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目的 评估百令胶囊联合西医常规疗法对比西医常规疗法治疗糖尿病肾病的经济性。
方法 利用Meta分析探讨百令胶囊联合西医常规疗法（百令胶囊组）对比西医常规疗法（对照组）治疗糖尿病肾病的有效性和安全性。基于我国卫生体系角度，通过建立决策树模型开展成本-效果分析，综合评价2种治疗方案的短期经济性。有效性指标为总有效率，研究时限为3个月。采用单因素敏感性分析、概率敏感性分析及情境分析评价结果的稳定性。
结果 Meta分析共纳入34项研究，涉及患者3 114例，结果显示，当治疗时间为3个月时，百令胶囊组总有效率高于对照组[RR=1.32，95%CI（1.25，1.39），P＜0.001]，且两组安全性相当。从增量成本-效果比来看，相比于单用西医常规疗法，百令胶囊联合西医常规疗法每提升一个效果所增加成本为5 233元；敏感性分析结果显示，百令胶囊每日剂量、百令胶囊组总有效率对结果的影响较大，当意愿支付阈值高于5 150元时，百令胶囊联合西医常规疗法更经济的概率高于50%。
结论 当治疗时间为3个月时，与单纯西医常规疗法相比，百令胶囊联合西医常规疗法对意愿支付阈值高于5 150元的糖尿病肾病患者来说更具经济学价值。
糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD），是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是终末期肾病的重要病因[1]。截止2021年，全球糖尿病患者5.37亿，预计2030年增加至6.43亿，2021年中国成年糖尿病患者1.41亿，位居全球第一[2]。随着糖尿病患者基数的不断增长，我国住院患者中糖尿病相关CKD的发病率已超过肾小球肾炎相关CKD，跃居CKD首要病因[3]。DKD发展到终末期需要肾替代治疗或肾移植，其治疗成本在个人及国家卫生预算中都占有较大比例，对于DKD非透析患者，虽然其医疗费用远不及肾透析，但常规治疗需要长期严格控制血糖、血压及纠正脂质代谢紊乱等，相关费用也颇高，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。
目前，DKD治疗主要是以减少蛋白尿和抗凝为基本原则，但单纯采用西医常规疗法的效果有限。百令胶囊是冬虫夏草菌种经低温发酵精制而成，具有益精气、补肺肾等功效。多项Meta分析[4-6]结果显示，与单独使用西药治疗相比，百令胶囊联合西药治疗DKD有更好的疗效，能够显著降低24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、血肌酐和尿素氮。
为全面评价百令胶囊治疗DKD的经济性，本研究基于Meta分析结果，通过建立决策树模型开展成本-效果分析，综合评价常规治疗方案及百令胶囊联合常规治疗方案的短期经济性，为DKD的临床用药选择及相关医药卫生决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 Meta 分析
1.1.1 文献的纳入与排除标准
纳入标准：①研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）；②研究对象为符合DKD诊断标准的非透析患者；③对照组干预措施为西医常规疗法，研究组在对照组治疗措施基础上联合使用百令胶囊；④结局指标包括总有效率和药品不良反应发生率；疗效参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[7]评估，即显效：临床症状消失，尿白蛋白排泄率降至正常或下降1/2以上，血糖、糖化血红蛋白下降1/3或恢复正常，24 h尿蛋白定量下降1/2以上，肾功能正常；有效：临床症状较治疗前好转，尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血红蛋白有所下降，但不足显效标准，24 h尿蛋白定量较治疗前下降不到1/2，肾功能指标正常；无效：临床症状未改善或恶化，实验室指标无变化或升高。总有效率=（显效人数+有效人数）/总人数×100%。
排除标准：①干预措施仅写明为人工虫草制剂，未区分药品通用名的研究；②治疗方案中包含除百令胶囊外其他中成药的研究；③文献报告的主要结局、治疗时间及基线数据不全或缺失的研究；④无法判定为RCT的研究。
