目的  采用快速卫生技术评估方法评价3种Janus激酶抑制剂治疗类风湿关节炎（RA）的有效性、安全性和经济性，为药品准入和临床合理用药提供依据。

方法  计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data数据库和国外卫生技术评估（HTA）机构官方网站，搜集托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼治疗RA的HTA报告、系统评价/ Meta分析和药物经济学研究，检索时限均从建库至2024年12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的质量后，对结果进行描述性分析。

结果  共纳入16篇文献，包括系统评价/ Meta分析12篇，药物经济学研究4篇。有效性方面，以美国风湿病学会（ACR）评估标准症状缓解20%（ACR20）、缓解50%（ACR50）、缓解70%（ACR70）应答率和类风湿关节炎疾病活动评分 28（DAS28）＜2.6达标率为有效性指标，乌帕替尼30 mg和乌帕替尼15 mg治疗RA患者具有较好的有效性。安全性方面，乌帕替尼15 mg的不良事件发生率最低；托法替布5 mg的严重不良事件发生率最低。经济性方面，相较于托法替布、巴瑞替尼，乌帕替尼15 mg最具经济性。

结论  乌帕替尼15 mg治疗RA患者具有较好的有效性、安全性和经济性。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的自身免疫性疾病，可损害关节和关节外器官[1]。流行病学调查[2]显示，我国RA的患病率为0.39%~0.45%，以女性多见，年龄多在30~60岁。目前的指南推荐甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）作为RA的首选治疗策略[3]。对于不能耐受MTX的患者，可以考虑使用其他传统的合成疾病缓解抗风湿药物（conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs），如来氟米特和磺胺嘧啶，作为治疗策略的一部分[4]。欧洲风湿病联盟（European league of rheumatology，EULAR）指南[5]推荐Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂用于治疗常规csDMARDs不敏感或反应不足的中度至重度RA患者。因此，JAK抑制剂的单一疗法或联合疗法，将为RA临床治疗提供新的策略。目前国内已批准7款JAK抑制剂，其中托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼分别于2017年、2019年、2022年在我国获批风湿免疫病的适应证[6]。研究[7-8]表明，JAK抑制剂对RA具有较好的疗效和安全性，但缺少不同JAK抑制剂之间的直接比较，其孰优孰劣尚不明确。因此，本研究采用快速卫生技术评估方法评价3种JAK抑制剂治疗RA患者的有效性、安全性和经济性，以期为JAK抑制剂准入和临床合理用药提供更科学合理的参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

卫生技术评估（health technology assessment，HTA）报告、系统评价（systematic review，SR）/Meta分析、药物经济学研究（成本-效果分析、成本-效益分析、最小成本分析等）。

1.1.2 研究对象

RA患者。

1.1.3 干预措施

干预措施和对照措施至少使用托法替布、巴瑞替尼或乌帕替尼中的一种JAK抑制剂治疗，剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标

