目的  评价参苓白术散治疗老年男性肌少症的成本-效用。

方法  280例老年男性肌少症患者随机分为干预组和对照组各140例，两组患者均给予营养运动治疗，干预组在营养运动治疗基础上加用参苓白术散，两组患者均随访24周。从卫生体系角度出发，利用TreeAge Pro 2011软件建立决策树模型，对两种治疗方案进行成本-效用分析，并采用敏感性分析对结果的不确定性进行评价。

结果  与对照组相比，干预组方案成本（5 019.46元vs. 4 864.57元）、效用[0.90357质量调整生命年（QALYs） vs. 0.89430 QALYs]均较高，增量成本-效用比为16 712.05元/QALY，低于意愿支付阈值。敏感性分析结果与成本-效用分析结果一致。

结论  与单独应用营养运动治疗相比，老年男性肌少症患者应用参苓白术散联合营养运动治疗更具有成本-效用。

肌肉衰减综合征是与增龄相关的进行性骨骼肌量减少、伴有肌肉力量和（或）肌肉功能减退的综合征，又称肌少症，人体肌肉质量约在30岁达高峰，30岁以后肌肉质量开始减少，65岁以后肌肉年损失率约为1.5%，80岁以后肌肉年损失率可达50%，同时伴随肌肉质量下降，肌肉力量和躯体功能也开始减退[1]。肌少症可导致机体行动不便、生命质量下降，甚至死亡等不良后果。随着中国人口老龄化，肌少症对老年人生命质量的影响逐渐引起学术界广泛关注。肌少症的发病原因复杂，与年龄、营养素摄入、身体活动量、胰岛素抵抗及炎症反应等因素有关，营养运动干预是目前防治肌少症最有效的手段，对改善老年人生命质量、降低并发症具有重要意义[2]。肌少症的临床特征属中医的“瘘证”“肉瘘”，其主要病机为脾胃虚弱，治疗当以健脾和胃为主[3]。参苓白术散具有补脾胃、益气血的作用，用于脾胃虚弱、食少便溏、气短咳嗽和肢倦乏力。有研究显示，参苓白术散可改善胰岛素抵抗、降低炎症反应[4]，可用于治疗脾胃虚弱型肌少症[3]。本课题组前期的研究结果显示，参苓白术散可改善胰岛素抵抗、增加肌肉质量和肌肉力量。文献研究[5]显示，肌少症的患病率范围为5.5%~25.7%，以男性居多。因此本研究从卫生体系角度出发，使用临床试验数据，探讨参苓白术散联合营养运动治疗老年男性肌少症的经济学价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入与排除标准

纳入标准包括：①老年男性（年龄≥65岁）；②符合《中药新药临床研究指导原则》[6]脾胃虚弱型肌少症中医诊断标准及《2019亚洲肌少症诊断及治疗共识》[5]肌少症诊断标准：采用身高校正后的四肢骨骼肌质量指数（ASMI）评估肌肉质量，诊断切点为生物电阻抗法（BIA）男性ASMI＜7.0 kg·m^-2；握力诊断切点为男性＜28 kg；6 m步速诊断切点为＜1 m·s^-1，患者肌肉质量下降，同时伴随握力和（或）6 m步速下降诊断为肌少症；③配合度良好自愿加入本研究，并签署知情同意书。排除标准包括：①存在认知、失能、沟通障碍或精神异常；②处于疾病急性期或终末期；③严重肝、肾功能异常者；④对参苓白术散过敏或过敏体质者；⑤并发恶性肿瘤患者；⑥依从性差、不能配合随访者。

1.1.2 入组患者

依据纳排标准，选取2021年3月—9月河北北方学院附属第二医院营养科就诊或会诊的肌少症患者280例为研究对象。本研究经河北北方学院附属第二医院医学伦理委员会审批通过（编号：2021年第[121]号）。

