协会2004年修订的HLH-2004方案中诊断标准包括[2]：①发热：体温 ＞38.5 ℃，持续＞7 d；②脾大；③血象降低：Plt ＞100×10⁹·L^-1，Hb＞90 g·L^-1，中性粒细胞计数＜1.0×10⁹·L^-1，非骨髓造血功能减低所致；④低纤维蛋白原血症（＜1.5 g·L^-1）和（或）高三酰甘油血症（＞3 mmol·L^-1）；⑤淋巴结、肝脏、脾脏或骨髓中发现噬血情况；⑥血清铁蛋白上升（≥500 μg·L^-1）；⑦NK细胞活性降低；⑧sCD25上升。符合上述标准5条以上，可诊断为HLH。该例患者符合上述①、②、③、④、⑥、⑧项，且上述症状均在使用信迪利单抗7个周期后出现。Dupré等[3]通过法国巴黎地区的3个药物警戒数据库，检索到20例ICIs相关HLH，发现首次使用ICIs到诊断为HLH的中位时间为18周，与本例患者HLH发生时间相近，提示具有时间相关性。信迪利单抗治疗期间患者合并使用阿托伐他汀钙片、阿司匹林肠溶片，其药品说明书及国内外文献中，均无HLH相关报道。同时患者入院期间巨细胞病毒、EB病毒检测阴性；连用4 d头孢哌酮舒巴坦钠治疗体温未见好转，且降钙素原正常，血培养阴性，可除外细菌感染；患者既往仅冠心病史，无风湿免疫性疾病史；无家族遗传史；此次入院cHL病情评估为稳定状态，可排除巨细胞病毒、EB病毒、细菌感染、风湿免疫性疾病、肿瘤进展，以及合并用药等因素诱发HLH的可能[4]。目前已有许多ICIs相关HLH的报道研究[5-7]，Rajapakse等[8]总结了2015—2021年所有ICIs相关HLH的病例报道，提示其可能为一种罕见的irAEs。患者停用信迪利单抗并使用糖皮质激素治疗后病情得到好转。采用Naranjo's评估量表[9]对HLH与可疑药物信迪利单抗进行关联性评分，结果为7分（表1），提示该病例的HLH与信迪利单抗很可能有关。

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  表格1 病例的Naranjo's评估量表评分

  Table 1.The Naranjo's Assessment Scale score of the case

  注：总分≥9分：高度可能有关；5~8分：很可能有关；1~4分：可能有关；≤0分：可疑。

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2.2 信迪利单抗诱导HLH的可能机制

信迪利单抗是一种人源免疫球蛋白单克隆抗体，是我国自主研发的一种ICIs，于2018年12月获得国家药品监督管理局批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性cHL[10]。其主要通过结合程序性死亡受体-1（programmed death protein-1，PD-1）并阻断PD-1与程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand^-1，PD- L1）相结合，激活T细胞活性，从而增强T细胞对肿瘤细胞的监视和抑制。

目前细胞毒性CD8⁺T细胞和巨噬细胞的异常激活，由此产生的炎性细胞因子释放，可能是HLH发生的核心机制[11-12]，此外也有接受嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗的患者发生HLH，进一步证明了T细胞活性调节与HLH发生之间的关联性[13]。所以信迪利单抗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，导致免疫激活，增加细胞毒性T细胞，尤其是CD8+T细胞的活性[14]，可能是导致HLH发生的一个重要因素。同时Gordon等[15]研究发现，在小鼠和人类癌症模型中，PD-1的表达与巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬效力成反比，随着对PD-1/PD-L1阻断的增加，呈现出巨噬细胞激活，对肿瘤细胞吞噬作用增加等情况。因此信迪利单抗通过PD-1/PD-L1的阻断，导致巨噬细胞异常激活，也可能成为诱导HLH发生的因素。

除此之外，ICIs诱导HLH可能与潜在的遗传危险因素相关。文献[13]报道，在1例ICI诱导HLH患者体内发现了与HLH相关的基因。而本例患者既往未发生HLH，且家族直系亲属无HLH相关病史。所以更倾向于信迪利单抗引起的免疫激活为导致HLH发生的主要因素。

2.3 治疗方式

一项回顾性研究[16]提示ICIs相关HLH的发生率约0.08%。然而一旦救治不及时，其死亡率较高，一项研究分析[17]显示，ICIs相关HLH的死亡率达23%，为所有ICIs相关血液毒性反应中最高，所以及时诊疗非常重要。

目前HLH-94和2004方案是公认的HLH传统疗法，包括大剂量地塞米松、依托泊苷或环孢素等[4]。而权威的irAEs管理指南中，尚无ICIs相关HLH分级管理、诊疗方式等指导意见。查阅文献发现，国际组织细胞协会的专家发表了一篇HLH相关的诊疗建议[18]，指出对ICIs相关HLH一线治疗推荐使用糖皮质激素。且有回顾性研究 [16]表明，61%的病例单独使用糖皮质激素可解决ICIs诱导的HLH，但是对于更严重HLH患者，可能需要采用细胞因子靶向和免疫治疗的策略，如阿仑单抗、芦可替尼和托珠单抗等，皆有缓解难治性ICIs相关HLH的文献报道[19-21]。考虑到本病例的HLH很可能为信迪利单抗所致irAEs，那么去除诱因至关重要，而糖皮质激素可抑制ICIs所致免疫激活[22]，为irAEs的首选治疗方案。此外由于存在细胞毒药物再次导致血象降低的风险，本例患者确诊HLH后没有采用传统的HLH-1994和HLH-2004方案，而是先给予激素治疗，在给予甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg治疗2 d后，患者病情缓解，随后逐渐减量。同时糖皮质激素长期使用过程中，需加强对患者血糖、血压、胃肠道等状况的监护，且需逐渐减少激素用量，避免由于激素突然停药，导致出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。然而在目前ICIs相关HLH的回顾性研究[16,23]中，治疗性应用糖皮质激素的种类较多，包括地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙等，而且给药剂量尚无统一标准，值得后续深入研究。

2.4 小结

本文报道了1例信迪利单抗相关HLH的病例，患者在行7周期信迪利单抗免疫治疗后发生HLH。临床药师分析了患者HLH发生因素，判断HLH很可能由信迪利单抗引起，并对ICIs相关HLH的治疗方式进行讨论。临床如发现患者使用ICIs后出现不明原因发热、血象下降、肝酶升高、肝脾肿大等HLH相关症状，应尽快完善血清铁蛋白等相关指标的检测，及时辨别诊断。尤其是感染指征不明确或抗感染治疗无好转，需考虑HLH可能，应尽早先给予糖皮质激素治疗，提高患者预后。检索国内外文献数据库，截止目前尚未发现信迪利单抗相关HLH的报道，且目前暂无ICIs相关HLH的诊疗指南，本文可为ICIs相关HLH的临床诊疗提供一定参考。

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