目的  利用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库对白消安的药品不良事件（ADE）进行研究，挖掘潜在的ADE信号，为临床安全用药提供参考。

方法  检索FAERS数据库中2004年第1季度至2023年第1季度的数据，通过数据清洗、目标药物名称标准化，获得以白消安为首要怀疑药物的ADE记录。采用报告比值比法、比例报告比值法和综合标准法挖掘白消安ADE信号，并利用信息成分法进行信号强弱判断。以《国际医学用语词典》对ADE进行系统器官分类（SOC），并按照ADE发生频次和信号强度分别排序。

结果  共获得20 326份以白消安为首要怀疑药物的ADE报告，涉及患者5 615例，男性患者比例高于女性（40.71% vs. 30.74%）；年龄小于18岁占31.56%；上报人群主要为医师（33.71%）、其他健康专业人员（24.35%）以及药师（23.86%）；上报国家主要为美国（29.69%）、日本（15.78%）、法国（11.79%）。共挖掘出白消安相关ADE信号556个，其中117个ADE信号未被药品说明书收载。556个ADE信号中，发生频次前五位ADE分别为产品用于未经批准的适应证、肝小静脉闭塞症、黏膜炎症、巨细胞病毒感染和移植物抗宿主病；信号强度排名前五位ADE分别为肝小静脉闭塞症、急性移植物抗宿主病、静脉闭塞性疾病、移植物抗宿主病以及慢性移植物抗宿主病。挖掘的ADE信号共累及23个SOC，数量排名前三的SOC分别为感染及侵染类疾病，各类检查，良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）。

结论  白消安临床应用中，应警惕肝小静脉闭塞症、感染、移植物抗宿主病、神经相关毒性和血栓性微血管病等易造成严重后果的ADE，临床药师协助医师做好ADE的预防方案，提高白消安的使用安全性。

白消安（busulfan, BU）是一种常见的抗肿瘤烷化剂，于1954年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗慢性粒细胞白血病。1999年其静脉剂型被批准上市。与其他抗肿瘤烷化剂不同，BU对淋巴细胞毒性有限，主要表现为清髓作用[1]。基于该特异性，临床上将BU与环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）或氟达拉滨（fludarabine, FLU）联合用于造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）的预处理。BU的治疗窗窄、不良反应明显、药动学个体差异大，虽然可通过针对BU的治疗药物监测来优化给药方案，但其安全性仍备受关注。研究[1-3]显示，BU在患者体内低药物暴露量与受者移植失败或疾病复发的风险增加具有相关性，而高药物暴露量会增加肝毒性发生率，尤其是肝小静脉闭塞症（hepatic veno-occlusive disease, HVOD）。此外，有研究[2]指出BU具有神经毒性，可能会导致惊厥发生。BU在临床HSCT前预处理过程中可能会出现相关药品不良事件（adverse drug event, ADE），且临床干预不及时可能导致严重ADE。目前，BU相关ADE研究多基于临床数据，样本量较小，且设定了明确的纳排标准和随访时间，其结果可能不足以代表BU上市后真实世界的安全性评价结果。因此本研究利用比例失衡法对美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）中BU的相关ADE进行信号挖掘与分析，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于FAERS数据库中2004年第1季度至2023年第1季度上报的ADE数据。

1.2 数据提取与筛选

首先通过PubMed数据库主题词检索“Busulfan”，获得BU英文所有词条，删除重复以及非英文药品名称，最终限定目标药物名称包括Busulfan、Busulphan、Busulfex、Myleran、Myelosan、Mylecytan、n-Butane-1,3-di（methylsulfonate）、Glyzophrol。根据FDA推荐的去除重复报告方法，采用SAS 9.4软件对下载的美国信息交换标准代码（American standard code for information interchange, ASCⅡ）数据包中DEMO表的字段CASEID、FDA_DT和PRIMARYID进行排序，对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最近或最新的报告；如果CASEID和FDA_DT字段相同则保留PRIMARYID值最大的报告。自2019年第1季度后的数据，每个季度的数据包中均存在删除报告列表，数据去重后，需要根据删除报告列表中的CASEID进行剔除。再通过DRUGNAME为上述目标药物名称筛选出首要怀疑药物的ADE报告，根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）26.0版中的首选语（preferred term, PT）和系统器官分类（system organ class, SOC）对ADE进行分类整理。