1.1.3 分组

采用前瞻性研究，通过随机数字法将患者随机分为干预组和对照组，各140例。

1.2 干预措施

干预组采用参苓白术散（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，规格：12 g×10袋，批号：20101021）9 g，tid+常规治疗；对照组仅给予常规治疗。常规治疗为《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》推荐的营养运动干预，具体为膳食指导+运动干预+口服营养补充[2]。其中，膳食指导由营养医师提供，保证指南推荐的蛋白质、脂肪酸、维生素D及抗氧化等营养素的摄入；运动干预由经过统一培训的临床药师提供，包括快走、慢跑等中-高强度有氧运动，和坐位抬腿、静立靠墙蹲、拉弹力带、举哑铃等抗阻运动，运动时长为每天中-高强度运动20 min、抗阻运动20 min，每周≥3 d；口服营养补充剂处方由营养医师开具，肌少症患者于每天两餐之间补充2次，每次250 mL，内含肠内营养粉剂（安素）55.8 g（蛋白质8.9 g，能量约251 kcal）和乳清蛋白粉（立适康）10 g（蛋白质8 g）。

两组患者均随访24周（168 d），期间每周营养科门诊随诊，通过面对面随访、电话、微信及手机APP等方式对患者营养运动干预方案执行情况进行监测和监督。查阅《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》[2]及咨询专家结果提示3~18个月营养运动干预可增加60~95岁老年人肌肉质量和力量，改善肌肉功能，因此于治疗后第12周开始每周测定四肢骨骼肌肌肉质量指数、握力和6 m步速。当患者诊断为肌少症时，治疗方案不变；当患者诊断为无肌少症时，两组治疗方案更改为膳食指导+运动干预。

1.3 模型构建

采用TreeAge Pro 2011软件构建决策树模型，对干预组和对照组治疗肌少症的经济性进行基础数据分析、单因素敏感性分析和概率敏感性分析，基础数据分析结果以增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）展示。研究时长为24周，将随访周期内患者的健康状态分为肌少症期和无肌少症期。其中，患者肌肉质量下降，同时伴随握力和（或）6 m步速下降为肌少症期；患者肌肉质量在正常范围内为无肌少症期。入组患者以肌少症状态为初始状态。模型结构及计算过程见图1。

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  图1 决策树模型结构图

  Figure 1.Structure of decision tree model

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1.4 模型参数

1.4.1 分支概率

概率值通过临床研究获得，即患者在肌少症期和无肌少症期两个健康状态的转移概率[7-8]。治疗结束后，对干预组和对照组患者的健康状态进行判定，分别计算两组患者由初始健康状态转移至“无肌少症期”和“肌少症期”的概率。

1.4.2 成本参数

从卫生体系角度出发，仅考虑直接医疗成本，不考虑直接非医疗成本、间接成本和隐性成本。成本包括：参苓白术散费用、肠内营养粉剂（安素）费用、乳清蛋白粉（立适康）费用、诊疗费（包括挂号费和体成分检查费）及不良反应治疗费等。随访期间两组均未发生药品不良反应治疗费用；参苓白术散、安素费用以河北省药品集中采购平台[9]中标价为准；乳清蛋白粉费用、挂号费及体成分检查费以我院2021年公示价格为准。具体见表1。

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  表格1 患者治疗成本信息

  Table 1.Information of patient treatment cost

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1.4.3 效用参数

以质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作为效用指标。患者肌少症状态和无肌少症状态的健康效用值来源于文献[10]，分别为0.88和0.94。QALYs为患者在某种健康状态下的生存时间乘以这段时间内的健康效用值，公式为：QALYs=[d₁×0.94+(168-d₁)×0.88] / 168[11]。d₁表示168 d内无肌少症的天数。

1.4.4 评价方法

本研究为基于个体水平数据的前瞻性研究，采用成本-效用分析法（cost-utility analysis，CUA），计算ICUR，并与意愿支付（willing to pay，WTP）阈值进行比较，依据《中国药物经济学评价指南2020：中英双语版》[12]，对于WTP阈值建议采用全国人均国内生产总值（GDP）的1~3倍，本研究将1倍中国人均GDP作为WTP阈值，当ICUR＜1倍人均GDP时，干预组具有成本效用，否则该方案不具有成本效用。根据国家统计局网站发布的数据，2020年中国人均GDP为72 447元[13]，本研究的WTP阈值为72 447元。

