目的  运用快速卫生技术评估方法，评价多格列艾汀治疗2型糖尿病的有效性、安全性和经济性，为临床决策提供证据。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、SinoMed数据库，以及国内外卫生技术评估（HTA）相关机构网站及数据库，搜集多格列艾汀治疗2型糖尿病的系统评价/ Meta分析、药物经济学研究及HTA报告。检索时限均从建库至2024年7月20日。由2位研究者独立筛选文献、提取资料及评价纳入文献的质量后，对结果进行定性描述与分析。

结果  共纳入6篇文献，包括5篇系统评价/Meta分析和1篇经济学研究。有效性方面，与安慰剂相比，多格列艾汀可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖、餐后2 h血糖及胰岛素抵抗指数（P＜0.05），提高HbA1c达标率（P＜0.05），增强β细胞功能指数（P＜0.05），同时显著升高总胆固醇、三酰甘油、体重和身体质量指数（P＜0.05）；安全性方面，多格列艾汀总不良反应发生率略高于安慰剂组（P＜0.05），但两组严重不良反应发生率无显著差异（P ＞ 0.05），高脂血症及低血糖发生率没有显著增加（P＞0.05）；经济性方面，多格列艾汀联合二甲双胍治疗方案具有长期成本-效用优势，经济性概率近70%。

结论  与安慰剂相比，多格列艾汀治疗2型糖尿病具有良好的有效性；安全性方面，多格列艾汀的总不良反应发生率略高于安慰剂；经济性方面，与单用二甲双胍相比，多格列艾汀联合二甲双胍治疗具有经济优势。然而目前尚缺多格列艾汀与其他类降糖药物的头对头比较，且纳入的研究均未描述心、脑、肾等远期获益情况，限制了对多格列艾汀疗效和安全性的全面评估。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种慢性代谢性疾病，其特点在于胰岛素分泌不足或组织细胞对胰岛素的敏感性降低（即胰岛素抵抗），导致血糖水平持续升高[1]。全球流行病学数据[2-3]显示，截至2021年，约有5.37亿成年人患有糖尿病，其中T2DM患者占比高达90%~95%，且这一比例仍在持续上升。T2DM不仅诱发患者出现视网膜、肾脏及心血管等多种严重并发症[4-6]，而且已成为全球范围内致残、致死的重要诱因之一[7]，对患者的身心健康构成了深远的影响。当前，针对T2DM的治疗策略主要为口服降糖药物或胰岛素的联合应用[8]，但仍有少数患者血糖控制不佳，不良事件风险日益突出。

葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是一种具有葡萄糖传感器功能的酶，在葡萄糖稳态中起着至关重要的作用。GK调节胰腺细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌和胰高血糖素的内在释放。在肝脏中，GK促进肝脏葡萄糖摄取、糖原合成和储存[9-10]。GK作为调控人体血糖平衡的关键酶，能够及时将血糖控制在稳态范围（4.0~6.5 mmol·L^-1）内[11]。GK激活剂（glucokinase activators，GKA）主要作用于GK这一靶点，能够通过葡萄糖浓度刺激胰岛素分泌、降低胰高血糖素浓度和肝糖输出、促进肝糖原合成以及调控肠促胰素释放等机制来稳定体内血糖水平。多格列艾汀（dorzagliatin）是我国自主研发的一种具有新型作用机制的GKA，2022年9月30日获得国家药品监督管理局批准上市。该药能改善T2DM患者受损的GK功能及活性，重塑体内血糖稳态的自主调控机制，同时可改善β细胞功能，降低胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），进而改善T2DM患者的血糖控制，具有较好的有效性和安全性，可单药使用或与盐酸二甲双胍联合使用[12-13]。但由于该药上市时间较短，且现有研究多为比较多格列艾汀与安慰剂的疗效及安全性，缺少更全面的临床综合评价。因此，本研究采用快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，rHTA）方法对多格列艾汀治疗T2DM的有效性、安全性和经济性进行综合评价，以期为制定临床治疗方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

卫生技术评估（health technology assessment，HTA）报告、系统评价（systematic review，SR）/Meta分析、药物经济学研究。

1.1.2 研究对象

T2DM患者（年龄＞18岁）。

1.1.3 干预措施

多格列艾汀单药或联合应用，用法用量不限。对照措施为给予安慰剂或其他治疗T2DM药物单药或联合治疗，用法用量不限。

1.1.4 结局指标

（1）有效性指标：血糖参数，包括糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、HbA1c（＜7%）达标率、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPBG）；IR参数，包括稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、稳态模型评估β细胞功能（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）；血脂参数，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；体重参数，包括体重及身体质量指数（body mass index，BMI）。

