目的  评估依达拉奉右莰醇对比依达拉奉分别联合常规疗法治疗急性缺血性脑卒中患者的成本-效用。

方法  从我国医疗卫生系统角度出发，利用依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中Ш期随机双盲对照试验（TASTE试验）的数据，构建决策树模型，运用成本-效用分析方法评价使用依达拉奉右莰醇后1个月及5年的健康获益；同时进行单因素敏感性分析、概率敏感性分析检验结果的稳健性。

结果  对于急性缺血性脑卒中患者，依达拉奉右莰醇组患者1个月增量成本-效用比（ICUR）为53 212.89元/质量调整生命年（QALY），5年ICUR为 49 631.25元/QALY，均小于我国2022年人均国内生产总值（85 698元）。单因素敏感性分析结果显示，2组改善患者NIHSS评分变化、2组改善概率及依达拉奉组恶化概率是对ICUR结果影响较大的因素；概率敏感性分析结果显示，当意愿支付阈值为1倍2022年我国人均国内生产总值时，依达拉奉右莰醇更具有经济性。

结论  对于急性缺血性脑卒中患者，依达拉奉右莰醇相较于依达拉奉是更具有效性、经济性的治疗方案。

在我国，卒中是导致死亡和成人获得性残疾的第一大疾病，也是社会经济负担最大的疾病之一[1]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]建议，可使用神经保护药物改善急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者预后。依达拉奉右莰醇是一种多靶点神经保护剂，由依达拉奉和右莰醇按4 ∶ 1的比例组成，被认为可通过多功能细胞保护途径防止缺血性脑损伤[3-5]。一项关于依达拉奉右莰醇与依达拉奉对AIS患者90 d功能预后的Ш期随机双盲对照试验（TASTE试验）[6]显示，在给药后90 d，依达拉奉右莰醇对AIS患者的功能预后有积极的改善趋势。已有学者基于TASTE试验数据建立决策树及Markov模型进行分析，证明了依达拉奉右莰醇对比依达拉奉治疗AIS具有短期和长期经济性[7]，但其医疗成本提取自中国国家卒中登记处2010年的数据，虽根据医疗服务价格指数进行了折算，但折算后的成本参数与近年来真实世界成本数据存在一定差异。因此，本研究从我国医疗卫生系统角度出发，基于TASTE试验提供的疗效及安全性参数指标，参照近期AIS患者的真实世界医疗费用数据构建药物经济学决策树模型，评价依达拉奉右莰醇相较于依达拉奉治疗AIS患者的经济性，为临床遴选有效且经济的药品提供参考。

1 资料与方法

1.1 目标人群

TASTE试验是目前唯一对比依达拉奉与依达拉奉右莰醇改善AIS患者疗效和安全性的一项多中心、随机双盲、对照的临床试验[6]，研究对象符合本研究的目标人群标准，具有代表性，故本研究的目标人群与TASTE试验一致，即2015年5月—2016年12月在我国48个中心招募的1 200例AIS患者，年龄35~80岁，临床诊断为AIS，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为4~24，在脑卒中发作48 h内接受研究药物。具体见表1。

1.2 治疗方案

本研究的治疗方案与TASTE试验保持一致，将研究对象随机分为依达拉奉右莰醇组和依达拉奉组。依达拉奉右莰醇组：予依达拉奉右莰醇37.5 mg，ivd，bid，疗程14 d。依达拉奉组：予依达拉奉30 mg，ivd，bid，疗程14 d。2组患者同时接受常规疗法。常规疗法使用的药物包括抗血小板、抗凝、改善脑血循环、降压、降糖和降脂等。

1.3 模型构建

基于TASTE试验及真实世界成本数据，通过TreeAge Pro 2021软件构建决策树模型。依据相关文献[8-9]，按照疾病的进展规律，在决策树模型短期模拟中可依据患者入院前后NIHSS评分变化，划分为3种状态：恶化（治疗后较入院NIHSS评分升高）、改善（评分降低）和维持（评分不变），决策树模型见图1。

