目的  从我国医疗卫生角度出发，评价恩扎卢胺在转移性前列腺癌治疗中的成本-效果。

方法  基于已发表的Ⅲ期临床随机对照试验（ENZAMET研究），将转移性前列腺癌的的疾病发展过程分为无进展生存期、进展生存及死亡三种状态，模型周期定义为28 d，研究时限为终生，建立Markov模型，评价恩扎卢胺与标准抗雄激素药物治疗转移性前列腺癌的成本-效果，以3倍我国2022年人均国内生产总值作为意愿支付（WTP）阈值，通过敏感性分析验证模型分析结果的稳健性。

结果  与标准抗雄激素治疗相比，恩扎卢胺增量效果为0.92质量调整生命年（QALYs），增量成本为311  863.30元， 增量成本-效果比（ICER）为338 981.85元/QALY，高于WTP阈值（257  094元/QALY）。单因素敏感性分析结果显示，恩扎卢胺组总成本、疾病无进展期效用值、疾病进展期状态恩扎卢胺组的成本、恩扎卢胺单价对于模型结果影响较大。概率敏感性分析结果提示，在WTP阈值范围内，恩扎卢胺治疗方案不具有经济性。

结论  与标准抗雄激素药物相比，恩扎卢胺治疗转移性前列腺癌不具有成本-效果优势。

根据国际癌症中心发表的GLOBOCAN 2020数据显示，前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球男性发病率排名第二、死亡率排名第五的恶性肿瘤[1]，其发病率仅次于肺癌。我国由于人口老龄化加剧，近年来PCa发病率呈逐年上升趋势，且新诊断患者中转移性前列腺癌（metastatic prostate cancer, mPCa）的比例远高于欧美国家的5%~6%，达到54%[2]。雄激素剥夺疗法（ADT）的初始激素治疗策略对大多数mPCa患者有效，但几乎所有患者经过2~4年的治疗后最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）[3]。CRPC预后差，中位生存期（median survival time, MST）不到20个月。因此，研究延缓转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），以及mCRPC有效的治疗方法，是mPCa治疗的重要方向。

恩扎卢胺是一种口服的新型雄激素受体抑制剂，对其靶点亲和力是第一代非甾体抗雄激素比卡鲁胺的8倍[4]。2019年11月，恩扎卢胺获中国国家药品监督管理局批准正式上市，用于治疗ADT失败后或未接受化疗的mCRPC成年患者。前期临床试验[5-7]结果证实了恩扎卢胺在mCRPC中的有效性与安全性，一项Ⅲ期临床随机对照试验（ENZAMET研究）[8]在前述试验基础上选择将恩扎卢胺作为mHSPC的一线治疗，结果显示，与原一线治疗方案标准抗雄激素治疗相比，早期加入恩扎卢胺可以显著改善患者生存获益。基于ENZAMET研究等的结果，2019年美国国立综合癌症网络前列腺癌指南第4版 [9]推荐恩扎卢胺可作为mPCa的一线治疗方案，但其高昂的价格一直是医护人员与患者关注的问题。2021年3月，恩扎卢胺价格由原来的36 000元 /盒降至7 795.2元/盒并纳入医保报销目录，极大地降低了患者经济负担。然而国内目前尚缺乏针对大幅降价后恩扎卢胺治疗mPCa的经济学评价研究，故本研究从我国医疗卫生角度出发，拟通过建立Markov模型，探索mPCa中更具经济性的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 目标人群及临床数据

本研究的患者人群与一项Ⅲ期随机对照试验（ENZAMET研究）[8]的纳入人群一致。纳入标准为：①确诊PCa；②经CT或骨扫描提示有转移；③美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分低于2分。符合纳入标准的患者以1 ∶ 1的比例随机分成2组，恩扎卢胺组接受恩扎卢胺（n=563），剂量为每天160 mg；标准治疗组接受标准非甾体抗雄激素药物（n=562），如比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺，直至出现临床疾病进展（progressive disease, PD）或患者无法耐受的药品不良事件。在两组中，背景治疗均包括持续的睾酮抑制。

基于ENZAMET研究的生存数据进行进一步的经济学评价，ENZAMET研究的主要终点指标是人群的总生存期（OS）。次要目标是由前列腺特异性抗原（PSA）水平确定的无进展生存期（progression-free survival, PFS）、临床PFS（基于影像学、症状、体征或治疗变化）和药品不良事件。在接受睾酮抑制的mHSPC患者中，恩扎卢胺组与标准治疗组相比显示出更长的PFS（3年无事件生存率分别为68%和41%；P＜0.001）和OS（3年总生存率分别为80%和72%；P=0.002）。在安全性方面，恩扎卢胺组癫痫发作和其他药品不良事件的发生率较高，尤其是在接受早期多西他赛治疗的患者中。

