目的  建立重组人凝血因子Ⅶa（rFⅦa）的药物利用评价标准，评估rFⅦa临床使用的合理性。

方法  通过文献调查和专家咨询法构建rFⅦa评价标准，收集福建医科大学附属协和医院73例使用rFⅦa的病历，采用基于属性层次模型的加权TOPSIS法进行分析评价。

结果  73例病例中相对接近度（Ci）≥80%的有4例（5.48%），60%≤Ci＜80%的有55例（75.34%），Ci＜60%的有14例（19.18%）。评价指标不合理率居前三位的分别为适应证（68.5%）、剂量及疗程（63.0%）和不良反应监护（43.8%）。

结论  本研究建立的rFⅦa合理性评价标准具有较好的实用性和科学性。基于加权TOPSIS法的rFⅦa合理性评价发现，该院临床使用rFⅦa基本合理，但仍存在超说明书适应证、给药剂量偏低和未常规监测凝血指标等不合理现象。

加权的逼近理想解排序法[1]（technique for order preference by similarity to ideal solution, 加权TOPSIS）的基本思想是基于归一化后的原始数据矩阵，确定理想状态下的最优方案和最劣方案，然后为每一项评价指标赋予相对权重，再分别计算评价对象与最优方案和最劣方案的距离，以评价对象与最优方案的相对接近度作为评价优劣的依据，目前已广泛应用于医疗卫生事业和药物合理性的评价[2-3]。程乾生[4]提出了一种无结构决策方法-属性层次模式（attribute hierarchical mode, AHM），在属性测度基础上，提出相对属性测度和属性判断矩阵的概念，通过属性判断矩阵可以快速得到指标的相对权重。基于AHM的加权TOPSIS法既考虑了参评指标的相对重要性，又发挥了TOPSIS法能充分利用数据资料的优点，原理简明，使用方便。

药物利用评价（drug use evaluation, DUE）是由美国医院药师协会于20世纪60年代提出的，指设计一个有组织、科学的评价标准，对药物使用的整个过程进行合理性评价，进而发现药物相关问题[5-6]。对于使用量大、治疗窗窄或价格昂贵的药物均有必要开展DUE，为临床医师提供科学、合理的用药标准，改善和规范医师开具治疗药品处方的行为，也为临床药师提供一套系统的方法去分析、评价患者用药，更准确地为临床合理用药提出解释和建议。

重组人凝血因子Ⅶa（recombinant human coagulation factor Ⅶa, rFⅦa）是人体血浆凝血因子Ⅶ的类似物[7]，由406个氨基酸残基组成。rFⅦa在药理剂量下，除可在损伤部位与组织因子形成复合物激活外源性凝血途径外[8]，还可以低亲和力结合在活化血小板表面，直接激活FⅩ 启动共同凝血途径[9]。rFⅦa于2010年在中国上市，虽然止血疗效突出，但是由于该药价格昂贵（平均价格为4 000~5 000元/mg），临床使用较少，缺少经验。若没有得到合理使用，可能既加重患者经济负担，又无法达到预期的临床疗效。目前，国内尚无关于rFⅦa临床应用合理应用评价标准的文献研究。本研究旨在制订rFⅦa的DUE标准，并以此为依据，采用基于AHM的加权TOPSIS法对用药合理性进行分析评价，为rFⅦa的临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与病例点评

本研究为回顾性研究，已取得福建医科大学附属协和医院科学研究伦理委员会许可（伦理批件编号：2020YF002-01），并同意免除患者知情同意。利用医院信息管理系统（hospital information system, HIS）收集病历，抽取福建医科大学附属协和医院2017年1月1日—2022年6月30日使用rFⅦa的归档病历。依据“1.2.1”项下制定的rFⅦa的DUE标准建立合理用药评价表，对病历的用药合理性进行逐项评价，评价结果赋予相应分值，不合理赋予0分，合理赋予10分。

1.2 研究方法

1.2.1 建立rFⅦa药物利用评价标准

以rFⅦa的药品说明书和相关国内外指南[10-14]为依据制订rFⅦa的DUE标准初稿；邀请血液科、重症监护室、心外科等科室副高级职称及以上临床医师4名和国内权威药学专家2名，采用Likert 5级评分法，对标准的具体条目，从科学性、实用性、可行性等方面进行评估，以平均评分＞3.5分作为该条目符合要求的标准，以保证评价标准的权威性。并根据专家意见进行增删、修改，最终拟定rFⅦa的DUE标准。