1.1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、VIP、WanFang Data和CNKI数据库，搜集关于百令胶囊治疗DKD的RCT，检索时限均从建库至2024年2月。中文检索词包括：糖尿病肾病、糖尿病肾脏疾病、糖尿病性肾病、百令胶囊、虫草、冬虫夏草、人工冬虫夏草制剂、人工虫草制剂；英文检索词包括：diabetic kidney disease、DKD、diabetic nephropathy、DN、corbrin capsule、aweto、artificial aweto preparation、cordyceps sinensis、Chinese caterpillar fungus、Chinese medicine、traditional Chinese medicine、combine traitional Chinese and western medicine、Bailing capsules、clinical trial、randomized controlled trial。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
1.1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则与第3名研究者协商解决。缺乏的资料尽量与作者联系补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：纳入研究的基本信息、研究对象的基线特征、偏倚风险评价的关键要素、所关注的结局指标和结果测量数据等。
1.1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具[8]评估纳入研究的偏倚风险。
1.1.5 统计学分析
采用 RevMan 5.4软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度（risk ratio, RR）或比值比（odds ratio，OR）作为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间。纳入研究结果间的异质性采用Cochran's Q检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间统计学异质性较小（P≥0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在明显的统计学异质性（P＜0.1或I2＞50%），则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。通过逐一剔除单项研究的方式进行敏感性分析。
1.2 药物经济学评价
1.2.1 目标人群与干预措施
目标人群与Meta分析中纳入的患者人群一致，即为患DKD的非透析患者。经济性评价中的干预措施为：①对照组（西医常规疗法）：主要为控制血糖、血压、血脂等常规治疗，对具体治疗药物、用法用量等不做限定；②研究组（百令胶囊联合西医常规疗法）：在对照组治疗措施的基础上加用百令胶囊，百令胶囊给药剂量为2 g，po，tid。
1.2.2 模型结构
由于现有临床研究观察时间较短，无患者长期生存数据，因此本研究建立决策树模型开展成本-效果分析，利用Meta分析得出有效性和安全性结果后综合评价两种治疗方案的短期经济性 [9]。结局指标以是否有效判断，有效计为1，无效计为0。研究时限依据临床研究报告的治疗时间设定。模型使用Microsoft Excel软件建立，模型结构见图1。
1.2.3 模型参数
本研究以总有效率衡量干预方案的疗效，根据Meta分析合并森林图中不同文献权重，加权计算两组干预方案的总有效率。
基于中国卫生体系角度开展成本-效果分析，只纳入直接医疗成本。若Meta分析结果显示药品不良反应发生率差异无统计学意义，将不考虑百令胶囊的不良反应处理成本。此外，由于研究组治疗方案只是在对照组治疗方案的基础上额外加用百令胶囊，2种治疗方案的成本差异仅在于百令胶囊的药品成本，因此本研究在计算直接医疗成本时仅考虑百令胶囊的药品成本。药品成本=药品单价×每日服用量×治疗天数×用药依从性。