有效性指标：美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）评估标准症状缓解20%（ACR20）、缓解50%（ACR50）、缓解70%（ACR70）应答率和类风湿关节炎疾病活动评分28（Disease Activity Score 28，DAS28）＜2.6达标率；安全性指标：药品不良事件（adverse drug events，ADE）、严重药品不良事件（serious adverse drug events，SADE）、感染、严重感染、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）等发生率；经济性指标：节省 /增加花费、治疗成本、延长患者质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、伤残调整生命年、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①干预措施为其他JAK抑制剂如培非替尼、非戈替尼等或其他抗风湿药物或安慰剂，或与其他抗风湿药物合用无法区分数据；②无法获取全文；③非中文、英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI和WanFang Data数据库，同时检索国际技术评估协会（Health Technology Assessment International，HTAi）、美国卫生保健与质量研究局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）、加拿大药品与卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）、澳大利亚健康和福利研究院（Australian Institute of Health and Welfare，AIHW）等HTA机构官方网站，搜集托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼治疗类风湿关节炎的HTA报告、SR/Meta分析和药物经济学研究，检索时限均从建库至2024年12月31日。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、JAK抑制剂、类风湿关节炎、系统评价、Meta分析、经济性、成本-效果分析、成本-效益分析、最小成本分析等；英文检索词包括：tofacitinib、baricitinib、upadacitinib、JAK、Janus kinase、rheumatoid arthritis、RA、systematic review、meta analysis、economics、cost-effectiveness analysis、cost-benefit analysis、cost minimization analysis等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2位研究者独立筛选文献、提取资料、评价纳入文献的质量并交叉核对。如遇分歧，则咨询第3位研究者讨论解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。提取的基本特征包括：纳入研究数、病例数、疾病类型、干预措施、对照措施、结局指标等。HTA报告采用国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA） 制定的HTA清单[9]评价其质量；SR/Meta分析采用系统评价评估测量工具（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR 2）量表[10]进行质量评价；经济学研究采用2022 版卫生经济学评价综合报告标准（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）量表[11]评价质量。

1.4 统计学分析

对纳入的HTA、SR/Meta分析及经济学研究采用描述性分析方法对结果进行分类汇总。纳入的部分文献中根据累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）对不同干预措施进行排序，针对有利指标，SUCRA值越大，表明效果越好[12]。对于同一指标有多篇研究结果，以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述；若同等质量仍有多篇研究，则综合考虑纳入文献的发表时间和纳入的样本量大小[13]。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献1 280篇，经逐层筛选，最终纳入16篇文献，包括SR/Meta分析12篇[14-25]和经济学研究4篇[26-29]。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下，PubMed（n=226）、Embase（n=1 019）、Cochrane Library（n=7）、CNKI（n=17）、WanFang Data（n=11）。

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2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

12篇SR/Meta分析发表年限为2019—2024年，其中9篇文献[14, 16-20, 23-25]为3种JAK抑制剂比较，2篇文献[21-22]为巴瑞替尼和托法替布比较，1篇文献[15]为乌帕替尼和托法替布比较，见表1；1篇文献[17]为高质量，2篇文献[16, 20]为中等质量，8篇文献[14-15, 18-19, 21, 23-25]为低质量，1篇文献[22]为极低质量，见表2。纳入的药物经济学研究发表年限为2021—2024年。4篇药物经济学研究[26-29]整体质量一般，基本特征见表3，质量评价结果见表4。

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  表格1 纳入SR/Meta分析的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of SR/Meta-analysis

  注：①ACR20应答率；②ACR50应答率；③ACR70应答率；④DAS28＜2.6达标率；⑤ADE发生率；⑥SADE发生率；⑦感染发生率；⑧严重感染发生率；⑨恶性肿瘤发生率；⑩MACE发生率。

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  表格2 纳入SR/Meta分析的质量评价结果

  Table 2.Quality evaluation results of SR/Meta-analysis

  注：1. 研究问题和纳入标准是否包括PICO？2. 是否在SR实施前确定SR的研究方法？对于与研究方案不一致处是否进行说明？3. 是否说明纳入 研究的类型？4. 是否采用了全面的检索策略？5. 是否采用双人重复式文献选择？6. 是否采用双人重复式数据提取？7. 是否提供排除文献清单并 说明其原因？8. 是否详细描述了纳入的研究？9. 是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？10. 报告纳入各个研究的资助来源？11. 如进 行Meta分析，是否使用适当的统计方法进行结果合并分析？12. 如进行Meta分析，是否考虑纳入研究的偏倚风险对Meta分析或其他证据整合的潜 在影响？13. 讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？14. 是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？15. 是否考虑并讨论 发表偏倚对结果可能的影响？16. 是否报告所有潜在利益冲突的来源？