1.2.2 指标权重计算

通过专家咨询法比较两两指标之间的相对重要性，应用AHM法[4,6]计算每个指标的相对权重。即对于指标X₁、X₂、……X_n分别比较指标Xi相对于Xj（i≠j）的相对重要性μij和μji。μij表示第i个指标相对于第j个指标的重要性值，μji表示第j个指标相对于第i个指标的重要性值，μ_ii表示第i个指标自身的比较，依据数学规律μ_ii=0，μ_ij+μ_ji=1构建判断性矩阵。公式（1）中g（x）为分段函数；公式（1）中Q为以i为变量的集合函数，对任何变量i，当Q为非空集合时，得出相应的i与j值，若都满足公式（1），则称矩阵满足一致性要求；公式（四）中W_c（i）为第i个指标的相对权重，i=1，2，……n。每个指标权重量化以数值比较，数值无单位，仅表示其相对于另一个指标的相对重要程度，数值越大表示重要性越高，反之则越低。

1.2.3 加权TOPSIS法评价

所有指标均为合理的方案（即所有指标均赋10分）定义为理想状态下的最优方案，用ai⁺表示。所有指标均为不合理的方案（即所有指标均赋0分）定义为最劣方案，用a_ij^-表示。按公式（5）与公式（6）计算出各评价病历与最优方案和最劣方案间的加权欧氏距离，分别记为D_i⁺和D_i^-，再根据公式（7）计算出各评价病历与最优方案的相对接近程度（C_i）[15]。C_i越接近100%，说明病历点评结果越优。C_i≥80%评价为合理用药，60%≤C_i＜80%评价为基本合理用药，C_i＜60%评价为不合理用药。

2 结果

2.1 病例情况

本研究共纳入病例73例。其中女性29例（40%），男性44例（60%）；患者年龄6~77（30±21）岁；涉及血液科、重症医学科、产科、小儿血液科、心外科、胸外科、妇科、肝胆外科、骨科、甲状腺外科和神经外科10个科室。

2.2 rFⅦa药物利用评价标准

专家咨询结果显示，各评价条目的科学性、可行性和实用性平均评分分别为4.75,3.95和4.51，表明制定的评价标准符合要求。rFⅦa的DUE标准包括用药指征、用药过程和用药结果3项一级指标，适应证、禁忌证、给药途径、剂量及疗程、药物相互作用、疗效监护、不良反应监护和不良反应识别与处置8项二级指标，具体内容见表1。

• 表格1 rFⅦa药物利用评价标准

  Table 1.Evaluation criteria for drug utilization of rFⅦa

  注：*轻中度出血[13-14]：①分泌物潜血阳性、轻微皮肤瘀点、阴道少量出血；②不需要输注红细胞的关节、肌肉和黏膜与皮肤出血；#严重出血[13-14]：红细胞压积迅速降低、每天输注浓缩红细胞≥1U，或因活动性出血导致输血后血红蛋白不能达到预期增长；危及生命的出血（颅内出血、心包出血、弥漫性肺泡出血）

  

2.3 评价指标权重系数

通过AHM法求得各评价指标相对属性权重系数，B1~B8的权重系数分别为0.1500，0.1429，0.1357，0.1286，0.1214，0.1143，0.1000和0.1071。

2.4 相对接近程度计算

C_i最高的为100%，最低的为55%。C_i≥80%的有4例（5.48%），60%≤C_i＜80%的有55例（75.34%），C_i＜60%的有14例（19.18%）。C_i≥60%的59例占比为80.82%，表明rFⅦa的使用基本合理。

2.5 合理性评价

评价指标不合理率位居前3位的分别为适应证（68.5%）、剂量及疗程（63.0%）和不良反应监护（43.8%）。适应证不适宜表现为：用于造血干细胞移植术后严重出血（29例，39.7%）、严重出血患者常规止血无效的补救措施（10例，13.7%）、急性髓系白血病合并出血（3例，4.1%）、重型再生障碍性贫血合并出血（3例，4.1%）、预防双肺移植术中出血（2例，2.7%）、急性单核细胞白血病合并出血（1例，1.4%）、急性粒细胞白血病合并出血（1例，1.4%）、骨髓增生异常综合征（1例，1.4%）。剂量及疗程指标的不合理主要表现为剂量不足（剂量中位数为40 μg·kg^-1），50例超说明书适应证使用病例的中位给药剂量为45（14~114）μg·kg^-1。不良反应监护指标的不合理表现为未动态监测D-二聚体水平等凝血指标变化。共发现32例病例未动态监测D-二聚体，其中15例给药前后均未检测D-二聚体，17例给药后未检测D-二聚体。4例病例（3例用于严重出血患者常规止血无效的补救，1例用于血小板无力症）给药后发现D-二聚体显著升高。