1.4.5 敏感性分析

敏感性分析包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。假设参苓白术散、肠内营养粉剂、乳清蛋白粉费用和诊疗费服从Gamma分布，效用和概率参数服从Beta分布[14]。各类成本参数和概率参数上浮或下降20%、效用值上下调整0.02，利用TreeAge Pro 2011软件绘制旋风图，并对各敏感性参数进行蒙特卡洛（MonteCarlo）模拟（1 000次），绘制概率敏感性分析成本-效用可接受曲线和散点图，进行敏感性分析，考察所有参数在各自变化范围内变动时基础分析结果的变化情况。研究周期不足1年，不考虑贴现。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料若符合正态分布，以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；若为非正态分布，以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用独立样本Mann-Whitney U检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ²检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况

入组患者280例，干预组和对照组各140例，均顺利完成了24周的随访。入组时，两组患者年龄、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、微型营养评价量表（mini nutritional assessment，MNA）评分、肌少症严重程度及合并症等指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

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  表格2 两组一般资料比较

  Table 2.Comparison of baseline data between two groups

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2.2 两组总成本比较

两组患者总成本差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后不论患者为肌少症期，还是无肌少症期，干预组的治疗总成本均高于对照组。见表3。

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  表格3 两组患者成本和效用比较

  Table 3.Comparison of cost and utility between two groups

  注：a同组内成本或QALYs相同；b两组无肌少症患者比较

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2.3 两组临床疗效比较

对照组无肌少症例数为89例，发生率为63.57%；干预组无肌少症例数为110例，发生率为78.57%。两组无肌少症发生率的差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 两组患者效用值

干预组患者无肌少症期的效用值中位数为0.9100 QALYs，对照组为0.9025 QALYs。患者肌少症状态效用值中位数为0.8800 QALYs。见表3。经TreeAge Pro 2011软件建立决策树模型计算得出，干预组方案和对照组方案的效用值中位数分别为0.90357 QALYs和0.89430 QALYs。见表4。

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  表格4 两组患者成本效用分析

  Table 4.Analysis of cost-utility of two groups

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2.5 成本-效用分析

经TreeAge Pro 2011软件建立决策树模型，结果显示，干预组的成本高于对照组，效用值高于对照组。与对照组比较，干预组的ICUR值为16 712.05元/QALY，ICUR值低于WTP阈值。见表4。

2.6 敏感性分析

2.6.1 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析旋风图见图2。干预组无肌少症的QALYs对结果的影响最大。其次为干预组无肌少症概率和干预组无肌少症治疗总成本，其他因素对结果影响较小。

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  图2 单因素敏感性分析旋风图

  Figure 2.Tornado diagram of single factor sensitivity analysis

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2.6.2 概率敏感性分析

由图3可知，当WTP阈值为72 447元时，干预组方案可被接受的概率为71.3%，对照组为28.7%，敏感性分析结果支持干预组方案具经济性，且随着WTP阈值增大，干预组具有经济性的概率增大。

此外，模型模拟了 0~217 341元WTP阈值下的成本-效用优势概率，结果显示 WTP阈值在 21 734.1元时，干预组50.9%的概率成本-效用占优，且随 WTP阈值的逐渐增大，干预组具有经济学优势的概率增大。见图 4。

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  图3 干预组对比对照组成本-效用分析散点图

  Figure 3.Scatterpolts of cost-utility analysis for intervention group vs. control group