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  图1 决策树模型结构

  Figure 1.Decision tree model structure

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1.4 模型参数

1.4.1 转移概率

转移概率值从TASTE试验获得，即AIS患者入院后，由初始状态向恶化、改善、维持3个状态转移的概率。

1.4.2 成本参数

从我国医疗卫生系统角度，评估使用依达拉奉右莰醇治疗 AIS 患者所带来的卫生资源消耗以及给患者带来的健康获益。成本仅包括直接医疗成本，即住院费、检查费、护理费、药费、药品不良事件处理费。其中药费分为依达拉奉右莰醇或依达拉奉的费用和常规疗法使用药物的费用，依达拉奉右莰醇及依达拉奉的费用来源于药智网 [10]公开的2021年全国各省市平均中标价格。治疗次均费用（住院费、检查费、护理费、常规药物治疗费）采用《中国卫生健康统计年鉴2020》[11]发布的AIS患者平均住院费用。2组药品不良事件发生率相似，依达拉奉右莰醇组为6.84%、依达拉奉组为6.05%，不良事件多为呃逆、食欲下降等，均未给予特殊处置。见表1。

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  表格1 模型参数及其分布

  Table 1.Model parameters and their distribution

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1.4.3 效用参数

以质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）为效用指标。依据Luengo-Fernandez等[12]研究，NIHSS 评分可作为短期或长期健康效用值改变的预测因素，NIHSS 评分每增加1分，1个月后患者生命质量将降低0.029 QALYs，5年后生命质量将降低0.031 QALYs，效用变化以增量效用表示，公式如下。

短期（1个月）：增量效用=（治疗后NIHSS评分-治疗前NIHSS评分）×（-0.029）

长期（5年）：增量效用=（治疗后NIHSS评分- 治疗前NIHSS评分）×（-0.031）

通过治疗前后NIHSS 评分差值代入公式，计算患者在1个月及5年的QALYs，预测患者生命质量改善结局。由于2组患者入组时的NIHSS评分经倾向评分匹配后已均衡可比[6]，所以假设2组患者基线效用值相同，为0.540 4[13]。

1.5 基础分析

通过计算增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio, ICUR），并与意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值比较，以判断治疗方案是否具有经济性。根据《中国药物经济学评价指南2020》推荐[14]，本研究以2022年我国人均国内生产总值（gross domestic product, GDP）作为WTP阈值（2022年中国人均GDP为85 698元）[15]，当ICUR低于WTP阈值，认为该治疗方案具有经济性。

1.6 敏感性分析

对各类成本参数上下浮动20%，且其他参数依据假设分布95%置信区间端点值，通过TreeAge Pro 2021软件进行单因素敏感性分析，同时假设依达拉奉、依达拉奉右莰醇的费用和常规疗法的费用服从Gamma分布，效用和转移概率参数服从Beta分布[16]。对各项参数进概率敏感性分析[8, 12, 17]，即2 000次蒙特卡洛模拟迭代，绘制概率敏感性分析散点图，考察各项参数在各自变化范围内变动时基础分析结果的变化情况。

2 结果

2.1 临床数据

研究人群来自TASTE试验。在筛选的1 200例被随机分配的AIS患者中，其中6例没有接受任何治疗，29例的结果数据不可用，最终纳入1 165例患者（585例接受依达拉奉右莰醇治疗，580例接受依达奉治疗）。见表1。

2.2 基础分析结果

通过TreeAge Pro 2021软件，构建决策树模型，经成本-效用分析运行结果显示，依达拉奉是不可取的治疗方案，依达拉奉右莰醇相较于依达拉奉更具经济性，见图2。

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  图2 决策树模型成本-效用分析运行结果

  Figure 2.Operation results of cost-utility analysis of decision tree model

  注：依达拉奉右莰醇组：edp：疾病恶化患者概率；eid：疾病改善患者概率；ema：疾病维持患者概率。依达拉奉组：eep：疾病恶化患者概率；eed：疾病改善患者概率；eda：疾病维持患者概率。

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在AIS患者中，模拟结果显示，相较于依达拉奉组，依达拉奉右莰醇组获得QALYs更多，但成本也更高。依达拉奉右莰醇组相较于依达拉奉组ICUR为53 212.89元/QALY，即多获得1个QALY值需多付出53 212.89元的成本，结果小于WTP阈值（85 698元/QALY），依达拉奉右莰醇治疗AIS是更具经济性的治疗方案，见表2。长期模拟结果显示，依达拉奉右莰醇组对比依达拉奉组的ICUR值为49 631.25元/QALY，低于WTP阈值，同时小于短期模拟结果，同样证明依达拉奉右莰醇治疗AIS是更具经济性的治疗方案，见表3。

