目的  研究质子泵抑制剂（PPIs）的使用与重症缺血性脑卒中患者短期、长期死亡风险的关联。

方法  基于美国重症监护医学信息数据库Ⅲ（MIMIC-Ⅲ），纳入年龄≥18岁、首次入住重症监护病房（ICU）并诊断为缺血性脑卒中的患者。根据住院期间是否使用过PPIs（泮托拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑），将患者分为PPIs组和非PPIs组。对比2组基线数据后，采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险回归模型分析使用PPIs与重症缺血性脑卒中患者ICU死亡风险、30 d死亡风险、90 d死亡风险的关联。

结果  共纳入1 015例患者，其中PPIs组402例，非PPIs组613例。基线资料显示，重症缺血性脑卒中患者的ICU死亡率、30 d死亡率、90 d死亡率分别为15.37%，13.60%，20.10%。Kaplan-Meier生存曲线表明，相对于非PPIs组，PPIs组的ICU死亡风险较低（P=0.002）。Cox比例风险回归模型在调整多个变量后的结果显示，PPIs组相对于非PPIs组的ICU死亡风险比为0.671 9 [95%CI（0.478 8，0.942 8），P=0.021]，但2组患者30 d和90 d的死亡风险差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结论  重症缺血性脑卒中患者中，使用PPIs可能会有效降低患者的ICU死亡风险，但对患者的30 d死亡风险和90 d死亡风险没有改善作用。

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）是治疗胃食管反流病和预防消化道出血的常用药物[1]，但有研究[2-3]表明包括心血管疾病、急性肾损伤、慢性肾脏疾病、痴呆、肺炎、胃癌、艰难梭菌感染和骨质疏松性骨折等严重不良反应/事件与PPIs使用相关。脑血管疾病是导致残疾和死亡的主要疾病之一，在重症缺血性脑卒中患者中尤为明显[4]。脑血管疾病常伴有胃肠黏膜损伤，而这种损伤可能导致大出血[5]，因此PPIs被广泛应用于重症缺血性脑卒中患者，但其在预防消化道出血同时也存在潜在不良反应，对患者有利有弊。了解PPIs对重症缺血性脑卒中短期和长期预后的影响，对临床合理用药具有重要意义。虽然已有相关研究[6-7]表明，在一般人群中，单独使用PPIs会增加首次缺血性卒中的风险，预防使用PPIs与急性缺血性脑卒中患者的长期不良预后（包括神经系统预后、卒中事件、复发缺血性卒中和全因死亡）密切相关，然而关于PPIs的使用与重症缺血性脑卒中患者短期、长期死亡风险之间的关联仍需进一步研究。

本研究基于美国重症监护医学信息数据库Ⅲ（MIMIC-Ⅲ），回顾性分析重症缺血性脑卒中患者使用PPIs（泮托拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑）的情况，进一步探讨PPIs的使用与患者的重症监护病房（ICU）死亡风险、30 d死亡风险和90 d死亡风险之间的关联，为重症缺血性脑卒中患者合理使用PPIs提供循证医学证据支持。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究的回顾性队列数据来源于MIMIC-Ⅲ数据库提取的相关临床资料。MIMIC-III数据库包含了2001—2012年在哈佛医学院贝斯以色列女执事医学中心ICU接受治疗的53 423例成年患者（16岁及以上）的住院数据，收集了380个实验室测量指标和4 579张医院观察单[8-9]。该数据库涵盖了多病种、数量巨大的ICU患者数据，且数据具有详细、全面、高时间分辨率的特点。研究者已通过数据库的相关课程，获得数据库的使用授权（证书编号：11516031）。

研究人群的纳入标准：①年龄≥18岁；②诊断缺血性脑卒中，依据国际疾病分类（ICD-9）疾病编码识别，包括脑梗死伴有持续性偏头痛先兆（34660、34661、34662、34663）、颅底动脉闭塞狭窄伴脑梗死（43301）、颈动脉闭塞狭窄合并脑梗死（43311）、椎动脉闭塞狭窄合并脑梗死（43321）、脑梗死伴多侧及双侧脑前动脉闭塞狭窄（43331）、其他特定脑前动脉闭塞狭窄伴脑梗死（43381）、未指明的脑前动脉闭塞狭窄伴脑梗死（43391）、脑血栓合并脑梗死（43401）、脑动脉闭塞伴脑梗死（43411）、脑栓塞合并脑梗死（43491）；③因缺血性脑卒中首次进入ICU监护治疗的患者；④有完整的病例分析。排除标准：①基线数据不完整；②入住ICU小于24 h。