3 讨论

3.1 适应证合理性分析

本研究发现1例使用rFⅦa预防造血干细胞移植术后患者出血；29例用于治疗造血干细胞移植术后的严重出血，21例给药后出血症状无缓解或仅轻微缓解。《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识（2021版）》[16]指出：对于常规止血无效的造血干细胞移植后严重出血可考虑rFⅦa、内镜止血、介入干预或外科栓塞。但据国内外相关报道，使用rFⅦa治疗造血干细胞移植后出血的疗效不一，尚需进一步研究加以验证[17-19]。10例病例用于严重出血患者常规止血无效的补救治疗，其中8例给药后出血症状无改善，3例病例D-二聚体显著升高。尽管有报道指出rFⅦa可用于创伤后或术后严重出血，但其有效性和安全性有待进一步的探索[20-21]。2例病例用于肺移植手术围术期的出血预防，但《围术期出凝血管理麻醉专家共识（2020年版）》[12]不推荐rFⅦa作为预防性用药，仅在常规止血疗法无效时考虑使用。临床实践中应严格掌握适应证，若充分评估患者获益与风险后确需超适应证使用rFⅦa，应当做好患者告知和超说明书用药备案，规范诊疗流程。

3.2 用量合理性分析

rFⅦa的给药剂量中位数为40 μg·kg^-1。其中获得性血友病、合并抑制物的血友病和血小板无力症患者给药剂量低于推荐剂量的病例数为12例（中位数剂量为50 μg·kg^-1），9例患者出血得到一定改善，3例出血得到轻微改善。这提示rFⅦa小剂量给药方案治疗推荐适应证的止血效果尚可。有研究指出小剂量rFⅦa也可实现较理想的止血效果，同时降低血栓风险[22-23]。《血友病治疗中国指南（2020年版）》[11]指出在血友病A/B患者中，FⅧ 和FⅨ 制剂也普遍存在低剂量给药的情况，实践表明可明显改善患者出血症状。随着我国经济和医疗条件的改善，建议在经济条件允许的患者中实施推荐剂量治疗方案，或根据年龄、出血表型、药动学/药效学（PK/PD）等参数制定个体化方案。在超说明书适应证使用患者中，低剂量（＜90 μg·kg^-1）与常规剂量（＞90 μg·kg^-1）对患者的止血疗效均无明显改善。提示对于这类患者，在止血治疗同时应该积极治疗基础疾病。目前，尚无关于rFⅦa超说明书适应证使用的最佳剂量推荐，临床一般根据经验和出血情况来确定剂量。

3.3 用药安全性分析

使用rFⅦa过程中有发生血栓事件潜在风险，尤其是在超说明书适应证时栓塞风险显著增加[23]。因此在用药过程中动态监测D-二聚体，是及早发现血栓事件，避免血栓持续发展的必要措施。本研究中发现4例给药后D-二聚体显著升高的病例，也证明了动态监测D-二聚体的必要性。

3.4 小结

rFⅦa虽然临床使用量不大，但价格昂贵，临床使用经验不丰富。随着我国社会经济不断发展，对rFⅦa的需求也在不断增加，亟需对其开展DUE，为临床合理使用提供依据。常规评价方法[24-25]主要针对单个评价指标（如适应证、用法用量等）进行评价分析，无法综合考虑所有评价指标，不能完整反映每份病历的合理情况。本研究依据循证医学证据和专家咨询法建立rFⅦa的DUE标准，既保证了评价表的实操性，又能准确反映临床实际情况。基于AHM的加权TOPSIS法在常规评价方法的基础上，进一步将8个评价指标结果整合归一化，转换成相对接近程度，据此判定rFⅦa使用的合理性，可完整展现病历的合理情况，实现不同病历之间的量化评价，与常规评价方法相比，评价结果更具可比性，更适合医院合理用药的持续评估。

此外，本研究的评价标准制定过程中，邀请的专家较少，可能在一定程度上影响标准的权威性。后期课题组将依据本次rFⅦa的评价结果实施必要的干预，并定期更新评价标准，邀请更多专家参与修订，不断优化评价标准和相关指标，必要时进行药物利用的再评价，促进rFⅦa的临床合理使用。

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