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  表格3 纳入药物经济学研究的基本特征

  Table 3.Basic characteristics of pharmacoeconomics studies

  注：“-”表示未提及。

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  表格4 纳入药物经济学研究质量评价结果

  Table 4.Quality evaluation results of pharmacoeconomics studies

  注：1. 标题；2. 摘要；3. 背景和目的；4. 卫生经济学分析计划；5. 研究人群；6. 现场和地点；7. 比较对象；8. 角度；9. 时间范围；10. 贴现率；11. 结果指标选择；12. 结果指标测量；13. 结果评估；14. 资源和成本的测量与评价；15. 币种、价格日期和兑换；16. 模型的基本原理和描述；17. 分析和假设；18. 描述异质性；19. 描述分布效应；20. 描述不确定性；21. 描述患者及其他受研究影响人群参与研究的方法；22. 研究参数；23. 主要结果总结；24. 不确定性影响分析；25. 患者和其他相关人群参与研究的影响；26. 研究结果、局限性、普遍性和当前知识；27. 资金来源；28. 利益冲突。

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2.3 有效性评价

2.3.1 ACR20应答率

10篇文献[14-17, 20-25]报道了ACR20应答率。Sung等[14]的研究结果显示，使用托法替布5 mg与使用乌帕替尼15 mg、巴瑞替尼4 mg患者的ACR20应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg＞托法替布5 mg。Song等[15]的研究结果显示，使用托法替布5 mg与使用托法替布10 mg、乌帕替尼15 mg、乌帕替尼30 mg患者的ACR20应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼15 mg＞乌帕替尼30 mg＞托法替布10 mg＞托法替布5 mg。Qu等[16]的研究结果显示，使用托法替布10 mg和托法替布5 mg患者的ACR20应答率优于使用巴瑞替尼2 mg者[托法替布10 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=1.34，95%CI（1.08，1.70）；托法替布5 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=1.27，95%CI（1.03，1.61）]；使用巴瑞替尼2 mg与使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、巴瑞替尼4 mg的患者，ACR20应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼30 mg＞巴瑞替尼2 mg。Cai等[17]的研究结果显示，使用巴瑞替尼4 mg与使用乌帕替尼15 mg、乌帕替尼30 mg、托法替布5 mg的患者，ACR20应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg。Weng等[20]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布10 mg、托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg和巴瑞替尼2 mg患者的ACR20应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布10 mg＞乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg＞巴瑞替尼2 mg。Bae等[21]的研究结果显示，使用托法替布5 mg患者的ACR20应答率相较于使用托法替布10 mg、巴瑞替尼4 mg和巴瑞替尼2 mg差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布10 mg＞巴瑞替尼4 mg＞巴瑞替尼2 mg＞托法替布5 mg。Tanaka等[22]的研究结果显示，对于疗效指标ACR20，SUCRA概率排序为巴瑞替尼4 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼2 mg。Lee等[23]的研究结果显示，使用托法替布5 mg患者的ACR20应答率优于使用巴瑞替尼4 mg者[OR=1.98，95%CI（1.01，3.84）]；使用乌帕替尼15 mg和巴瑞替尼4 mg 患者的ACR20应答率差异无统计学意义[OR=1.48，95%CI（0.80，2.73）]；SUCRA概率排序为托法替布5 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg。谭鑫等[24]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg和托法替布10 mg患者的ACR20应答率均优于使用巴瑞替尼2 mg者[乌帕替尼30 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=1.80，95%CI（1.12，2.93）；乌帕替尼15 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=1.79，95%CI（1.15，2.80）；托法替布10 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=1.72，95%CI（1.11，2.68）]；使用巴瑞替尼2 mg患者的ACR20应答率与使用托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg者差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼2 mg＞巴瑞替尼4 mg。范小冬等[25]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布10 mg、托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg和巴瑞替尼2 mg患者的ACR20应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞乌帕替尼15 mg＞乌帕替尼30 mg＞巴瑞替尼4 mg＞巴瑞替尼2 mg。鉴于以上研究结果不一致，以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述，故选择Cai等[17]的研究结果，即乌帕替尼30 mg和乌帕替尼15 mg治疗RA患者的ACR20应答率较优。