1.2 资料提取、分组及结局指标

从MIMIC-Ⅲ数据库提取的资料包括：人口统计学资料（年龄、性别）、酗酒史、入住ICU期间的合并症（包括高血压、糖尿病、肥胖、心力衰竭、呼吸衰竭、肾衰竭）、PPIs和抗血小板药物使用情况。

根据患者在ICU住院期间是否使用过任何剂量的PPIs（泮托拉唑、兰索拉唑或奥美拉唑），将纳入病例分为PPIs组和非PPIs组。

结局指标为3个观察时间点的患者存活状态：①ICU死亡：患者出ICU时是否诊断死亡；②30 d死亡：患者入ICU后30 d内及第30天时是否诊断死亡；③90 d死亡：患者入ICU后90 d内及第90天时是否诊断死亡。

1.3 统计学分析

采用R 4.1.0软件进行统计分析。对计量资料进行正态性检验（Kolmogorov-Smirnov检验）后，符合正态分布的资料以x±s表示，2组比较采用t检验；非正态分布的资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，2组比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以n （%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。采用Kaplan-Meier生存曲线分析2组缺血性脑卒中患者死亡风险随时间变化的特征，采用log-rank检验比较组间风险差异。采用Cox比例风险回归模型并逐步调整混杂因素分析使用PPIs与重症缺血性脑卒中患者ICU死亡风险、30 d死亡风险、90 d死亡风险之间的相关性。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本特征比较

最终纳入1 015例重症缺血性脑卒中患者，其中PPIs组患者402例，非PPIs组患者613例。2组患者呼吸衰竭患病率、抗血小板药物使用率的差异有统计学意义（P＜0.05），PPIs组发生呼吸衰竭、使用抗血小板药物的人数更多；而2组年龄、性别分布、酗酒史、高血压患病率、糖尿病患病率、肥胖患病率、心力衰竭患病率、肾衰竭患病率、ICU死亡率、30 d死亡率、90 d死亡率等变量差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

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  表格1 非PPIs组与PPIs组的临床基本特征[M(P25, P75), n(%)]

  Table 1.Basic characteristics in the non-PPIs group and the PPIs group [M(P25, P75), n(%)]

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2.2 PPIs的使用与重症缺血性脑卒中患者短期、长期死亡风险的Kaplan-Meier生存曲线分析

生存曲线log-rank法检验结果显示，与未使用PPIs的重症缺血性脑卒中患者相比，使用PPIs的重症缺血性脑卒中患者ICU死亡风险较低（χ²=9.9， P=0.002），但2组的30 d死亡风险（χ²=1.5，P=0.223）和90 d死亡风险（χ²=1.1，P=0.287）差异均无统计学意义，见图1。

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  图1 Kaplan-Meier生存曲线比较非PPIs组与PPIs组的ICU死亡风险、30 d死亡风险和90 d死亡风险

  Figure 1.A Kaplan-Meier survival curve showing the ICU-mortality risk, 30-day and 90-day mortality risk in the non-PPIs group versus the PPIs group

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2.3 PPIs的使用与重症缺血性脑卒中患者短期、长期死亡风险的Cox比例风险回归模型分析

Cox比例风险回归模型分析结果显示，在未调整变量的模型1中，与非PPIs组相比，PPIs组的ICU死亡风险更低[风险比（HR）=0.588 9，95%CI（0.421 9，0.821 9），P=0.002]；在模型2中，调整年龄和性别后，PPIs组的ICU死亡风险也更低[HR=0.609 7，95%CI（0.437 6，0.849 7），P=0.003]；在模型3中，对年龄、性别、酗酒史、高血压、糖尿病、肥胖、心力衰竭、呼吸衰竭、肾衰竭、抗血小板药物使用进行调整后，仍然得出相同的结果[HR=0.671 9，95%CI（0.478 8，0.942 8），P=0.021]，见图2A。在模型1（P=0.223）、模型2（P=0.223）、模型3（P=0.369）中，2组的30 d死亡风险差异均无统计学意义，见图2B。模型1（P=0.286）、模型2（P=0.280）、模型3（P=0.475）结果表明，2组的90 d死亡风险差异均也无统计学意义，见图2C。

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  图2 Cox比例风险回归模型评估PPIs的使用与重症缺血性脑卒中患者ICU死亡风险、30 d死亡风险、90 d死亡风险之间的关联

  Figure 2.A Cox proportional risk regression model estimating the association of PPIs use with the ICU, 30 d, 90 d mortality risk in patients with severe ischemic stroke

