目的  了解大样本住院人群中左氧氟沙星致心律失常的发生特点、临床表现和相关危险因素。

方法  借助“临床药品不良事件主动监测与智能评估警示系统-II” （ADE-ASAS-II），回顾性监测2019年使用左氧氟沙星的住院患者电子病历信息，获得发生心律失常患者的相关数据，采用倾向性评分匹配法选取未发生心律失常患者，通过单因素和多因素条件logistic回归分析左氧氟沙星导致心律失常的危险因素。

结果  12 879例使用左氧氟沙星人群的相关心律失常发生率为1.64%，其中65岁及以上人群发生率为3.22%；主要表现为期外收缩（0.84%）、心动过速（0.63%）、QT间期延长（0.44%），无尖端扭转型室性心动过速和室颤等严重心律失常。多因素条件logistic回归分析结果显示，用药疗程较长[OR=1.030，95%CI（1.009，1.050），P=0.004]和静脉给药[OR=2.392，95%CI（1.478，3.870），P＜0.001]是左氧氟沙星致心律失常的独立危险因素。

结论  左氧氟沙星引起的心律失常较为常见，分布类型多样，其中QT间期延长为偶见；临床应用时，应更多关注静脉用药的老年患者，并尽量避免长疗程用药。

左氧氟沙星属于第三代氟喹诺酮类药物，抗菌谱广，临床应用广泛，在治疗呼吸道、泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等方面疗效良好。2017年原国家食品药品监督管理总局发布《关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告》[1]，增加了氟喹诺酮类药品（口服制剂和注射制剂）的QT间期延长相关药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）和注意事项。近年来，国内关于左氧氟沙星致心律失常的个案报道屡见不鲜[2-4]，尤其是致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速（torsade de points, TdP）的报道，但缺乏真实世界大样本研究，发生率尚不明确。国外相关真实世界研究结果也并不一致[5]。一项针对加拿大医疗补助患者的队列研究[6]结果显示，莫西沙星和左氧氟沙星与室性快速性心律失常和心血管死亡风险增加有关；然而，一项韩国的全国性队列研究[7]显示，环丙沙星和左氧氟沙星与严重心律失常的风险增加无关。因此，需要更多的研究来评估左氧氟沙星的风险及其在有心律失常危险因素特殊人群中的心脏安全性[8]。本课题组2018年研发的临床药品不良事件主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ（Adverse Drug Events Active Surveillance and Assessment System-Ⅱ, ADE-ASAS-Ⅱ）可高效、精准、快速、经济地收集真实世界数据进行研究，其量化指标（肝功能、肾功能、血细胞等）和非量化指标（过敏反应、心律失常等）已完成百万例次的研究。其中，心律失常模块经过反复测试与验证[9]，运行稳定。课题组利用该模块自动监测某院2019年167 546例住院患者的药源性心律失常发生情况[10]，结果显示，192种药物中左氧氟沙星的阳性病例最多（占8.07%），而使用左氧氟沙星的12 879例住院患者中211例为阳性病例。本研究依托ADE-ASAS-Ⅱ中的“心律失常”模块获取使用左氧氟沙星致心律失常的住院人群电子病历数据，采用倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）和logistic回归方法进行深入分析，探讨其临床特征及危险因素，旨在为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究对象来源于某医院信息系统（hospital information system, HIS）数据库，该数据库中的数据已隐去患者姓名、联系方式、家庭住址等隐私信息。本研究已经过该院医学伦理委员会审批（S2018-054-01），并豁免患者知情同意。

本研究依托ADE-ASAS-Ⅱ中的“心律失常”模块，回顾性自动监测2019年1—12月使用左氧氟沙星的住院患者。该模块利用文本分类技术智能识别HIS数据库的电子病历、心电图检查中心律失常相关关键词，并报警疑似阳性病例[9]。由2名经统一培训的研究人员对报警疑似阳性病例进行评价，根据以下纳排标准筛选符合纳入条件的病例。纳入标准：①口服或静脉使用左氧氟沙星治疗的住院患者；②有至少2次心电图记录；③心电图结果至少有2次不相同。排除标准：① 无用药前或用药后的心电图记录；②原患先天性心脏病、开胸手术、心律失常等基础疾病的患者。然后参照ADR关联性评价标准[11]，判断纳入病例的心律失常发生是否与左氧氟沙星相关，将评价结果为“肯定”“很可能”“可能”的确定为阳性病例，作为病例组。若评估结果不一致，请药学或临床心血管专家论证后确定。