2.3.2 ACR50应答率

6篇文献[14, 16-17, 22, 24-25]报道了ACR50应 答率。Sung等[14]的研究结果显示，使用巴瑞替尼4 mg与使用乌帕替尼15 mg、托法替布5 mg患者的ACR50应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布5 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg。Qu等[16]的研究结果显示，使用托法替布10 mg患者的ACR50应答率优于使用巴瑞替尼2 mg者[OR=1.43，95%CI（1.02，1.98）]；使用巴瑞替尼2 mg与使用托法替布5 mg、乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、巴瑞替尼4 mg患者的ACR50应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg＞巴瑞替尼2 mg。Cai等[17]的研究结果显示，使用乌帕替尼15 mg或乌帕替尼30 mg患者的ACR50应答率优于使用巴瑞替尼4 mg者[乌帕替尼30 mg vs. 巴瑞替尼4 mg：OR=2.25，95%CI（1.25，4.07）；乌帕替尼15 mg vs. 巴瑞替尼4 mg：OR=1.94，95%CI（1.07，3.52）]，而与使用托法替布5 mg者差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg。Tanaka等[22]的研究结果显示，对于ACR50应答率，SUCRA概率排序为巴瑞替尼4 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼2 mg。谭鑫等 [24]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布10 mg患者的ACR50应答率优于使用巴瑞替尼2 mg者[乌帕替尼30 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=2.94，95%CI（1.76，4.93）；乌帕替尼15 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=2.43，95%CI（1.51，3.97）；托法替布10 mg vs. 巴瑞替尼2 mg：OR=2.08，95%CI（1.27，3.40）]；使用巴瑞替尼2 mg与使用托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg患者的ACR50应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg＞巴瑞替尼2 mg。范小冬等[25]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布10 mg、托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg和巴瑞替尼2 mg患者的ACR50应答率差异均无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布10 mg＞乌帕替尼15 mg＞乌帕替尼30 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg＞巴瑞替尼2 mg。鉴于以上研究结果不一致，以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述，故选择Cai等[17]的研究结果，即使用乌帕替尼30 mg或乌帕替尼15 mg患者的ACR50应答率优于使用巴瑞替尼4 mg者，与使用托法替布5 mg者相当；乌帕替尼30 mg和乌帕替尼15 mg治疗RA患者的ACR50应答率较优。

2.3.3 ACR70应答率

5篇文献[14, 16-17, 24-25]报道了ACR70应答率。Sung等[14]的研究结果显示，使用巴瑞替尼4 mg与使用乌帕替尼15 mg、托法替布5 mg患者的ACR70应答率差异无统计学意义（P ＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布5 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg。Qu等[16]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布10 mg、托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg和巴瑞替尼2 mg患者的ACR70应答率差异均无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞托法替布10 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼2 mg＞托法替布5 mg。Cai等[17]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布5 mg和巴瑞替尼2 mg治疗的患者，ACR70应答率差异均无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg。谭鑫等[24]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg或乌帕替尼15 mg患者的ACR70应答率优于使用巴瑞替尼2 mg、巴瑞替尼4 mg、托法替布5 mg者（P＜0.05）；使用巴瑞替尼2 mg、巴瑞替尼4 mg与使用托法替布10 mg、托法替布5 mg患者的ACR70应答率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼2 mg＞巴瑞替尼4 mg。范小冬等[25]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布10 mg、托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg和巴瑞替尼2 mg治疗RA患者的ACR70应答率差异均无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为托法替布10 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼30 mg＞巴瑞替尼2 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg。鉴于以上研究结果不一致，以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述，故选择Cai 等[17]的研究结果，即乌帕替尼30 mg和乌帕替尼15 mg治疗RA患者的ACR70应答率较优。