  注：Model 1：未调整变量；Model 2：调整年龄、性别；Model 3：调整年龄、性别、酗酒史、高血压、糖尿病、肥胖、心力衰竭、呼吸衰竭、肾衰竭、抗血小板药物使用；Re：参照组。

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3 讨论

脑血管疾病作为仅次于缺血性心脏病的老年人第二大疾病，其中卒中不仅是脑血管疾病死亡的最常见原因，也是获得性残疾的主要原因 [10]。缺血性脑卒中主要是由血栓性或栓塞性事件引起的缺血性脑损伤，其病例约占所有类型卒中的85%[11]。脑卒中后胃肠道并发症很常见，研究[12-13]表明超过一半的脑卒中患者出现吞咽困难、胃肠道出血或大便失禁，对于卒中后胃肠道出血的原因尚不清楚，推测是由应激性溃疡引起[14-15]，观察性研究[16]显示“应激性溃疡”引起的消化道出血多见卒中发作后1周，发病率为0.1%~8%。因此，对于卒中患者的胃肠道保护至关重要。

PPIs被广泛用于治疗与胃酸分泌有关的胃肠道疾病，并作为标准治疗方法的首选药物[6]，主要用于消化性溃疡和消化不良，此外，PPIs也可用于预防应激性溃疡[17]。75%~100%的重症患者被发现存在上消化道黏膜病变，应激性溃疡是危重患者出血的重要危险因素[18]，多个因素在应激性溃疡的发病机制中发挥作用，包括胃酸分泌、黏膜缺血和上消化道返流，在此过程中，胃黏膜的稳态和细胞防御机制均被破坏，细胞防御机制主要用于保护胃黏膜不受高酸性环境影响，而质子泵（H⁺-K⁺-ATP酶）转运H⁺是酸分泌调节的终末环节，PPIs可以特异性阻断胃壁细胞H⁺-K⁺-ATP酶从而抑制胃酸分泌[19]，已有研究[7,20]建议在胃肠道出血高危患者中使用PPIs预防应激性溃疡。虽然PPIs已被证实对胃肠道疾病的治疗有效，但其潜在严重不良反应，如骨折、艰难梭菌感染、急性肾损伤、慢性肾脏疾病、低镁血症等也让人担忧[2,17]；同时有研究[21-22]表明，PPIs的使用也会增加心血管疾病、首次缺血性脑卒中[6]、痴呆[23]和卒中后肺炎的风险[24]，可能的机制包括：①长期暴露于PPIs会产生氧化应激反应，损害内皮功能，引起细胞增殖和血管生成受损，加速人体内皮细胞衰老，导致心血管疾病和死亡风险增加[25-26]；②内皮源性一氧化氮（NO）是脑血流的重要内源性介质[7,27]，PPIs可能抑制NO合酶活性引起NO减少，导致脑血流降低；还有研究[28]表明，与NO代谢和氧化应激相关的生化变化可能是脑缺血组织损伤的标志。鉴于PPIs作用的双重性，PPIs的使用对缺血性脑卒中患者短期和长期预后的影响仍未知。本研究的单因素分析结果表明，PPIs组相对于非PPIs组的ICU死亡风险更低；Cox比例风险回归模型在调整多个变量后也得到了相同的结论，但2组的30 d死亡风险和90 d死亡风险均无显著差异。因此，重症缺血性脑卒中患者使用PPIs可能会有效降低ICU死亡风险。本研究为针对重症缺血性脑卒中患者使用PPIs后短期及长期预后的首次研究，某种程度上增加了PPIs在重症缺血性脑卒中患者预后方面的临床数据，为PPIs在临床使用起到一定的指导作用。

本研究也存在不足之处：①MIMIC-Ⅲ数据库为单中心回顾性研究，虽然缺血性卒中的诊断已得到验证，但仍存在编码不准确的可能，这种编码偏差是使用数据库进行研究的固有限制，并可能导致结果的可信度受损；②尽管本研究已调整了多个混杂因素，但仍不能排除未发现的混杂因素，如格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分数据缺失较多，多因素分析时无法纳入该因素；③对于PPIs的使用主要根据患者的药物使用记录判定，缺乏PPIs用法及疗程信息，尚需要在真实世界进行更严格及标准化的前瞻性研究验证以上结论；④本研究的人群主要为欧洲人群，其结果能否应用于亚洲人群还需进一步研究。

综上所述，本研究表明在重症缺血性脑卒中患者中使用PPIs可能会有效降低患者的ICU死亡风险，但对患者的30 d死亡风险和90 d死亡风险没有改善作用。未来可开展前瞻性研究验证以上结论。

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