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  图4 概率敏感性分析成本-效用可接受曲线

  Figure 4.Cost-utility acceptability curve of probability analysis

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3 讨论

本研究从卫生体系角度出发，基于一项前瞻性临床对照研究，以《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》中推荐的常规治疗方案为对照，采用决策树模型对老年男性肌少症患者使用参苓白术散联合常规治疗对比单用常规治疗进行成本-效用分析。从治疗后12周开始，每周对患者的肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能进行评估，以《2019亚洲肌少症诊断及治疗共识》诊断患者所处的健康状态，若患者诊断为肌少症，则治疗方案不变；若患者诊断为无肌少症，则治疗方案更改为膳食指导+运动干预。入组患者均随访24周，研究数据显示，干预组患者的治疗成本和效用均较高。健康效用值指在所有健康状态中，不同健康状态相对于完全健康的权重，通常为0~1，假设完全健康状态下效用值为1，死亡状态下为0[15]。本研究中干预组患者由肌少症状态转移至无肌少症状态的概率为78.57%，对照组为63.57%，干预组较对照组转移概率增加15.00%，据文献报道，老年男性肌少症状态和无肌少症状态的健康效用差值范围为0.04~0.06[10,16]，将15.00%代入文献中的健康效用在0.006~0.009之间，与本研究数据得出的增量效用0.00927 QALYs基本一致。本研究中ICUR值为16 712.05元/QALY，低于WTP阈值72 447元，老年男性肌少症患者在营养运动治疗基础上增加参苓白术散比营养运动治疗具有成本-效用。

单因素敏感性分析的旋风图显示，干预组无肌少症的QALYs、干预组无肌少症概率和干预组无肌少症期医疗总成本对研究结果的影响较大。干预组无肌少症的QALYs取决于该状态下的天数和效用值，效用值两组均来源于文献，因此，干预组无肌少症的天数对结果的影响较大。本研究中，干预组患者无肌少症天数明显高于对照组，干预组患者比对照组患者更早进入无肌少症状态；两组无肌少症概率来源于临床试验数据，干预组显著高于对照组，文献报道营养运动干预治疗肌少症的有效率约为66.67%[17-20]，对照组的概率与之相符。对于干预组无肌少症状态的天数和无肌少症发生概率两个参数更准确的数据需要高质量、大样本量的循证研究证据为支撑，或研究者进一步加大样本量，采用多中心的临床研究进行佐证。干预组无肌少症期的医疗总成本与对照组的差别主要来源于参苓白术散的成本，该参数的稳定性来源于企业或国家医疗保障局价格招标采购监管，目前药品集中带量采购、医保谈判药品等重要举措的实施，使药品价格更加回归合理水平，也更趋于稳定，这对进一步精准定位参苓白术散的安全性、有效性和经济性具有重要意义。

目前中医药治疗肌少症主要运用针灸推拿、中药内服等方式，取得了一定的疗效[20-23]，但关于中医药治疗肌少症的经济学研究报道较少。参苓白术散可改善患者肢倦乏力，增加肌肉力量，其可以通过改善胰岛素抵抗，提高2型糖尿病肥胖患者血清胰高血糖素样肽-1水平，降低炎症因子水平，增加患者肌肉质量和肌肉力量，并改善肌肉功能；通过提高血清胰岛素样生长因子-1水平，调节糖、脂代谢影响细胞生长代谢，增加患者肌肉力量[3,24-25]。但尚无参苓白术散治疗肌少症的经济学研究，因此本课题具有一定的研究价值。

本研究具有一定的局限性，包括：①按照2019年ASMI诊断标准，患者的健康状态分为严重肌少症、肌少症和无肌少症，本研究仅进行了肌少症和无肌少症两个健康状态的研究；②研究对象为老年男性，样本量少，随访时间短；③使用的健康效用数据来自文献，为2009年韩国国家健康和营养调查中1 397例50岁以上男性患者的数据，调查对象年龄较本研究偏小，且为国外数据；④研究中应用的乳清蛋白粉非药物制剂，不同生产企业价格成本差异较大。在以后的研究中需进一步根据肌少症的不同健康状态，结合中医证候开展大样本、多中心、前瞻性的生命质量的研究，延长随访时间，获得不同健康状态下的效用值，结合其他经济学模型对参苓白术散治疗肌少症的远期经济学价值进行研究。

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