1例64岁男性右肺腺癌患者行化疗联合帕博利珠单抗治疗2周期后发生4级免疫介导肝损伤而住院治疗，期间服用阿莫西林胶囊0.5 g，q8h治疗肺部感染，用药约10 h后躯干部出现斑丘疹型药疹，未行处理。第2天早上皮疹遍布躯干部及双上肢，颜色加深。停用可疑药物阿莫西林胶囊，给予苯海拉明20 mg，im，盐酸西替利嗪10 mg，po，qd。第3天患者双上肢皮疹消失，躯干部皮疹部分消退，皮疹颜色变浅。第6天皮疹全部消失。患者既往多次服用阿莫西林，均未发生过敏反应，考虑本次出现阿莫西林致斑丘疹型药疹与帕博利珠单抗使用后引起的免疫状态过度激活有关。

帕博利珠单抗是一种程序化细胞死亡蛋白（programmed cell death 1，PD-1）抑制药，被批准一线联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌，为肺癌患者带来明显生存获益。由于帕博利珠单抗特殊的抗肿瘤机制，使免疫系统的原有平衡被打破，自身免疫过度激活。在这种免疫异常状态下，可能会影响免疫介导的药物发生过敏反应。本文报道1例帕博利珠单抗治疗后应用阿莫西林发生斑丘疹型药疹的病例，结合指南和文献报道分析不良反应的发生机制，为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，64岁，诊断右肺腺癌（cT4N3M1，ⅣB期），排除化疗禁忌后于2021年3月15日行化疗联合免疫治疗，给予培美曲塞 800 mg ivd+卡铂300 mg ivd+帕博利珠单抗（默沙东公司，批号：T025384）200 mg，ivd，q21d。治疗结束后患者出现夜间体温升高，最高达38.3℃，未处理自行恢复。4月6日患者入院行第二周期治疗，治疗方案调整为：培美曲塞800 mg ivd+ 帕博利珠单抗（厂家批号同前）200 mg，ivd，q21。4月15日患者再次出现出现发热，体温最高达39℃，门诊检查肝功能异常，为行进一步治疗4月17日收入院。患者既往无肝炎病史，无药物、食物过敏史。

入院后胸部CT结果考虑存在肺部感染。肝生化：ALT 2 912.1 U·L^-1，AST 1 100.5 U·L^-1，总胆红素（TBil）19.8 μmol·L^-1，直接胆红素（DBil）9.3 μmol·L^-1。血常规：WBC 13.02×10⁹·L^-1，C反应蛋白（CRP） 33 mg·L^-1。其余检查无异常。考虑帕博利珠单抗导致的4级免疫介导肝损伤（immune-mediated hepatitis，IMH），给予甲泼尼龙160 mg，ivd，qd，人免疫球蛋白20 g，ivd，qd，以及异甘草酸镁注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、双环醇片对症支持治疗；同时予注射用头孢曲松2 g，ivd，qd治疗肺部感染。4月28日复查肝生化：ALT 76.0 U·L^-1，AST 52.8 U·L^-1，TBil 14.2 μmol·L^-1，DBil 4.1 μmol·L^-1。患者肝功能逐渐好转，停用人免疫球蛋白，甲泼尼龙剂量调整为40 mg qd。头孢曲松改为阿莫西林胶囊（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，批号：JD2003019） 0.5 g，po，q8h序贯治疗。当日下午5时许，患者出现躯干部皮疹，颜色较浅，无瘙痒及疼痛，未处理。4月29日上午5时，患者躯干部及双上肢布满红色斑丘疹（maculopapular exanthem，MPE），未见水疱，无皮温升高，无瘙痒及疼痛，黏膜未受累。停用阿莫西林胶囊，给予苯海拉明20 mg im，盐酸西替利嗪10 mg，po，qd。其他治疗药物继续使用。4月30日患者双上肢皮疹消失，躯干部皮疹部分消退，皮疹颜色变浅。5月3日皮疹全部消失，停用盐酸西替利嗪片。5月6日肝生化检查：ALT 35.7 U·L^-1，AST 74.8 U·L^-1， TBil 17.9 μmol·L^-1，DBil 4.3 μmol·L^-1，患者肝功能基本正常，一般情况稳定，予以出院。此后患者未再使用帕博利珠单抗或其他免疫检查点抑制药（immune checkpoint inhibitors, ICIs），治疗方案调整为培美曲塞联合卡铂继续化疗，未再出现MPE。