2.3.4 DAS28＜2.6达标率

3篇文献[17-19]报道了DAS28＜2.6达标率。Cai等[17]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg治疗患者的DAS28＜2.6达标率优于使用巴瑞替尼4 mg、托法替布5 mg者[乌帕替尼30 mg vs. 巴瑞替尼4 mg：OR=4.73，95%CI（1.53，14.57）；乌帕替尼30 mg vs. 托法替布5 mg：OR=1.89，95%CI（1.05，3.41）]；使用乌帕替尼15 mg治疗患者的DAS28＜2.6达标率优于使用巴瑞替尼4 mg者[OR=4.05，95%CI（1.31，12.46）]；使用巴瑞替尼4 mg与使用托法替布5 mg的患者，DAS28＜2.6达标率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg。Lee等[18]的研究结果显示，使用乌帕替尼15 mg患者的DAS28＜2.6达标率优于使用巴瑞替尼4 mg者[OR=2.12，95%CI（1.07，4.21）]；使用巴瑞替尼4 mg与使用托法替布5 mg患者的DAS28＜2.6达标率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg。Lee等[19]的研究结果显示，使用乌帕替尼15 mg患者的DAS28＜2.6达标率优于使用托法替布5 mg者[OR=1.95，95%CI（1.29，2.99）]；使用巴瑞替尼4 mg与使用托法替布5 mg的患者，DAS28 ＜2.6达标率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA概率排序为乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg＞托法替布5 mg。以上研究结果显示，乌帕替尼30 mg和乌帕替尼15 mg治疗RA患者的DAS28 ＜2.6达标率优于巴瑞替尼4 mg和托法替布5 mg。

2.4 安全性评价

2.4.1 ADE发生率

4篇文献[14, 16-17, 24]报道了ADE发生率。Sung等[14]的研究结果显示，使用托法替布5 mg的患者ADE发生率与使用乌帕替尼15 mg、巴瑞替尼4 mg者差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼15 mg。Qu等 [16]的研究结果显示，使用托法替布5 mg患者的ADE发生率低于使用乌帕替尼30 mg者（P＜0.05）；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为托法替布5 mg＞巴瑞替尼2 mg＞托法替布10 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼30 mg。Cai等[17]的研究结果显示，使用乌帕替尼30 mg、乌帕替尼15 mg、托法替布5 mg和巴瑞替尼4 mg治疗的RA患者，ADE发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼30 mg。谭鑫等[24]的研究结果显示，使用乌帕替尼15 mg、托法替布10 mg、托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg和巴瑞替尼2 mg治疗的RA患者，ADE发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为巴瑞替尼2 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼30 mg＞乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞托法替布10 mg。鉴于以上研究结果不一致，以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述，故选择Cai 等[17]的研究结果，即乌帕替尼15 mg治疗RA患者的ADE发生率最低。

2.4.2 SADE发生率

5篇文献[14-15, 17, 21, 24]报道了SADE发生率。Sung等[14]和Cai等[17]的研究结果显示，使用乌帕替尼15 mg、托法替布5 mg和巴瑞替尼4 mg治疗RA的患者，SADE发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼15 mg。Song等[15]的研究结果显示，使用托法替布5 mg、托法替布10 mg与使用乌帕替尼15 mg、乌帕替尼30 mg的患者，SADE发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞乌帕替尼15 mg＞乌帕替尼30 mg。Bae等[21]的研究结果显示，使用托法替布5 mg、托法替布10 mg与使用巴瑞替尼2 mg、巴瑞替尼4 mg的患者，SADE发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为巴瑞替尼2 mg＞巴瑞替尼4 mg＞托法替布10 mg＞托法替布5 mg。谭鑫等 [24]的研究结果显示，使用托法替布5 mg、托法替布10 mg患者的SADE发生率低于使用乌帕替尼30 mg、巴瑞替尼4 mg者[托法替布5 mg vs. 乌帕替尼30 mg：OR=0.06，95%CI（0.00，0.40）；托法替布10 mg vs. 乌帕替尼30 mg：OR=0.05，95%CI（0.00，0.38）；托法替布5 mg vs. 巴瑞替尼4 mg：OR=0.09，95%CI（0.01，0.56）；托法替布10 mg vs. 巴瑞替尼4 mg：OR=0.08，95%CI（0.01，0.53）]；SUCRA结果显示，安全性从高到低排序为托法替布10 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼2 mg＞乌帕替尼15 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼30 mg。鉴于以上研究结果不一致，以文献质量评价结果最优的研究结果进行描述，故选择Cai 等[17]的研究结果，即托法替布5 mg治疗RA患者的SADE发生率最低。