1.3 数据挖掘

参考已发表文献[4-5]，为降低假阳性信号概率采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio, ROR）法、比例报告比值（proportional reporting ratio, PRR）法和英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）对BU的ADE信号进行数据挖掘[6-7]，同时采用信息成分（information component, IC）法进行信号强弱判断[7-9]。当ROR法满足目标药物的目标ADE报告数（a）≥3、ROR 95%置信区间（confidence interval, CI）下限＞1时，提示检出1个信号；当PRR法满足a≥3且PRR 95%CI下限＞1时，则提示检出1个信号；当MHRA法满足a≥3，PRR≥2且χ²≥4时，提示检出1个信号[6-7]。IC法以IC的95%CI下限（IC₀₂₅）为信号强弱判断指标，IC₀₂₅值越大，信号越强，表明目标药物与目标ADE之间的统计学关联强度越强。信号强弱判断标准：IC₀₂₅≤0，判断为无信号（-）；0＜IC₀₂₅≤1.5，判断为信号弱（+）；1.5＜ IC₀₂₅≤3，判断为信号中（++）；IC₀₂₅＞3，判断为信号强（+++）[7-9]。本研究要求同时满足ROR法、PRR法和MHRA法3种算法判断阈值标准，确认为生成1个信号[4-8]，同时利用IC法对信号强弱进行排序。说明书中未收载的ADE判断标准：由2名药师将挖掘的ADE信号与BU说明书进行单独对比，取两者的交集。统计分析采用SAS 9.4软件以及Microsoft Excel 2016软件完成。

2 结果

2.1 ADE报告基本信息

共获得20 326份以白消安为首要怀疑药物的ADE报告，涉及患者5 615例。男性患者比例高于女性（40.71% vs. 30.74%）；从分布年龄来看，18岁以下人群占31.56%；绝大部分的ADE是由医师、药师以及其他健康专业人员上报，比例为81.92%；BU最常用的给药途径为静脉注射和口服给药。上报ADE报告前5位的国家分别是美国、日本、法国、加拿大、中国，其中美国上报数量最多。见表1。

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  表格1 BU相关ADE报告的基本信息（n=5 615）

  Table 1.Basic information of busulfan-related ADE reports (n=5 615)

  注：a不包括局部给药。

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2.2 ADE信号的检测结果

共挖掘出BU相关ADE信号556个，其中BU说明书未收载的ADE信号117个，信号强（+++）的信号有131个。ADE报告频次数前3位的PT分别为产品用于未经批准的适应证、HVOD以及黏膜炎症，信号强度排名前3位的PT分别为HVOD、急性移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）及静脉闭塞性疾病。将556个ADE信号按照报告数、信号强度进行排序，前25位BU相关ADE的PT层级检测结果中，有1个ADE信号未被说明书收载，见表2、表3。

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  表格2 BU相关ADE信号的检测结果（按报告数排序，前25位）

  Table 2.Detection results of busulfan-related ADE signals (sorted by number of reports, top 25)

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  表格3 BU相关ADE信号的检测结果（按IC025排序，前25位）

  Table 3.Detection results of busulfan-related ADE signals (sorted by IC025, top 25)

  注：a说明书未收载。

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2.3 ADE信号的SOC分布

挖掘的ADE信号共累及23个SOC。BU相关ADE信号数量最多的SOC为感染及侵染类疾病，共有157个ADE信号，ADE报告数为3 273份，信号数构成比为28.24%，上报频次最高的PT为巨细胞病毒感染（300份）；另外，挖掘ADE信号排名第2~5的SOC分别为各类检查（PT层级信号42个，7.55%），良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）（PT层级信号40个，7.19%），呼吸系统、胸及纵膈疾病（PT层级信号37个，6.65%），血液及淋巴系统疾病（PT层级信号33个，5.94%）。见表4。

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  表格4 BU相关ADE信号的SOC分布

  Table 4.SOC of busulfan-related ADE signals

  注：a说明书未收载。

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3 讨论

BU是一种双甲基磺酸酯类的烷化剂，为细胞周期非特异性药物，其骨髓抑制作用强、淋巴毒性较弱，常与CTX、FLU等药物组成各种预处理方案，广泛应用于临床。目前BU主要有口服剂型和注射剂型，说明书中载明的不良反应主要包括黏膜炎、肺毒性、HVOD、神经毒性、GVHD、脱发、全血细胞减少、贫血、闭经、精子发生受损以及恶性肿瘤风险增加等，由于相关的不良反应多且可能导致严重后果，因此临床在使用过程中需要多学科治疗团队，临床医师、护士以及临床药师等共同参与患者BU的药物治疗。有研究[3,10-11]表明，BU引起的HVOD不良反应与其在患者体内暴露量有关，BU的暴露量维持在78~101 mg·h-1·L^-1可增加患者的无事件生存期。

本研究基于FAERS数据库的数据挖掘BU相关ADE信号，共获得556个ADE信号，BU说明书未收载的ADE信号117个，强信号131个。从上报国家来看，中国进入上报排名前五位，说明我国对该药物安全性较为关注。同时，上报ADE人员主要为医师、药师以及其他健康专业人员，说明本研究数据来源于专业人员，具有可靠性。上报的ADE涉及到BU最常用的给药途径为静脉注射和口服给药，研究[12- 13]表明BU静脉剂型相比口服剂型能降低口腔黏膜炎、胃肠道反应等预处理相关的不良反应，且静脉滴注BU给药剂量精确，能减少个体差异，提高HSCT耐受性。