2 讨论  

对本例不良反应的关联性进行分析评价：患者MPE发生于阿莫西林用药约10 h后，存在时间相关性；MPE是阿莫西林说明书中收载的过敏反应，属于已知的不良反应；停用阿莫西林胶囊并给予抗组胺药物治疗后明显好转；患者其他合并用药（甲泼尼龙、异甘草酸镁注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、双环醇片）在发生MPE前后无变化，基本排除以上药物所致。患者后续治疗继续使用培美曲塞和卡铂，未发生MPE。根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》中的不良反应关联性评价标准[1]，评价阿莫西林胶囊与MPE的关联性为很可能。

近些年随着ICIs在肿瘤治疗中的广泛应用，其引起的皮疹也常有报道。现有的临床研究结果显示，接受帕博利珠单抗治疗的患者皮疹发生率为34%~40%，皮肤免疫治疗相关不良反应（immune-ralated adverse events, irAEs）发生的中位时间大约为5周[2]，因此不能完全排除帕博利珠单抗引起迟发性皮疹反应的可能性。但患者自2021年3月15日起，先后2次使用帕博利珠单抗，至使用阿莫西林前未发生皮肤相关不良反应，而患者阿莫西林用药约10 h后即发生MPE，考虑帕博利珠单抗导致MPE可能性较小。

患者既往曾多次服用阿莫西林均未发生过敏反应，考虑本次MPE的发生与帕博利珠单抗治疗后患者免疫状态改变有关。阿莫西林引起的MPE多为T淋巴细胞介导的Ⅳ型过敏反应，MPE的发生机制主要是药物或其代谢物可作为半抗原，与蛋白质或肽共价结合而具有抗原特性，诱发特异性免疫应答[3]。 MPE的发生与多种因素相关，其中免疫状态与MPE发生有密切联系。研究表明在免疫改变的患者中如EB病毒感染、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染及自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AD）发生药疹的概率明显增加[4-6]。但其机制尚不明确，可能与皮肤病灶中活化的T淋巴细胞增加及相关细胞因子如γ-干扰素和白介素-2水平和活性升高有关[7]。帕博利珠单抗是一种PD-1抑制药，通过阻断PD-1与程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）的结合解除肿瘤细胞的免疫逃逸，激活T细胞肿瘤免疫应答。应用帕博利珠单抗后，可引起机体效应T细胞过度激活、调节性T细胞功能降低、γ-干扰素和炎症因子大量释放[8]。推测在帕博利珠单抗用药后使用阿莫西林可能增加皮疹发生风险，其机制与病毒感染相类似。Utsunomiya等[9]报道1例转移性黑色素瘤患者先后使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗后出现高热伴全血细胞减少，给予哌拉西林他唑巴坦和复方磺胺甲噁唑治疗后患者发生多形红斑型药疹并伴有黏膜受累，认为PD-1/细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）通路的联合阻断使T细胞活性增加可能导致对特定药物的过敏反应。一项Meta分析提示帕博利珠单抗与其他容易诱发Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）的药物（β -内酰胺类、非甾体类抗炎药）联用可能会使SJS/TEN的发生时间提前[10]。此例MPE发生于IMH治疗期间，此时效应T细胞过度激活，生理性免疫耐受失衡，患者服用阿莫西林后可能较正常情况下更容易发生过敏反应。后期随访获知，患者出院后再次自服阿莫西林胶囊也未发生MPE，进一步证实了上述推测。

MPE通常发生在服药后1周左右，已致敏的个体最早可在1~2 d内发生[11]。皮疹呈多形性、猩红热样或者麻疹样，初起于躯干和上肢，渐趋融合，间擦部位常见受累，面部较少累及，一般不累及黏膜，常伴有瘙痒。MPE一般症状较轻微，通常不进展为更严重的药疹。治疗原则为停用诱发药物和对症治疗，口服抗组胺药物和外用皮质类固醇对缓解皮疹症状和瘙痒有效[12]。对于伴有严重皮肤反应的患者可以短期全身应用足量的皮质类固醇治疗[13]。患者MPE发生于用药约10 h后，起初斑疹颜色较浅后逐渐加深，不伴瘙痒及疼痛，未见黏膜受累。由于及时停用可疑药物并给予对症治疗，患者皮疹症状较轻，皮疹在第5天完全消退。但需注意的是该患者因IMH使用甲泼尼龙40 mg qd，治疗过程中发生MPE，提示皮质类固醇可能并不能完全预防MPE的发生。

ICIs在临床使用过程中除本身会引起全身性irAEs，还会因为打破机体免疫耐受而增加免疫介导的药物过敏发生，但这方面的研究和报道较少。本文提供1例帕博利珠单抗后应用阿莫西林导致MPE的处理和转归经过，提醒临床重视ICIs治疗中免疫介导药物过敏的发生，确保患者用药安全。

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