目的  评价小剂量激素联合他克莫司治疗成人特发性膜性肾病（IMN）的成本-效果。

方法  采用前瞻性队列研究设计，收集2018年12月—2022年4月在河北大学附属医院就诊的IMN患者的临床资料，根据治疗方案分为暴露组（小剂量激素联合他克莫司）和对照组（小剂量激素联合环磷酰胺），采用倾向性评分匹配法均衡两组基线资料。以总缓解率为效果指标，采用决策树模型进行成本-效果分析，并采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证结果的稳健性。

结果  共纳入112例IMN患者，进行倾向性评分匹配后，暴露组和对照组均纳入46例患者。暴露组总缓解率84.78%，成本为13 352.64元，成本-效果比为157.50；对照组总缓解率80.43%，成本为8 154.18元，成本-效果比为101.38，两组增量成本-效果比为1 195.05，敏感性分析结果与成本-效果分析结果基本一致。

结论  两种治疗方案治疗IMN各具优势，小剂量激素联合他克莫司成本-效果比相对较高，小剂量激素联合环磷酰胺素更具有经济性，两种方案均具有一定的临床推广价值。

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一种免疫复合物沉积在肾小球基底膜外的积聚所导致临床常见器官限制性自身免疫性肾小球疾病，多发于中老年人群[1- 2]。多数学者认为IMN发病与肾小球基底膜相邻的足细胞损伤有关，但具体原因及机制尚未明确[3- 4]。研究[5]表明，IMN自然病情差异较大，部分患者可自发缓解或保持肾功能稳定，而另一部分患者未接受干预则会加重肾损伤，超40%的IMN患者未经干预可快速进展至终末期肾病，危及生命。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）提倡采用免疫抑制剂及糖皮质激素联合对IMN患者进行治疗[6]。环磷酰胺联合激素治疗IMN可有效降低蛋白尿水平，缓解患者病情，取得了一定疗效，但环磷酰胺的不良反应风险较高，对患者性激素及生育力损害较大，安全性有待进一步提高[7-8]。他克莫司是一种新兴钙神经免疫抑制剂，可显著抑制T细胞的增生及活化，在自身免疫疾病中具有良好疗效，但其价格较贵[9-10]。基于此，本研究通过药物经济学评价方法，采用决策树模型分析小剂量激素联合他克莫司及小剂量激素联合环磷酰胺治疗成人IMN的成本-效果，以期为临床筛选经济有效的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用前瞻性队列研究设计，收集2018年12月—2022年4月于河北大学附属医院就诊的IMN住院患者临床资料。本研究经河北大学附属医院医学伦理委员会审批通过（编号：201811431）。

纳入标准：①临床特征表现为蛋白尿水平升高（24 h尿蛋白量＞3.5 g）、血清白蛋白＜30 g·L^-1[11]，并经活检确诊为IMN；②入组前6个月未接受过免疫抑制剂、激素等治疗；③年龄＞18岁；④认知度较好、依从性较高；⑤患者签署知情同意书。排除标准：①其他病因的膜性肾病；②严重的心肝肺等脏器疾病；③妊娠期、哺乳期妇女；④对本研究药物过敏；⑤合并恶性肿瘤。剔除标准：研究进行中脱落、失访者。

1.2 研究分组与治疗方法

按医生用药医嘱分为暴露组和对照组，暴露组为小剂量泼尼松联合他克莫司治疗，对照组为小剂量泼尼松联合环磷酰胺治疗。两组患者均使用泼尼松治疗（天津力生制药股份有限公司，规格：每片5 mg，每盒100片，批号：19990106），初始剂量0.5 mg·（kg·d）^-1，po，qd，治疗8周后减量，每2周递减2.5 mg，直至剂量为10 mg·d^-1时，维持治疗12个月后停药。暴露组患者在此基础上使用他克莫司（杭州中美华东制药有限公司，规格：每粒0.5 mg，每盒50粒，批号：14201222021）治疗，初始剂量0.05 mg·（kg·d）^-1，po，q12h，治疗开始的前6个月维持患者血药浓度在4~8 μg·mL^-1，6个月后逐渐减量，维持血药浓度2~4 μg·mL^-1；对照组在泼尼松基础上使用环磷酰胺（美国百特肿瘤有限公司，规格：每片50 mg，每盒24片，批号：161014），按0.75 g·m^-2体表面积，加入0.9%氯化钠注射液100~200 mL静脉滴注2 h，每月1次，累积剂量6~8 g。两组患者治疗周期均为12个月。

1.3 有效性指标

以总缓解率为有效性指标。临床疗效标准如下，完全缓解：24 h尿蛋白＜0.3 g或尿蛋白/肌酐＜300 mg·g^-1，肾功能恢复正常，人血白蛋白＞35 g·L^-1，尿蛋白阴性；部分缓解：24 h尿蛋白0.3~3.5 g，或尿蛋白/肌酐300~3 500 mg·g^-1，或24 h尿蛋白定量比基线水平下降50%且肾功能较稳定（血肌酐较基线水平上升＜20%）；无效：24 h尿蛋白＞3.5 g，且下降幅度小于基线水平的50%[11]。总缓解率=（完全缓解人数+部分缓解人数）/总人数×100%[12]。