2.4.3 其他不良反应发生率

仅1篇文献[17]报道了感染、严重感染、恶性肿瘤和MACE发生率。结果显示，使用托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg和乌帕替尼15 mg的患者，上述不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。基于SUCRA的排序概率显示，感染发生率为托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼15 mg；严重感染发生率为乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg；恶性肿瘤发生率为乌帕替尼15 mg＞托法替布5 mg＞巴瑞替尼4 mg；MACE发生率为巴瑞替尼4 mg＞乌帕替尼15 mg。

2.5 经济性评价

共纳入4项经济学研究[26-29]，其中2项研究来自国内，Xu等[26]的研究比较了乌帕替尼15 mg和托法替布5 mg治疗中重度RA患者的成本-效果，结果显示，与托法替布5 mg相比，乌帕替尼15 mg组每例患者额外花费1 375 元，增量效果为0.17 QALYs。ICER为7 880.38元 / QALY，远低于意愿支付（willingness to pay，WTP）阈值（我国2023年人均国内生产总值的1.5倍），表明乌帕替尼15 mg具有良好的成本-效果。牟瑶等[29]从医疗系统角度出发，比较巴瑞替尼与托法替布临床疗效的真实世界研究数据，以临床应答[临床疾病活动指数（clinical disease activity index，CDAI）≤2.8分]率或低疾病活动度（2.8分＜CDAI≤10分）达成率为结局指标，建立决策树模型，比较两者的经济性。结果显示，巴瑞替尼相比托法替布的ICER分别为27 574.21、27 125.85；概率敏感性分析显示，每单位效果的WTP阈值大于28 766元和24 743元时，巴瑞替尼为最优方案的概率更大，因此，认为巴瑞替尼相较于托法替布更具经济学优势。

1项来自美国的研究[27]比较乌帕替尼15 mg，qd联合治疗（乌帕替尼组）与托法替布5 mg，bid联合治疗（托法替布组）在改善RA患者健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQOL）方面的经济效益。结果显示，在12周内，乌帕替尼组每例患者每月（person per month，PPM）直接医疗费用比托法替布组降低了252美元[95%CI（72，446）]；第24周、第48周的PPM医疗费用和整个48周期间的累积费用[差额=1 759美元，95%CI（1 162，2 449）]，乌帕替尼组的费用显著低于托法替布组。因此，从短期和长期来看，乌帕替尼15 mg联合治疗RA患者的直接医疗费用低于托法替5 mg联合治疗。

1项来自日本的研究[28]从国民健康服务角度考虑，评估巴瑞替尼、乌帕替尼、托法替布方案对csDMARDs反应不充分的中重度RA患者与单独使用csDMARDs相比的成本-效益，以治疗所需数量（number needed to treat，NNT）和每个应答者成本（cost per responder，CPR）衡量，结果显示，在12周内，乌帕替尼15 mg+csDMARDs达到DAS28＜2.6的中位NNT和中位CPR分别为4.3和1 799 696日元（折合16 361美元）。巴瑞替尼4 mg+csDMARDs的等效结果为6.0和2 691 684日元（折合24 470美元），托法替布5 mg+csDMARDs的等效结果为5.6和2 507 152日元（折合22 792美元）。因此，对于csDMARDs反应不足的中重度RA患者，乌帕替尼15 mg在3种JAK抑制剂中具有最低的NNT和CPR，可作为主要治疗方案。