BU相关ADE信号按报告数和信号强度排序，前25位的信号中多数在药品说明书中有提及，其中信号为干细胞移植、骨髓移植以及脐带血移植属于BU的适应证，血卵泡刺激素增高在说明书中未收载，可能与BU抑制卵巢功能有关 [14]。此外，其导致HVOD的信号最强，研究[15-16]报道HSCT患者使用BU后导致HVOD的发病机制与预处理药物的毒性有关，BU和CTX的代谢途径均涉及谷胱甘肽和谷胱甘肽S-转移酶，可诱导氧化应激降低肝细胞中的谷胱甘肽水平，从而损伤肝窦状隙内皮细胞，故有国外学者推荐将谷胱甘肽S-转移酶的基因多态性纳入儿童HSCT中BU的剂量调整方案[17]，从而减少BU相关ADE的发生。另有文献[18]报道了BU和铁过载引起氧化应激反应，导致严重肝细胞损伤死亡的案例，提示临床还应关注患者移植前血清铁蛋白水平，必要时可考虑对患者进行HFE基因检测。《造血干细胞移植后肝窦隙阻塞综合征诊断与治疗中国专家共识（2022年版）》[19]指出，HVOD发病危险因素主要包括年龄、体能状况、移植前肝病史或肝功能异常、疾病进展状态、地中海贫血、铁过载、腹部放疗史、应用吉妥珠单抗或奥加伊妥珠单抗、异基因HSCT、HLA不合/单倍型移植、二次移植、移植物非去T细胞、含BU或全身放疗预处理、FLU、钙调神经磷酸酶抑制剂联合西罗莫司预防GVHD等。最新的研究[20]表明，HSCT患者血浆中早期透明质酸水平明显增加与患者后期诊断为HVOD有显著关联，提示未来透明质酸可能成为临床HVOD的疾病生物标志物。因此HSCT人群中早期识别危险因素或构建HVOD的风险评估模型，有利于临床对HVOD的早期预测和预防，降低严重ADE的发生率[19,21-22]。

本研究挖掘的ADE信号共累及23个SOC，ADE信号数量最多的SOC是感染及侵染类疾病（157个信号），报告数排名前5位的PT为巨细胞病毒感染、脓毒症、感染、巨细胞病毒血症以及BK病毒感染，有文献[23-24]报道巨细胞病毒感染是HSCT后最常见的病毒感染类型，与本研究结果一致。病毒感染性疾病是HSCT患者常见的并发症，包括巨细胞病毒感染、EB病毒感染、单纯疱疹病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、腺病毒感染和BK病毒感染等，HSCT患者移植后免疫抑制低下，病毒性感染或潜伏病毒可能再激活，可迅速复制导致器官组织特异性损伤，甚至危及生命，因此HSCT后病毒感染的预防与治疗至关重要[23,25-26]。随着宏基因组二代测序和基于聚合酶链式反应的分子诊断技术发展应用[27-28]，进一步缩短了临床HSCT患者的病毒感染诊断时间，为预防及抢先治疗感染提供了技术支撑。另外，所获得的ADE信号中，说明书未收载的有117个，SOC分类中排名前5位的ADE信号未被BU说明书收载的占17.1%（20/117），提示临床使用BU时也需要关注说明书之外的ADE。

此外挖掘BU的ADE信号还涉及GVHD、神经相关毒性以及血栓性微血管病。尽管在过去几十年里免疫抑制药物防治GVHD取得了较大进展，但该疾病的发病率和死亡率仍较高[29]，故GVHD的预防和治疗对于HSCT的成功至关重要。各类神经系统疾病ADE信号主要涉及神经毒性、大脑出血、可逆性后部脑病综合征、颅内出血、脑病，文献[30-31]报道神经系统疾病ADE可能与BU能透过血脑屏障以及免疫抑制剂环孢素诱导神经元凋亡、选择性少突胶质细胞死亡、内皮损伤、颅脑血管肾上腺素能受体相互作用、低镁血症有关。血栓性微血管病也是HSCT的一类严重并发症，可累及多个系统器官，目前普遍认为其发病机制与预处理方案、免疫抑制剂、感染、移植抗宿主病以及炎症细胞因子等因素引起血管内皮细胞损伤有关，从而导致微血栓形成，死亡率较高[32]。

综上所述，BU作为HSCT的预处理药物之一，临床应用过程中应警惕其在HVOD、病毒性感染、口腔黏膜炎、胃肠道反应、GVHD、神经相关毒性以及血栓性微血管病等易造成严重后果的ADE，同时注重对休克、毛细血管渗漏综合征、出血性视网膜病、血卵泡刺激素升高以及生长迟缓等说明书未收载的ADE进行监测。此外，本研究也存在一定局限性：①在FAERS数据库上报ADE（包含药品不良反应、用药错误等）数据时不要求提交ADE与药品之间的因果关系证明，且报告中不包含评估ADE的细节信息，因此发现的信号尤其是未知信号需要临床研究进一步验证；②FAERS数据库属于自发呈报系统，不能收集某个药品所有的ADE；③在判断检出的ADE信号是否为新的ADE时，本研究通过2名药师分别与BU说明书对比后取交叉集，可能存在一定的误差。

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