（2）安全性指标：总不良反应发生率；高脂血症发生率；低血糖发生率。

经济学指标：质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

1.1.5 排除标准

①干预措施为GKA类药物，无法单独获取多格列艾汀数据的文献；②重复发表的文献；③ 数据不全或无法获取全文的文献；④非中文、英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中英文文献数据库PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、SinoMed，以及国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）、英国国家健康研究所（National Institute for Health and Care Research，NIHR）、美国卫生保健和质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）、加拿大药物和卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）等国内外HTA相关机构网站及数据库，搜集多格列艾汀治疗T2DM的SR/Meta分析、经济学研究及HTA报告。检索时限均从建库至2024年7月20日。英文检索词：dorzagliatin、type 2 diabetes mellitus、systematic review、Meta-analysis、cost-utility；中文检索词：多格列艾汀、2型糖尿病、系统评价、荟萃分析、Meta分析、成本-效用等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或咨询第3位研究者解决。首先阅读文题排除明显不相关的文献，再进一步阅读摘要和全文，评估文献是否符合标准，决定是否纳入。提取的资料主要包括第一作者及发表年份、分析类型、研究类型、研究对象、样本量、干预措施、结局指标等；经济学研究还包括国家、研究视角、研究方法、研究周期、研究模型等资料。

1.4 文献质量评价

采用INAHTA制定的HTA 清单[14]对HTA报告进行评价，共17项条目；采用系统评价质量评估工具（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR-2）[15]评估SR/Meta分析的质量，共16项条目；采用2022版卫生经济学评价报告标准（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022，CHEERS 2022）量表[16]评估经济学研究的质量，共28项条目。

1.5 统计学分析

采用描述性分析方法，汇总分析纳入研究的结论，得出研究结果。如遇同一个结局指标有多个结果数据，则以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述；若同等质量仍有多个结果，则需综合考虑文献的发表时间、纳入原始研究数量和样本量、以及定量分析类型等。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献172篇，经逐层筛选，最终纳入文献6篇，其中SR/Meta分析5篇[17-21]，经济学研究1 篇[22]。文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=29）、Embase（n=80）、Cochrane Library（n=21）、CNKI（n=10）、WanFang Data（n=23）、SinoMed（n=8）。

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2.2 纳入研究的基本特征与质量评估

共纳入5篇SR/Meta分析，其中4篇研究[17- 20]的干预措施为多格列艾汀，1篇研究[21]的干预措施为GKA类药物（包含多格列艾汀，且可以获取多格列艾汀的相关数据），基本特征见表1。5篇SR/Meta分析纳入的干预措施为多格列艾汀的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）相同，均为Zhu等[23-24]和Yang等[25]的3项研究，采用Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价，7项条目中除“其他偏倚”为不清楚，其余6项条目均为低风险[19]。本研究纳入的SR/Meta分析，3篇文献[18, 20-21]为高质量，1篇文献[17]为中等质量，1篇文献[19]的关键“条目15”存在缺陷，为低质量，总体研究质量良好，见表2。纳入经济学研究1篇[22]，以中国二甲双胍足量治疗效果不佳的T2DM患者为研究对象，从我国卫生体系角度出发，采用Markov模型，研究周期为69周，研究方法为成本-效用分析，对照组为二甲双胍单药治疗，干预组为多格列艾汀和二甲双胍的联合治疗。采用CHEERS 2022量表对其质量进行评价，28个条目中，除第4、21、25、28项条目不符，其余24项条目均符合，评价为中等质量。

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  表格1 纳入SR/Meta分析的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of included SR/Meta-analysis

  注：TSA. 试验序贯分析（trial sequential analysis）；T1DM. 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）；①血糖参数；②IR参数；③血脂参数；④体重参数；⑤总不良反应发生率；⑥高脂血症发生率；⑦低血糖发生率。

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  表格2 纳入SR/Meta分析的质量评价结果

  Table 2.Quality evaluation results of included SR/Meta-analysis

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2.3 有效性评价

2.3.1 血糖参数

5项研究[17-21]均报道了HbA1c、FPG以及2hPBG指标。研究显示，与安慰剂相比，多格列艾汀可显著降低HbA1c水平[MD=-0.66%，95%CI（-0.74%，-0.59%），P＜0.05][18]；使FPG显著降低0.38 mmol·L^-1 [MD=-0.38，95%CI（-0.61，-0.14），P＜0.05][19]；2hPBG显著降低2.44 mmol·L^-1 [MD=-2.44，95%CI（-2.79，-2.08），P＜0.05][19]，差异均有统计学意义。3项研究[18-20]报道了研究结束时的HbA1c达标率（HbA1c＜7%），结果多格列艾汀组达到HbA1c＜7%达标率显著增加[OR=6.01，95%CI（2.50，14.46），P＜0.05][18]。