将2019年1—12月使用左氧氟沙星住院患者中未发生心律失常ADR的病例作为对照组。

1.2 数据收集

收集信息包括：①基本信息，如年龄、性别、身高、体重、身体质量指数（BMI）、入/出院日期、科室等；②主要诊断及既往史；③心电图结果；④实验室检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（AKP）、谷氨酰转移酶（GGT）、尿素（Urea）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、肌酸激酶（CK）、钙离子（Ca²⁺）、镁离子（Mg²⁺）、钾离子（K⁺）等；实验室检查指标选取入院前或入院当日的结果，如有缺失，使用均值或中位数补齐；⑤用药情况：用药疗程、给药剂量、给药途径。依据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）24.0版中首选术语对ADR名称进行整理。当同一报告累及多种心律失常类型时，分别计算例次。

1.3 统计学分析

利用Microsoft Excel 2016及SPSS Statistics 26.0软件对研究中获得的数据进行统计分析。计量资料采用单向Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布的资料以x±s表示，2组比较采用两独立样本资料的t检验；非正态分布的资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。双侧检验，检验水准为α=0.05。利用PSM平衡病例组和对照组患者的个体差异。采用条件logistic回归进行单因素和多因素分析，探索左氧氟沙星致心律失常的独立危险因素。

1.3.1 PSM

为了避免患者个体差异对结果的影响，本研究采用PSM最邻近匹配法，对使用左氧氟沙星后发生和未发生心律失常的住院患者性别、年龄、身高、体重、科室，按照1 ∶ 4的比例进行匹配（卡钳值0.05）。

1.3.2 Logistic回归分析

采用单因素和多因素条件logistic回归分析探索住院时间、用药情况、实验室检验等变量对左氧氟沙星致心律失常的影响。对以上变量进行共线性评价，方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）大于5时，剔除该变量。

2 结果

2.1 阳性病例一般情况

2019年使用左氧氟沙星住院患者共12 879例，报警3 566例，经人工评价确定211例阳性病例，其中男性129例，女性82例，年龄范围为19~96岁，65岁及以上人群占比56.87%。年龄分组间的发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

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  表格1 阳性患者的年龄与性别分布（n，%）

  Table 1.Age and sex distribution of positive patients (n, %)

  注：a1与2比较；b2与3比较；c1与3比较。

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2.2 阳性病例心电图表现

左氧氟沙星致心律失常的类型多样，当同一报告累及多种心律失常类型时，分别计算例次，本研究中211例患者共计285例次。其中，期外收缩107例次（0.84%），心动过速81例次（0.63%），QT间期延长57例次（0.44%），心脏传导阻滞21例次（0.16%），未发现TdP和室颤等严重心律失常。见表2。

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  表格2 阳性病例心电图表现分布 (n, %)

  Table 2.The Distribution of ECG manifestations in positive cases (n, %)

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2.3 病例组与对照组患者基本信息比较

211例患者来自26个临床科室，其中位列前5位的用药科室分别为呼吸科、心血管内科、泌尿外科、肾病科、血液科。采用PSM进行匹配，有15例未能找到有效匹配的对照人群。结果实际纳入病例组196例，对照组784例。PSM前，两组患者的年龄、性别、部分科室分布等基线资料差异有统计学意义（P＜0.05）；PSM后，两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3、表4。

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  表格3 PSM前后2组患者基本情况 [n, M（P25，P75）]

  Table 3.Characteristics of the patient of the two groups before and after PSM [n, M（P25，P75）]

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  表格4 病例组与对照组基线特征[M(P25, P75), n]

  Table 4.Baseline characteristics of the case and control groups [M(P25, P75), n]

  注：a由于高血压的患者在心血管疾病中较多，因此单独统计分析高血压。

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2.4 危险因素分析

本研究纳入病史信息、用药情况及实验室检查指标等变量，经共线性评价显示，ALT、AST、CK的VIF分别为10.242，21.081，7.531，剔除AST后其余变量的VIF均小于5，因此剔除变量AST。单因素logistic回归分析显示，患高血压的比例、用药疗程和静脉给药的比例等因素在病例组与对照组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 以左氧氟沙星是否导致心律失常为因变量 （0=否，1=是），表4中21个变量为自变量进行多因素的条件logistic回归分析（向后逐步回归法，α_入=0.05，α_出=0.10）。结果显示，用药疗程较长[OR=1.030，95%CI（1.009，1.050），P=0.004]和静脉给药[OR=2.392，95%CI（1.478，3.870），P＜0.001]是左氧氟沙星致心律失常的独立危险因素。详见表4、表5。

