报道1例硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者致急性胰腺炎的药品不良反应。药师结合相关文献及美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）中的同类病例，分析此类不良反应的特点与防范要点，建议当多发性骨髓瘤患者特别是老年患者（≥60岁）给予硼替佐米治疗时，应高度警惕急性胰腺炎的发生，当出现上腹部疼痛时应结合相关实验室检查加以鉴别，尽早对症治疗，以避免对患者造成更大的伤害。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增多的恶性疾病，属于血液系统最常见的恶性肿瘤之一，多发于老年，目前仍无法治愈。MM常表现为“CRAB”症状，即：血钙升高、肾功能损伤、贫血、骨病[1-2]。硼替佐米是第一个在人体进行临床试验的26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制药，2003年5月被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗MM，其诱导治疗的首选方案之一即VTD方案（硼替佐米+地塞米松+免疫调节药）[3-4]。急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）主要病因为胆石症、高三酰甘油血症和过度饮酒，罕见病因包括药物、高钙血症、感染等[5]。硼替佐米诱发AP的药品不良反应（ADR）在其说明书中虽有记载，但临床较罕见。本文报道1例相关病例并进行文献回顾，汇总文献以及美国FDA药品不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）中的相关病例，分析ADR的临床规律与防范要点。本研究已获患者知情同意，通过医院伦理委员会审查批准（伦理批件号：KYW2019007）。

1 病例资料

患者，男，76岁，因“反复肢软乏力2+年，加重伴腰部疼痛3天”于2021年1月14日以MM收治入院。患者既往有原发性高血压、地中海贫血、骨质疏松症和血糖升高病史，曾经口服苯磺酸左氨氯地平片、口服盐酸二甲双胍片、静脉滴注复方骨肽注射液等药物。2020年12月8日患者首次诊断MM，行VTD方案治疗，期间患者因暴饮暴食及使用硼替佐米后出现AP，经对症处理患者病情好转出院。

2021年1月14日患者因MM进展，再次入院。入院检查无胆结石可能因素，血钙正常，无过度饮酒、甲状腺功能亢进或感染，三酰甘油7.10 mmol·L^-1↑。1月15日行VTD方案：硼替佐米（西安杨森制药有限公司，规格：3.5mg/支，批号：190122803）2.0 mg sc，在第1、4、8和11天给药；地塞米松20 mg ivd，在硼替佐米给药前后使用；沙利度胺100 mg po，在第1~28天给药。1月15~18日，患者用药后未见异常。1月21日21:56，患者诉上腹持续性胀痛，阵发性加重。体检：中上腹部压痛，无反跳痛及肌紧张。考虑胃痉挛引起的疼痛，予泮托拉唑静滴，腹痛症状未见好转。急查血淀粉酶1 173 U·L^-1↑，中性粒细胞绝对值7.24×109·L^-1↑，三酰甘油7.00 mmol·L^-1↑，总胆固醇5.89 mmol·L^-1↑，低密度脂蛋白胆固醇3.91 mmol·L^-1↑。上腹部CT示：胰腺形态、大小未见明显异常，胰腺周围脂肪间隙模糊，可见条带状渗出。考虑AP由硼替佐米引起。立即停用VTD方案，予禁食水、吸氧、心电监护+指脉氧监测，予补液维持水电解质平衡。1月22日，患者感持续性上腹部疼痛、腹胀、肢软乏力，腰部疼痛较前改善，血淀粉酶827 U·L^-1↑，尿淀粉酶2 784 U·L^-1↑。1月23日，患者诉上腹部疼痛好转，血淀粉酶300 U·L^-1↑，尿淀粉酶3 622 U·L^-1↑。1月24日，患者腹痛症状消失，血、尿淀粉酶均恢复正常，上腹部CT示：考虑AP、较前渗出量稍减少。1月27日重新予沙利度胺和地塞米松治疗，未见异常。直至2月4日出院，未再行VTD治疗，患者淀粉酶一直正常，无腹痛。

2 文献病例概况

以“多发性骨髓瘤”“multiple myeloma”“急性胰腺炎”“acute pancreatitis”检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、EMbase和Web of Science等国内外文献数据库，检索时间为由建库至2022年9月，收集硼替佐米治疗MM诱发AP的文献报道，共检索到716篇文献，删除无关和去重后，纳入10篇文献共11例病例[6-15]。同时提取FAERS中2013年第一季度至2021年第二季度所有使用硼替佐米治疗MM发生ADR的报告共183 527例，去重数据清洗得到73 941例，其中诱发AP的有53例（0.07%）。汇总上述ADR病例，并结合本文报道的病例，共收集硼替佐米治疗MM导致AP的ADR病例65例，基本情况汇总见表1。

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  表格1 硼替佐米治疗MM致AP病例资料汇总

  Table 1.Summary of cases of acute pancreatitis caused by bortezomib in multiple myeloma

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3 讨论

硼替佐米导致AP的机制尚不明确，早期有文献指出MM是AP病因之一，这是基于MM会导致血钙升高[16-21]。硼替佐米导致AP的病例在2010年首次被报道[6]，至今仍较为罕见；FAERS在近13年的报告数据中也仅有53例。表1可知，男性患者报告占比稍高于女性患者；年龄60岁以上患者达60%，且ADR结局所致后果较为严重，不仅会导致住院或延迟住院时间，甚至会危及生命或死亡。有研究表明AP发病率与病死率随年龄的增长而增加[22]，MM也好发于老年，提示MM为老年患者需行VTD方案使用硼替佐米时，应高度警惕可能发生AP。

硼替佐米药品说明书中规定的给药途径为静脉注射或皮下注射，有文献报道皮下注射在安全性方面优于静脉注射[23-24]。硼替佐米常规给药剂量1.3 mg·m^-2，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，胃肠道和腹痛（口咽疼痛除外）ADR的发生率达到了21%。当患者使用硼替佐米后出现腹痛症状时，一定要高度重视，注意与胃肠道ADR进行甄别，切勿漏诊胰腺炎。此外，有报道指出如果MM患者化疗必需硼替佐米，即使发生AP，可酌情在病情可控的情况下尝试使用小剂量的硼替佐米（1 mg·m^-2）再次化疗[14]。

本例患者本次1月21日出现的AP，与1月15日、1月18日硼替佐米用药存在显著的时间关联，存在迟发、缓发现象，与已知案例[6-15]发生规律相似。患者发生AP系在MM及高脂血症基础上行VTD治疗，但后续再次使用沙利度胺和地塞米松未见异常，可初步判断为使用硼替佐米等多种复杂因素共同作用诱发的。患者曾因暴饮暴食及使用硼替佐米出现过AP，存在硼替佐米导致AP既往ADR史。此次ADR在硼替佐米治疗中断后症状好转，Naranjo's评估表评分为8分[25]，因此评价硼替佐米与AP的关联性为很可能。ADR发生后，临床积极检查诊断，停用硼替佐米，对症处理。最终患者治愈出院。

综上，临床应用硼替佐米应注意规范用法用量，警惕在老年患者人群出现发生率较高的AP情况，用药后若出现腹痛，应立即实验室检测淀粉酶和脂肪酶并对胰腺做影像学检查。一旦发生AP，应及早停用硼替佐米，并积极治疗，以避免对患者造成更大伤害。当硼替佐米导致了AP，又必须要使用硼替佐米治疗的情况，可尝试在严格监测胰酶和生命体征的情况下进行小剂量化疗。

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