1.4 安全性指标

监测药品不良反应发生情况，记录胃肠道症状、肝功能异常、脱发、血糖升高等常见不良反应及总不良反应发生情况，并计算发生率。

1.5 经济性评价

1.5.1 构建模型

采用TreeAge Pro 2011软件绘制决策树模型，分析小剂量泼尼松联合他克莫司和小剂量泼尼松联合环磷酰胺治疗IMN的效果及成本间的经济性。模型共5个分支，决策节点2个分支，分别表示两种治疗方法，每种方法节点引出疗效分支，分别表示完全缓解、部分缓解和无效。

1.5.2 成本参数

本研究从卫生体系角度出发，药物经济学中成本包括直接成本、间接成本和隐形成本三部分。同时，因间接成本和隐形成本推算较为困难，推算结果通常偏差较大，因此本研究仅纳入直接成本，包括所用药物费用（泼尼松、他克莫司和环磷酰胺）、相关卫生服务费用（床位、护理、治疗、检查等费用）和不良反应处理费用。药品价格参考本院2018年药品供应价格：醋酸泼尼松5.6元/盒；他克莫司219元/盒；环磷酰胺77.98元/盒。床位费三人间40元/日；一级护理29元/日，二级护理19元/日。

1.5.3 效果参数赋值

对患者临床疗效进行判断，完全缓解和部分缓解定义为药物治疗有效，赋值为1，未缓解定义为药物治疗无效，赋值为0。

1.5.4 评价方法

基于决策树模型对2种方案的经济性进行成本-效果分析，通过相关参数的设定软件自动进行成本-效果比和增量成本-效果比的计算。并采用问卷形式对医疗机构工作人员、患者及其家属进行意愿支付（willingness to pay，WTP）调查，根据问卷结果得出WTP阈值。

1.5.5 敏感性分析

在单因素敏感性分析中，通过改变总缓解率和成本的变动范围（均取基线值上下浮动10%），观察结果的变化情况；在概率敏感性分析中，通过假设总缓解率和成本分布特征，各参数运用1 000次蒙特卡洛模拟，得到成本-效果可接受曲线。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）法进行匹配，运用Logistic回归法计算倾向值，采用最近邻匹配法对患者进行1 ∶ 1匹配，卡钳值取0.20，以均衡两组患者的基线资料。计量资料行正态分布检验，符合正态分布的计量资料以表示，两组比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的数据以M（P₂₅，P₇₅）表示，两组比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以率（%）的形式表示，采用χ²检验，等级资料组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

共纳入112例IMN患者，进行倾向性评分匹配后，暴露组和对照组均纳入46例患者。匹配前，两组患者年龄、血清白蛋白、尿蛋白定量及血肌酐水平差异有统计学意义（P＜0.05）；匹配后两组患者基线特征差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

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  表格1 两组患者临床资料比较[ x ± s，n（%）]

  Table 1.Comparison of clinical data between the two groups [ x ± s, n (%)]

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2.2 两组患者有效性指标比较

治疗12个月后，暴露组患者分别有18例、21例完全缓解和部分缓解，总缓解率为84.78%，对照组患者分别有15例、22例完全缓解和部分缓解，总缓解率为80.43%。两组总缓解率差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

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  表格2 两组患者的有效性指标比较[n（%），%，n=46]

  Table 2.Comparison of effectiveness indicators between two groups [n (%), %, n=46]

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2.3 两组患者安全性指标比较

暴露组患者的总不良反应发生率为6.52%，显著低于对照组患者的总不良反应发生率（P ＜0.05），见表3。

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  表格3 两种治疗方法的安全性比较[n（%），n=46]

  Table 3.Comparison of the safety of two treatments [example (%), n=46]

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2.4 决策树模型分析

治疗效果指标以药物是否缓解IMN为判断依据，模型时间跨度为12个月，2种治疗方案的决策树模型见图1。

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  图1 两种治疗方案的决策树模型

  Figure 1.Decision tree model of two treatment schemes

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2.5 成本-效果分析

本研究的治疗方案中用药剂量较低，且患者不良反应症状较轻、发生率较低，故本研究计算两组总成本时忽略不良反应处理成本，两组直接成本见表4。计算两组总医疗期望成本，对照组成本=7 274.88×0.405 4+8 753.69×0.594 6=8 154.18，暴露组成本=11 954.68×0.461 5+14 550.71×0.538 5=13 352.64。

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  表格4 两组直接成本比较（元）

  Table 4.Comparison of direct costs between the two groups (yuan)