1.2 构建Markov模型

将mPCa的疾病发展过程分为PFS、PD及死亡（Dead）3种状态，Markov状态转换见图1。假设全部患者均以PFS状态进入模型的初始状态，即初始状态处于PFS的患者比例为1，处于PD和死亡状态的患者比例均为0。根据ENZAMET研究设定的治疗方案和随访时间，结合PCa治疗指南及恩扎卢胺说明书用药推荐，设定本研究模型循环周期为28 d。根据该研究，纳入人群年龄中位数为69岁，设定模型的研究时限为终生，即模拟至模型中99%的患者死亡。

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  图1 Markov状态转换

  Figure 1.Markov state transition diagram

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1.3 生存分析

用GetData软件对ENZAMET研究的原始PFS和OS曲线进行数字化取点，并获取相应风险人数，对数据进行整理后，用R语言中survHE程序包对获取的数据进行生存曲线重构，并分别采用Exponential、Gamma、Gengamma、Gompertz、Weibull、WeibullPH、log-logistic、log-normal分布对重构数据进行模型参数拟合 [10]。通过对拟合图形的视觉检验以及赤池信息量准则（Akaike  information criterion, AIC）值、贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion, BIC）值检验最优拟合分布模型，获得相应的形状参数和尺度参数，通过生存函数得到每个周期各个状态间的动态转移概率[11]。其中，PFS状态到死亡状态的转移概率采用2021年自然死亡率7‰[12-13]。重构生存曲线见图2、图3，各曲线的最优拟合分布模型及相应参数结果见表1。将各参数输入TreeAge Pro 2019软件建立Markov模型。

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  图2 OS重构曲线

  Figure 2.Overall survival curve reconstruction curve

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  图3 PFS重构曲线

  Figure 3.Progression-free survival curve reconstruction curve

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  表格1 OS和PFS曲线的最优拟合结果及其参数

  Table 1.Optimal fitting results for OS and PFS curves and their parameters

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1.4 成本与效用数据

本研究从我国医疗卫生角度出发，仅纳入直接医疗成本，包括药品成本、药品管理成本、疾病管理成本和不良事件处理成本。恩扎卢胺与标准治疗方案均为口服药物，主要通过门诊随访管理，标准治疗组中97%的受试者接受比卡鲁胺治疗，其他两种药物对标准治疗组成本影响较小，因此本研究中，标准治疗组仅计算比卡鲁胺单药成本。根据ENZAMET研究数据，恩扎卢胺组和标准治疗组分别有159例和181例患者使用多西他赛，每3周给予75 mg·m^-2，最多6个周期。假设患者体表面积为1.72 m²，每次使用多西他赛需要住院1周。当PD后治疗方案参照ENZAMET研究后治疗方案，恩扎卢胺组予以阿比特龙继续治疗，标准治疗组予恩扎卢胺继续治疗。药品成本来自药智数据库，药品管理成本（护理费、输液费等）来源于成都医学院第一附属医院的医院信息系统（HIS），疾病管理成本来源于已公开发表的文献[14-15]。本研究仅纳入3级以上且发生率＞1%的不良事件，包括高血压、发热性中性粒细胞减少、疲劳和贫血等。不良事件发生率来源于ENZAMET研究数据，不良事件处理成本同样来源于公开发表的文献[14-16]。中国人群PCa疾病状态效用值来源于Liu等[14]的研究，研究中所有成本均采用Gamma分布，效用值采用Beta分布，并对成本和效用值进行半循环校正。各成本及效用参数见表2。

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  表格2 单位成本及相关参数

  Table 2.Unit cost and related parameters

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1.5 成本-效果分析

以质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALY）为产出指标，通过计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）并与设定的意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值比较。依据《中国药物经济学评价指南》[17]，采用5%的贴现率对各种成本和QALY进行贴现；以3倍我国人均国内生产总值（gross domestic product, GDP）作为WTP阈值， ICER值大于3倍人均GDP则认为该治疗方案不具有经济性。我国2022年人均GDP为85 698元[18]，故本研究设WTP阈值为257 094元/QALY。

1.6 敏感性分析

由于地区和背景的差异，模型存在一定的不确定性。本研究采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析评估模型参数的不确定性对成本效果评价结果的影响。单因素敏感性分析将所有成本在上下25%范围内浮动，效用在上下10%范围内浮动，贴现率依据《中国药物经济学评价指南》[17]在0~8%浮动。概率敏感性分析使用蒙特卡洛模拟随机抽样1 000次得到ICER值散点。敏感性分析结果分别用旋风图、散点图和成本-效果可接受曲线图表示。