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  表格2 短期（1个月）成本-效用分析

  Table 2.Short-term cost-utility analysis

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  表格3 长期（5年）成本-效用分析

  Table 3.Long-term cost-utility analysis

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2.3 敏感性分析

2.3.1 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析的旋风图见图3。结果显示，2组改善患者NIHSS评分变化、2组改善概率及依达拉奉组恶化概率是对ICUR结果影响较大的因素。

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  图3 单因素敏感性分析的旋风图

  Figure 3.Single factor sensitivity analysis of cyclone chart

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2.3.2 概率敏感性分析

概率敏感性分析的散点图见图4。结果表明，当WTP阈值为1倍的人均GDP时，散点均位于1倍的人均GDP线以下，即相较于依达拉奉，依达拉奉右莰醇是更具经济性的治疗方案。

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  图4 概率敏感性分析的散点图

  Figure 4.Scatter plot of probabilistic sensitivity analysis

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3 讨论

近年来，缺血性脑卒中神经保护剂的研究成为热点。关于人血白蛋白、nerinetide等几种神经保护剂的多项临床试验，如ALIAS试验[18]、ACTION试验[19]和ESCAPE-NA1试验[20]，结果显示其与安慰剂的临床疗效均无明显差异。而依达拉奉已被证明可以减轻AIS的内皮细胞和神经元细胞损伤[21]。右莰醇也已被证明在缺血和再灌注损伤中通过多种分子途径具有强大的神经保护作用[22]。依达拉奉右莰醇是一种新型神经保护剂，由依达拉奉和右莰醇按4 ∶ 1的比例组成，与依达拉奉相比具有明显的疗效优势。

TASTE试验是依达拉奉右莰醇的一项Ⅲ期多中心、随机、双盲对照试验，其试验设计以及入组人群选择相对科学、严谨。基于TASTE试验的结果数据，同时结合近期的真实世界成本数据，构建决策树模型，从我国医疗卫生系统角度对依达拉奉右莰醇与依达拉奉治疗AIS患者进行成本-效用分析。结果显示，依达拉奉右莰醇相较于依达拉奉的短期ICER为53 212.89元/QALY，长期ICER为49 631.25元/QALY，均小于我国2022年1倍人均GDP。因此对于AIS患者，依达拉奉右莰醇的治疗方案具有更好的经济性，且其经济性优势随着时间的推移而增加。单因素敏感性分析结果显示，2组改善患者NIHSS评分变化、2组改善概率及依达拉奉组恶化概率是对ICUR 结果影响较大的因素；因此，能够降低治疗后NIHSS评分以及提高改善患者比例的治疗策略将更具成本-效用优势。概率敏感性分析结果也与基础分析结果一致，即当WTP阈值为1倍的人均GDP 时，相较于依达拉奉，依达拉奉右莰醇是更具经济性的治疗方案。单因素敏感性分析以及概率敏感性分析结果均验证了模型结果的稳健性。

经文献检索发现，已有1篇关于依达拉奉和依达拉奉右莰醇经济学评价的研究[7]，该研究同样使用了TASTE试验数据，以mRS评分作为各状态划分标准，构建决策树模型和Markov模型进行分析，但其研究成本参数为2010年的数据，而本研究使用了2020年真实世界成本数据构建决策树模型，参照Luengo-Fernandez等[12]研究，根据治疗前后NIHSS评分变化可直接根据公式预测短期或长期健康效用值，虽未构建Markov模型，但仍然可以预测5年后的健康效用变化情况。两项研究结果一致，均证明相较于依达拉奉，依达拉奉右莰醇是治疗AIS的更具经济性的治疗方案。

本研究存在一些不足：①效用值是通过已有研究公式及NIHSS评分计算，不是真实效用结果的呈现；②观察依达拉奉右莰醇治疗14 d后对AIS患者短期及长期健康效用的影响，因此成本仅纳入治疗14 d的医疗成本，在长期研究中，2组不同NIHSS评分状态下的患者仍需继续抗血小板、降压和降糖等基础治疗，若将14 d后的基础治疗成本纳入，2组治疗成本差异将随时间而减少，依达拉奉右莰醇的经济性将更加凸显；③纳入的样本量有限，且是依达拉奉右莰醇III期临床试验数据，因此获得的数据不够完整。后续可以设计一项真实世界研究，以获取更加全面的数据进行药物经济学分析。

综上，对于AIS患者，依达拉奉右莰醇相较于依达拉奉是更具有效性、经济性的治疗方案。

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