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两组成本-效果比分别为101.38和157.50。暴露组与对照组相比，增量成本-效果比为1 195.05，说明每增加1%缓解率，费用增加1  195.05元。见表5。

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  表格5 两组的成本-效果比较

  Table 5.Comparison of cost-effectiveness between the two groups

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2.6 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果的旋风图见图2。结果显示，小剂量激素联合他克莫司的总缓解率及小剂量激素联合环磷酰胺的总缓解率对结果具有较大影响。

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  图2 单因素敏感性分析旋风图

  Figure 2.Hurricane map of single factor sensitivity analysis

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2.7 概率敏感性分析

经过统计分析得到总缓解率和成本分布特征的假设：假设两种治疗方案的总缓解率变化服从β分布，成本变化服从三角分布。概率敏感性分析结果的成本-效果可接受曲线和成本-效果散点图分别见图3和图4。

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  图3 成本-效果可接受曲线

  Figure 3.Cost-effectiveness acceptability curve

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  图4 成本-效果散点图

  Figure 4.Cost-effectiveness scatter plot

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当每单位效果的意愿支付（willingness to pay，WTP）阈值在45 000~50 000元时，小剂量激素联合环磷酰胺更具成本-效果优势；随着WTP阈值的增加，对照组药物治疗方案的成本-效果优势逐渐下降，暴露组药物治疗方案成本-效果优势逐渐增大，且在WTP阈值为64 000元（根据问卷调查确定）的情况下，暴露组药物治疗方案具有成本-效果优势的概率为51.28%。图4提示，在一定WTP阈值内，小剂量激素联合他克莫司更具成本-效果优势，与成本-效果分析结果基本一致。

3 讨论

IMN患者若未及时接受有效干预，可发展为终末期肾病，加重病情。临床认为，免疫治疗是控制IMN患者病情的有效方案，但具体方案及治疗时机的选择仍未达成统一[13]。既往研究[14-15]发现，单一使用糖皮质激素治疗IMN效果不明显，加大激素使用剂量可提高疗效，但药品不良反应更加严重。因此，糖皮质激素与免疫抑制剂联合使用逐渐成为临床首选治疗方案，可有效缓解病情、改善预后[16]。环磷酰胺是一种烷化剂，联合激素治疗IMN见效缓慢，但价格便宜，复发率较低，患者长期预后较好[17]；他克莫司作为一种钙神经磷酸酶抑制剂，活性较高，与激素联用可有效降低IMN患者尿蛋白水平，短期疗效优于环磷酰胺，但其价格较为昂贵，患者经济负担较大[18]。药物治疗有效性是选择治疗药物的条件之一，目前较少研究探究上述两种治疗方案的成本与效果关系，因此本研究采用药物经济学方法对比两种方案的成本-效果，以期为临床选择低成本、高疗效的最优治疗方案提供一定参考。

决策树模型是一种风险型决策分析工具，通过结合概率论原理与直观树状图，计算比较各种方案期望值，进而选出最优方案的一种经济学分析[19-20]。该模型应用条件为起病急、病程短或病情简单的疾病，可精准判断出事件与决策时间发生变化时的相应结果变化。IMN临床疗效可明确划分为3种情况，符合本模型应用条件，具有科学性[21]。本研究结果显示，两组的总缓解率无差异性，暴露组、对照组成本-效果比分别为101.38和157.50。暴露组与对照组相比，增量成本-效果比为1 195.05。以两种治疗方案的成本及总缓解率为变量，采用单因素和概率敏感性分析对成本-效果分析结果进行验证，验证结果与基础分析结果具有较高一致性，因此本研究的分析结果可信度和稳定性较高。此外，本研究通过增量成本-效果比分析两种治疗方法的优劣性，结果显示当IMN患者治疗12个月的WTP阈值＞64 000元时，可优先选择小剂量激素联合他克莫司，反之则优先选择小剂量激素联合环磷酰胺。临床可根据患者情况指定个性化治疗方案。

本研究也存在一些不足之处：①本研究为单中心、小样本的前瞻性队列研究，模型假设结局互不影响，导致研究结果存在一定偏倚；②研究时未对IMN患者情况进行病情严重程度、合并症、其他影响因素等详细划分；③仅考虑了直接成本，日后可进一步进行包含直接成本及隐性成本的更为全面的经济性评价；④当前研究中缺乏权威的WTP阈值，无法准确判断增量成本-效果比是否在合理范围内，从而无法对药物治疗方案的经济性做出明确结论，导致决策过程中的主观性和不确定性增加，进而影响决策的准确性和科学性。

综上所述，两种治疗方案治疗IMN各具优势，小剂量激素联合他克莫司成本-效果比相对较高，但花费也相对较高，小剂量激素联合环磷酰胺素更具有经济性。当WTP阈值＞64 000元时，小剂量激素联合他克莫司较环磷酰胺更具成本-效果优势，具有临床推广价值。。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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