百令胶囊的价格来源于药智网（https://www.yaozh.com/）公布的最新中标价：43.26元/（0.5 g×42粒），并将该价格向下浮动20%进行敏感性分析。百令胶囊每日服用量基础值及敏感性分析范围依据说明书设定，即基础值为每日12粒（规格：0.5 g/粒），变动范围为每日6~18粒。用药依从性假设为100%，并将其向下浮动20%进行敏感性分析。
1.2.4 评价方法
在药物经济学评价中，基础分析采用成本-效果分析法计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER），然后将其与意愿支付（willingness to pay, WTP）阈值进行比较，若ICER低于WTP阈值，则百令胶囊联合西医常规治疗具有经济性，反之则不经济。在单因素敏感性分析中，对于能从文献中直接获得变量取值范围的参数，根据变量取值的上下限进行赋值。对于无法获得变量取值范围的参数，以±20%的变动幅度进行赋值，并绘制旋风图。在概率敏感性分析中，假设总有效率、用药依从性参数服从Beta分布，成本数据服从Gamma分布，进行1 000次蒙特卡洛模拟，以分析所有参数变动对主要研究结果的影响，结果以散点图和成本-效果可接受曲线呈现。此外，针对不同治疗时间开展情境分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 304篇，经逐层筛选，最终纳入34个RCT[10-43]，文献筛选流程及结果见图2。
2.2 纳入研究的基本特征
纳入的各研究样本量均较小，其中8项研究未报告患者的平均病程，各研究中患者的平均病程具有一定差异，此外，各研究中百令胶囊的剂量及疗程并不完全一致。见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入的34项研究中，14项研究仅提到了随机，未明确报告随机序列的产生方法；1项研究 [22]使用了住院尾号进行随机分配，存在偏倚风险。所有研究都未报告是否进行分配隐藏及使用盲法；除1项研究[11]外，其他研究都未报告是否存在退出和失访。所有研究的报告偏倚及其他偏倚都不清晰。纳入研究的偏倚风险评估结果见图3。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 总有效率
共纳入34项研究[10-43]，研究组1 560例，对照组1 554例。治疗时间的长短会影响疗效及成本，因此本研究将治疗时间划分为≤1，2，3，4，6个月进行亚组分析，固定效应模型Meta分析结果显示，治疗时间≤1个月的亚组，研究组总有效率高于对照组[RR=1.29，95%CI（1.18，1.40），P＜0.001]；治疗时间为3个月的亚组，研究组总有效率高于对照组，[RR=1.32，95%CI（1.25，1.39），P＜0.001]。其他亚组中，研究组总有效率均高于对照组（P＜0.05）。见图4。
2.4.2 安全性
共纳入10项研究[12,14,23-25,30,32,40,42-43]。固定效应模型Meta分析结果显示，研究组与对照组的药品不良反应发生率差异无统计学意义[OR=0.84，95%CI（0.54，1.30），P=0.43]。见图5。
2.5 药物经济学评价结果
依据Meta分析结果，当治疗时间为3个月时，纳入的研究数量最多，因此在基础分析中，将研究时限设定为3个月，计算3个月内两干预方案的成本及效果，并在情境分析中，分析其他研究时限为≤1，2，4，6个月时两方案比较的经济性结果。
2.5.1 基础分析结果
根据图4所示的各研究在Meta分析合并中所占比重，对各研究的总有效率进行加权计算。依据加权计算结果，研究组总有效率为90.7%，对照组总有效率为69.4%。从而得出结局指标有效为0.907，无效为0.694。
基础分析结果显示，与西医常规疗法相比，使用百令胶囊联合西医常规疗法治疗3个月后效果更好，成本也更高。两组相比的ICER值为5 223元，即相比于西医常规疗法，使用百令胶囊联合西医常规疗法治疗每提升一个效果，治疗3个月所增加成本为5 223元，若WTP阈值高于5 223元，使用百令胶囊联合西医常规疗法更经济，否则单用西医常规疗法更经济。见表2。
2.5.2 不确定性分析结果