3 讨论

JAK抑制剂是一种小分子药物，主要通过竞争性地将二磷酸腺苷结合到激酶的结构域以产生治疗效果[30]。《Janus激酶抑制剂治疗风湿免疫病的中国专家共识（2024版）》[6]指出，JAK抑制剂可用于csDMARDs治疗应答不佳或不耐受的成人RA患者，也可应用于1种及或多种生物改善病情抗风湿药物（biological disease-modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs）治疗应答不佳或不耐受的成人RA患者。托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼同为JAK抑制剂，对RA具有较好的疗效和安全性，但缺少不同JAK抑制剂之间的直接比较，其孰优孰劣尚不明确。

本研究对乌帕替尼、托法替布与巴瑞替尼在RA治疗中的相关文献进行了快速HTA。结果显示，在有效性方面，乌帕替尼30 mg和乌帕替尼15 mg治疗RA患者ACR20、ACR70应答率和DAS28＜2.6达标率优于托法替布和巴瑞替尼。在ACR50应答率方面，乌帕替尼30 mg和乌帕替尼15 mg优于巴瑞替尼4 mg，与托法替布5 mg相当。谭鑫等[24]的研究发现，在JAK抑制剂之间的对比中，选择性JAK抑制剂乌帕替尼较非选择性JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼的ACR应答率高，与本研究结果一致。在安全性方面，乌帕替尼15  mg治疗RA的患者ADE发生率最低；在SADE方面，托法替布5mg治疗RA患者的SADE发生率最低；在ADE、SADE、感染、严重感染、恶性肿瘤和MACE发生率方面，3种JAK抑制剂（乌帕替尼、巴瑞替尼、托法替布）之间无差异性。一项临床研究[31]数据显示，托法替布与巴瑞替尼主要不良反应发生率类似，与本研究结果基本一致。《2024中国类风湿关节炎诊疗指南》[3]指出，使用JAK抑制剂需注意可能增加心血管不良事件、肿瘤及发生静脉血栓的风险。并建议在应用JAK抑制剂前，对心血管事件和恶性肿瘤的危险因素进行评估，并在用药期间定期监测。总体而言，JAK抑制剂治疗RA具有可接受的安全性。

临床医生和政策制定者在确定RA患者的治疗方案时会参考相关的药物经济学评价的结果。因此，有必要对JAK抑制剂治疗RA的药物经济学研究进行全面系统的评估和分析。在经济性方面，本研究结果提示乌帕替尼15 mg治疗中重度RA患者在中美日三国与托法替布5 mg、巴瑞替尼4 mg相比具有经济性。然而，这些结果是基于现有研究数据和模型分析得出，实际临床应用中，还需考虑患者个体差异、医疗资源的可及性、医保政策等因素。不同地区的药物价格、医疗服务成本等存在差异，可能会影响药物的经济学效果。因此，从现阶段的证据表明，乌帕替尼15 mg治疗中重度RA患者最具经济性。

本研究存在一定的局限性：①3种JAK抑制剂缺少直接比较的Meta分析；②各国药品价格、成本计算方式、医疗报销比例不同，可能会导致经济性评价会有所不同；③针对乌帕替尼和巴瑞替尼比较的药物经济学评价，均来自国外，并不一定适用于中国RA患者，其适用性有待进一步探索；④纳入的多篇文献的方法学质量相对较低；⑤3篇网状Meta分析文献的第一作者相同，可能存在发表偏倚。

综上所述，乌帕替尼15 mg治疗RA患者具有较好的有效性、安全性和经济性。鉴于3种JAK抑制剂缺少直接比较的Meta分析和国内药品带量采购政策的推进，需进一步验证3种JAK抑制剂的有效性、安全性及经济性。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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