2.3.2 IR参数

5项研究[17-21]均探讨了应用多格列艾汀治疗T2DM对HOMA-IR的影响，结果显示，与安慰剂相比，接受多格列艾汀治疗的患者HOMA-IR显著降低[MD=-0.09，95%CI（-0.12，- 0.06），P＜0.05]，差异有统计学意义[18]。4项研究[17-18, 20-21]探讨了接受多格列艾汀治疗对HOMA-β的影响，结果显示，接受多格列艾汀治疗的患者HOMA-β显著增强[MD=2.84，95%CI（2.00，3.69），P＜0.05]，差异有统计学意义[18]。

2.3.3 血脂参数

5项研究[17-21]均报道了接受多格列艾汀治疗后对TG及LDL-C的影响，结果显示，与安慰剂相比，接受多格列艾汀治疗后TG显著升高0.43 mmol·L^-1 [MD=0.43，95%CI（0.30，0.56），P＜0.05]，差异有统计学意义；而对LDL-C无显著影响[MD=-0.04，95%CI（-0.14，0.05），P=0.40][18]。同时，4项研究[18-20, 22]指出接受多格列艾汀治疗对HDL-C也无显著影响[MD=0.00，95%CI（-0.03，0.03），P＞0.05][18]。此外，3项研究[17, 19-20]报道了TC指标，结果显示，多格列艾汀组的TC显著升高0.13 mmol·L^-1 [MD=0.13，95%CI（0.05，0.21），P＜0.05]，差异有统计学意义[17]。

2.3.4 体重参数

4项研究[17-20]报道了接受多格列艾汀治疗的患者体重变化，研究显示，与安慰剂相比，多格列艾汀组患者的体重显著增加0.44 kg [MD=0.44，95%CI（0.20，0.69），P＜0.05]；BMI显著增加0.14 kg·m-2 [MD=0.14，95%CI（0.05，0.24），P ＜0.05]，差异均有统计学意义[20]。

2.4 安全性评价

2.4.1 总不良反应发生率

5项研究[17-21]均报道了接受多格列艾汀治疗后出现的总不良反应发生情况，结果显示，多格列艾汀组总不良反应发生风险略高于安慰剂组[OR=1.43，95%CI（1.11，1.83），P＜0.05]，差异有统计学意义[18]。但两组严重不良反应发生风险差异无统计学意义[OR=0.92，95%CI（0.54，1.57），P＞0.05][18]。

2.4.2 高脂血症发生率

5项研究[17-21]均报道了接受多格列艾汀治疗后高脂血症发生率，结果显示，与安慰剂相比，接受多格列艾汀治疗的患者高脂血症发生率没有显著增加[RR=1.80，95%CI（0.27，12.18），P ＞0.05][17]。

2.4.3 低血糖发生率

5项研究[17-21]均报道了接受多格列艾汀治疗后的低血糖发生率，结果显示，与安慰剂相比，接受多格列艾汀治疗患者的低血糖发生率没有显著增加[OR=4.56，95%CI（0.79，26.52），P＞0.05] [18]。

2.5 经济性评价

纳入1篇经济学评价[22]，来源于中国，从我国卫生体系角度出发，采用成本-效用分析方法，建立Markov模型对多格列艾汀联合二甲双胍治疗T2DM的长期成本-效用进行评价，研究人群为二甲双胍足量治疗失效的T2DM患者，干预组治疗方案为多格列艾汀（75 mg，bid）+二甲双胍（1 500 mg·d^-1），对照组为二甲双胍（1 500 mg·d^-1），采用3倍我国人均国内生产总值（gross domestic product，GDP）作为意愿支付（willingness-to-pay threshold，WTP）阈值标准。结果显示，模拟30年疾病进展后，与单用二甲双胍相比，多格列艾汀联合二甲双胍治疗可降低T2DM并发症和死亡的转移概率，并发症的转移概率降低15.1%，死亡的转移概率降低8.5%，累计效用改善0.62 QALYs，ICER为235 260.30元/QALY，小于WTP（257 094元/QALY），即增加的成本可被接受，表明多格列艾汀联合二甲双胍治疗方案具有成本-效用优势，其经济性的概率为68.8%。

3 讨论

多格列艾汀作为一种新型GKA，其作用机制主要集中在肝脏、胰腺、肠道的葡萄糖激酶上，通过恢复这些组织的葡萄糖激酶功能，改善T2DM患者的血糖稳态。本研究采用rHTA方法，共纳入5篇SR/Meta分析和1篇经济性研究，综合评价了多格列艾汀治疗T2DM的有效性、安全性和经济性。