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  表格5 多因素logistic回归危险因素分析

  Table 5.Multivariate logistic regression risk factor analysis

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3 讨论

3.1 心律失常发生率及类型分布

左氧氟沙星临床试验报告了心悸、心脏停搏、室性心律不齐等心脏方面的ADR，上市后也有TdP、QT间期延长、心动过速等个案报道，但在临床中极为罕见[12]。研究[13]表明，每1 000万份左氧氟沙星的处方有5.4例发生TdP；氟喹诺酮类药物的使用可增加85%的心律失常发生风险和71%的心血管疾病死亡风险，与非氟喹诺酮类药物相比，左氧氟沙星发生心律失常的风险增高[8]。左氧氟沙星致心律失常的机制可能是阻断快速激活延迟整流钾电流（rapid delayed rectifier current, IKr），导致心肌细胞动作电位时程及复极时间延长，心电图上显示QT间期延长[14-15]，同时诱发早期后除极及其触发活动，导致TdP。课题组前期对某院167 546例住院患者进行药源性心律失常监测评价研究中，左氧氟沙星致心律失常的阳性例数最多。本研究进一步细化统计其类型，心电图表现呈多样分布，除广受关注的QT间期延长，还有期外收缩、心动过速、心房颤动、心房扑动、心电图异常等。相关研究[13]显示，左氧氟沙星致QT间期延长的发生率较低，但无具体数值描述，而本研究通过分析真实世界数据得出，左氧氟沙星致心律失常的总发生率为常见（1.64%），QT间期延长（0.44%）、期外收缩（0.84%）、心动过速（0.63%）、心脏传导阻滞（0.16%）等均为偶见，未发现TdP和室颤等严重心律失常。

3.2 临床特征分析

研究[2]表明，老年为药物导致QT间期延长的常见危险因素，可能原因是大多数老年人患有基础疾病，如冠心病、高血压、糖尿病等。有报道超过80%的心脏病患者接受左氧氟沙星治疗后出现QT间期延长[16]；2型糖尿病患者中左氧氟沙星致QT延长的发生率为23.53%[17]。而在本研究中老年患者（65岁及以上）构成比和发生率均高于其他年龄组，分别为56.87%和3.22%。其中68.33%的老年人患心血管疾病、22.50%患糖尿病。在57例QT间期延长病例中，65岁及以上人群达63.16%。提示老年患者，尤其是患有心血管疾病、糖尿病者，使用左氧氟沙星应给予更多关注。

3.3 相关危险因素分析

多项研究[18-20]表明，女性、高龄、结构性心脏病（如冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、左心室肥厚、二尖瓣脱垂等）、肝脏疾病、糖尿病、肥胖、脑血管疾病等是发生药源性心律失常的危险因素，但这些研究仅使用了logsitic回归分析潜在危险因素，未考虑患者年龄、性别对药物的吸收、代谢、排泄会有影响。因此，本研究利用PSM平衡患者之间的个体差异（包括年龄、性别、身高、体重、科室），使病例组和对照组进行更合理的比较。另有研究[21-22]显示，给药途径、剂量、疗程均为左氧氟沙星引起不良反应的独立危险因。左氧氟沙星对IKr的抑制作用呈现电压依赖性和浓度依赖性，使用低剂量左氧氟沙星时比较安全，而引起QT间期延长的潜在风险与剂量增加成正比[23]，但是健康成年人一次口服1 000 mg左氧氟沙星对QT间期无影响[24]，静脉注射或超治疗剂量也不延长健康人QT间期[25]。以上研究结果的不同，可能是由于不同科室、不同疾病而用药方案也不相同，所以本研究通过匹配科室排除不同用药方案的影响。单因素与多因素logsitic回归分析结果显示，用药疗程较长[OR=1.030，95%CI（1.009，1.050）]和静脉给药[OR=2.392，95%CI（1.478，3.870）]为左氧氟沙星致心律失常的独立危险因素。在左氧氟沙星的用药错误中，病房是主要场所[26]。因此提示临床医生和药师，使用左氧氟沙星必须严格按照药品说明书提示给药，同时密切监测老年患者静脉用药时心电图变化，尽量避免长疗程用药。

本研究为单中心研究，未进行外部验证。不可避免存在样本选择偏倚，因此，通过应用PSM将观察偏倚和混杂偏倚最小化。本研究为回顾性分析，仅对心电图表现进行了统计分析，缺乏患者的临床症状，未来可利用ADE-ASAS-Ⅱ的文本分类技术进一步挖掘电子病历中心悸、胸闷等相关临床症状的词集，深入分析左氧氟沙星致心律失常的相关因素和预警指标。另外，本研究仅对左氧氟沙星一种药物进行研究，而ADE-ASAS-Ⅱ可同时监测多种药物，今后可对氟喹诺酮类药物的不同品种进行对比研究。

综上，本研究国内首次利用ADE-ASAS-II对左氧氟沙星致心律失常开展了大样本真实世界研究。结果显示，左氧氟沙星致心律失常全人群发生率为1.64%，其中65岁及以上人群为3.22%；主要表现为期外收缩（0.84%）、心动过速（0.63%）、QT间期延长（0.44%），无TdP室性心动过速和室颤等严重心律失常。采用PSM和logistic回归方法进行分析，结果显示，用药疗程较长和静脉用药是左氧氟沙星致心律失常的独立危险因素。提示临床老年患者通过静脉途径应用左氧氟沙星时，应注意控制给药速度并避免长疗程用药。

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