2 结果

2.1 成本效果分析

将所有模型参数输入TreeAge Pro 2019软件中建立的Markov模型，结果见表3。模型运行20年后，恩扎卢胺组与标准治疗组相比，在提高0.92 QALY的同时，总成本增加311 863.30元，ICER为338  981.85元/QALY。本研究最终所得ICER大于WTP阈值，恩扎卢胺组不具有成本-效果优势。

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  表格3 恩扎卢胺与标准治疗组的成本-效果分析

  Table 3.Cost-effectiveness analysis of enzalutamide vs. standard-care

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2.2 单因素敏感性分析

单因素敏感性结果见图4。由图4可知，恩扎卢胺组总成本、PFS效用值、PD状态恩扎卢胺组的成本、恩扎卢胺单价对于模型结果影响较大。本研究重点考虑恩扎卢胺单价的影响，当恩扎卢胺单价降低25%时，ICER值将低于WTP阈值。此时选用恩扎卢胺可能更具经济性。

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  图4 单因素敏感性分析的旋风图

  Figure 4.Tornado diagrams for one-factor sensitivity analysis

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2.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析结果分别见图5和图6。由图5可见，在设定WTP阈值为257 094元的情况下，椭圆内79.8%的点位于WTP阈值线的上方，说明在规定阈值时，标准治疗组的治疗方案更具有成本-效果。图6显示，随着WTP阈值的增加，恩扎卢胺组具有成本-效果的概率随之增加。当WTP阈值为350 000元/QALY时，恩扎卢胺具有成本-效果的概率为58.8%。

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  图5 恩扎卢胺与标准治疗组的增量效果散点图

  Figure 5.Scatterplot of incremental effect of enzalutamide versus controls

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  图6 成本-效果可接受曲线

  Figure 6.Cost-effectiveness acceptability curve

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3 讨论

2012年8月31日，美国食品药品管理局批准恩扎卢胺用于治疗先前接受过多西他赛的mCRPC患者，该适应证随后扩大到包括所有mCRPC患者，目前甚至还纳入非转移性CRPC患者。2019年恩扎卢胺在我国上市，2021年大幅降价并纳入医保。晚期PCa新疗法的出现极大地改善了生存率和提高了患者生活质量，但是鉴于这些药物的高成本，需要进行经济学评估，以最大限度地提高患者的临床利益，同时控制医疗保健系统的财务负担。Okumura等[19]基于PREVAIL和COU-AA-302两项研究对阿比特龙和恩扎卢胺的经济性进行评价，结果表明，在日本，对于未经化疗的mCRPC患者，优先使用恩扎卢胺比优先用阿比特龙更具成本效益。Saad等[20]基于ARCHES和ENZAMET研究的经济学评价结果表明，在加拿大，与阿帕鲁胺和单独的ADT相比，恩扎卢胺更具有经济性。Zhang等[15]的研究结果显示，从美国和中国支付者的角度来看，将恩扎卢胺添加到一线治疗对mHSPC患者并不具有成本-效益。本研究从我国卫生医疗系统的角度出发，使用恩扎卢胺大幅降价后的单价，基于已发表的高质量随机对照试验（ENZAMET研究），通过建立Markov模型，评价其治疗mPCa的经济性。相较于AFFIRM、PREVAIL等研究采用安慰剂作为对照组，ENZAMET研究对照组为标准抗雄激素治疗药物，基于该试验数据的经济学评价，其结果更具参考性。

本研究结果显示，恩扎卢胺对比第一代非甾体类抗雄激素药物，可明显改善患者的PFS及OS，但成本也随之提高，其ICER为338  981.85元/QALY，高于WTP阈值，表明恩扎卢胺治疗mPCa不具有成本-效果优势。单因素敏感性分析结果表明，如果恩扎卢胺的药品单价进一步下降，恩扎卢胺相较于标准治疗的ICER将有可能低于WTP阈值。另外，概率敏感性分析结果也提示，随着GDP升高，WTP阈值逐渐增大，恩扎卢胺治疗mPCa具有经济性的可能性也在逐渐增加。

综上，从我国卫生医疗系统角度，设定WTP阈值为3倍2022年我国人均GDP的情况下，恩扎卢胺治疗mPCa的经济性劣于标准抗雄激素药物。本研究通过Markov模型进行成本-效果评价，存在一定局限性：①在数据的来源上，PFS和OS生存曲线数据研究不是来自于中国PCa疾病人群，且效用值并不是来自于ENZAMET研究，因此，可能会存在一定的偏倚；②敏感性分析结果显示，恩扎卢胺单价、PD状态恩扎卢胺组的成本等都可能影响经济性评价结果，且由于地区间经济水平的差异造成GDP差异较大，导致WTP阈值不同，本文的研究结果可能无法广泛适用于我国不同地区。

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