从有效性方面来看，与安慰剂相比，多格列艾汀显著降低了HbA1c、FPG和2hPBG，并提高了HbA1c达标率，增强了HOMA-β。结果表明，多格列艾汀在控制血糖稳态方面具有显著效果。然而，多格列艾汀会使TC和TG显著升高，其原因可能由于葡萄糖-6-磷酸过度积累 [26]，而这一现象源于肝脏中的葡萄糖激酶受到通过中间产物果糖-2,6-二磷酸介导的刺激，进而激活了糖酵解而引起。随着糖酵解的发生，乙酰辅酶A水平升高，进而导致脂肪酸和TG的积累[27]。TG升高是T2DM的典型特征，可能增加心血管疾病的风险。因此，在使用多格列艾汀时，医生需要密切监测患者血脂水平，了解一切可能风险及应对措施。

安全性方面，多格列艾汀的总不良反应发生率略高于安慰剂组，但严重不良反应的发生率无显著差异。尽管多格列艾汀使TC和TG显著升高，却未增加高脂血症的发生率，其原因可能为多格列艾汀仅使TC升高0.13 mmol·L^-1、使TG升高0.43 mmol·L^-1，与安慰剂相比，属于轻度升高，尚未达到高脂血症的诊断标准[28]。本研究纳入的文章均为多格列艾汀与安慰剂的比较，尚缺与其他类降糖药物的头对头比较，且纳入的研究均未描述心、脑、肾等远期获益情况，限制了对多格列艾汀疗效和安全性的全面评估。

经济性方面，仅有1篇多格列艾汀与二甲双胍联用的经济学研究，尚缺多格列艾汀单药治疗的经济学研究。研究表明，与单用二甲双胍相比，多格列艾汀联合治疗方案在降低并发症和死亡转移概率方面具有显著优势，且其ICER低于WTP阈值，即增加的成本可接受，表明从成本-效用角度看，该联合治疗方案具有长期成本-效用优势，其经济性概率近70%。然而，一项糖尿病治疗指标的WTP调查结果显示，受访者对HbA1c、FPG、2hPBG完全恢复正常的WTP均值中位数为1 000元/月，即12 000元/年，远低于本研究结果的ICER[29]。因此，如果从T2DM患者角度出发，多格列艾汀联合二甲双胍治疗可能并不是一个经济的选择。但这篇经济学研究的结果不适用于当前医疗环境，2023年底多格列艾汀已进入医保目录，其收录价格为5.39元（75 mg/片）[30]，较纳入医保前的15.00元（75 mg/片），降幅达64%。高宁等[22]研究分析结果显示，当多格列艾汀片的成本价格下降60%时，ICER为73  538.33元/QALY，低于1倍我国人均GDP（85 698元），增加的成本完全值得，更具有成本-效用优势。

李杰等[31]在对GKA治疗T2DM有效性和安全性分析中发现，低剂量的GKA未能显著降低HbA1c和FPG水平，中剂量的GKA也未能显著降低FPG值，提示GKA在调节血糖，维持其稳态方面可能与剂量呈正相关。老一代GKA的疗效和安全性存在较为显著的问题，与安慰剂或其他类降糖药相比，MK-0941等GKA类药物会显著增加低血糖发生率，AZD1656的低血糖发生率相对较低，但其长期疗效随时间推移有所下降，未能维持血糖控制效果[11]。多格列艾汀作为全球首个获批上市的新一代GKA，可持续有效降低血糖，控制血糖稳态，并显示出其优异的耐受性和安全性。然而，Jiang等[32]指出，目前多格列艾汀大多作为T2DM的加用治疗，会增加低血糖风险且增加TG和TC水平。此外，Jiang等[32]还提及多格列艾汀不会降低HDL-C，而会升高LDL-C，可能使心血管不良事件的发生风险增加，同时TG的升高也可能增加心血管疾病的发病率。因此，还需开展多格列艾汀与其他类降糖药物的对比分析，进一步探究其在心、脑、肾等远期获益情况。

综上所述，与安慰剂相比，多格列艾汀治疗T2DM整体具有良好的有效性和经济性，安全性方面还需进一步验证。目前尚缺多格列艾汀与其他类降糖药物的头对头比较，且纳入的研究均未描述心、脑、肾等远期获益情况，限制了对多格列艾汀疗效和安全性的综合评估不够全面。本研究存在一定的局限性：①纳入研究数量较少，且纳入的SR/Meta分析中纳入的RCT数量较少且相同，均为Yang等[21-22]和Zhu等[23]3项研究，未能充分体现多格列艾汀的临床效果；②经济性研究的数量较少，缺少多格列艾汀单药治疗的经济学研究，且研究的成本数据只考虑了直接医疗成本，未考虑间接成本和隐性成本，使其不能全面体现方案的经济性。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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