①单因素敏感性分析：图6单因素敏感性分析结果表明，百令胶囊每日剂量、百令胶囊组总有效率的变化对结果的影响较大，百令胶囊单价及用药依从性的变化对结果影响较小。
②概率敏感性分析：经1 000次蒙特卡洛模拟，概率敏感性分析的增量成本-效果散点图和成本-效果可接受曲线见图7和图8。由图7可见，两组相比的增量成本-效果的散点全部集中在第一象限，说明相比于单用西医常规疗法，百令胶囊联合西医常规疗法的成本更高，效果更好。由图 8可见，当WTP阈值高于5 150元后，百令胶囊联合西医常规疗法更经济的概率维持在50%以上。
③情境分析：情境分析结果显示，研究时限对结果的影响较大，随着研究时限的延长，2种治疗方案的疗效差异并未显著增加，使得百令胶囊联合西医常规疗法的经济性有所降低。当研究时限为4个月及6个月时，仅有1项研究，样本量较小，其结果存在一定不确定性。见表3。
3 讨论
终末期肾病的原发病目前已逐步演变为以DKD为主，延缓DKD疾病进展可减少透析成本，从而降低患者及整个社会的疾病负担。百令胶囊是治疗DKD的常用中成药，现有临床研究已表明，百令胶囊能够延缓DKD疾病进程，但其治疗中国DKD患者的经济性还需进一步研究。
本研究的主要目的是评估百令胶囊联合西医常规疗法对比单用西医常规疗法治疗DKD的经济性。现有关于百令胶囊治疗DKD的临床研究多为单中心、小样本RCT，因此本研究通过Meta分析获得研究所需疗效数据，以提高数据的可靠性。管欣等[44]的研究比较了Meta分析结果在药物经济学评价中应用的4种常见方法，研究认为使用文献权重加权计算有效率的方法缺陷较少，推荐在药物经济学中使用，因此，本研究在经济性评价中也采用该方法计算效果值。
Meta分析结果显示，2组的药品不良反应发生率无差异性。针对不同治疗时间开展亚组分析后的结果显示，研究组总有效率高于对照组。经济性评价结果显示，当研究时限为3个月，WTP阈值高于5 223元时，使用百令胶囊联合西医常规疗法更经济。根据《中华人民共和国2023年国民经济和社会发展统计公报》，我国2023年人均每3个月可支配收入约为9 805元，就目前我国居民生活水平而言，本研究所得ICER值对于我国部分患者是可接受的，但依据情境分析结果，随着治疗时间的增加，2种干预方案的疗效差异并未显著增加，百令胶囊组的经济性有所降低。单因素敏感性分析结果显示，百令胶囊每日剂量、百令胶囊组总有效率的变化对结果的影响较大，但最大的ICER值仍低于9 805元。概率敏感性分析结果显示，当WTP阈值高于5 150元以后，百令胶囊联合西医常规疗法更经济的概率维持在50%以上。敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，模型较为稳定。
本研究也存在一些局限性：①在效果指标方面，本研究依据循证证据，通过对国内外现有文献进行筛选后开展Meta分析，提高了结果的可靠性，但Meta分析中纳入的部分研究设计仅提到了随机，总体研究质量不高，部分亚组中纳入文献数量较少，这些可能影响结果的可靠性。②在经济性评价中，由于缺少百令胶囊治疗DKD的长期临床观察数据，本研究依据Meta分析中纳入研究的治疗时间设定了研究时限，但较短的研究时限并不能很好地反映患者的疾病进展情况，从而不能准确地体现慢性病用药的经济价值。然而关于百令胶囊的临床研究多为小样本研究且研究时间较短，利用短期临床研究数据开展短期经济性分析，结果可信度较高。③在模型结构方面，本研究只考虑了疗效，未进一步细分药品不良反应发生情况，主要因为Meta分析结果及多项研究显示，联用百令胶囊与不联用百令胶囊，其安全性并无显著差异，且不良反应发生较少且轻微，不影响治疗也不需额外处理，因此考虑不良反应的必要性较小。④在计算成本时，本研究仅纳入了百令胶囊的药品费用，未考虑其他相关成本，主要原因在于2组患者的基线病情相同，研究组仅在对照组方案上增加了百令胶囊，两组患者在其他成本方面可认为基本相同，在进行增量分析时，相同部分的成本会被减去，因此成本简化不会对结果产生影响。
综上，当治疗时间为3个月时，与单纯西医常规疗法相比，百令胶囊联合西医常规疗法对WTP阈值高于5 150元的DKD患者更经济。未来如有可能，可开展百令胶囊的长期临床试验或收集患者长期用药的真实世界数据，以进一步完善其经济性评估。
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