1例71岁男性因未分化肉瘤接受表柔比星、安罗替尼和派安普利单抗姑息一线治疗6个周期后安罗替尼联合派安普利单抗维持治疗30个周期。首次治疗25个月后患者因胸痛入院，肌钙蛋白T 1.26 ng·mL^-1，氨基末端脑钠肽前体 8 545 pg·mL^-1，冠状动脉血管造影示左前降支近端非钙化斑块，管腔重度狭窄，近乎闭塞。急诊冠状动脉造影术示左主干远段50%狭窄；左前降支开口95%狭窄，左前降支中等粗大，无狭窄；左回旋支50%狭窄；植入心脏支架1枚至左主干-左前降支近端。患者术后转归良好。采用Naranjo's 评估量表对可疑药物进行关联性评分，结果提示患者的急性心肌梗死很可能与安罗替尼和派安普利单抗联用相关。心肌梗死属于抗肿瘤治疗罕见但严重的不良反应，本文通过对相关风险与处理措施进行概述，为临床安全用药提供参考。

软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是起源于间叶组织，发生在脂肪、平滑肌、横纹肌、纤维、间皮和滑膜组织以及血管和淋巴管中的恶性肿瘤[1]，约占成人恶性肿瘤的1%[2-4]，我国年发病率约为2.91/10万[2]。安罗替尼属于新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，已获批治疗STS。派安普利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是目前国内唯一上市免疫球蛋白G1亚型的程序性细胞死亡受体 1抑制剂。在STS中，未分化肉瘤是使用ICIs治疗效果较好的亚型之一[5-6]。心肌梗死为抗肿瘤治疗中罕见但严重的不良反应，目前鲜有ICIs 和TKI导致心肌梗死的报道。本文报道1例派安普利单抗联合安罗替尼治疗未分化肉瘤患者导致心肌梗死的病例，探讨不良反应发生原因，对相关风险与处理措施进行概述，为今后临床安全用药提供参考。本研究已获得患者家属的知情同意。

1 病例资料

患者，男，71岁，因确诊肾上腺未分化肉瘤两年余，胸痛1 d，于2024年1月23日收入我院。患者2021年9月行腹腔镜下右肾上腺切除术，术后病理结果提示未分化肉瘤。11月4日正电子发射/X线计算机断层显像检查示肾上腺肉瘤术后，术区复发，侵犯肝脏及右肾，多发淋巴结转移，腹膜及腹壁、口咽右侧壁转移。11月30日行口咽部活检，病理结果同前。2021年12月13日—2022年3月21日行姑息一线治疗（派安普利单抗+安罗替尼+表柔比星，21 d为1个周期）共6个周期后评估为部分缓解。2022年5月18日起给予派安普利单抗[正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司，批号：B105C20210202] 200 mg，ivd，d1，安罗替尼（正大天晴药业有限公司，批号：211208183）10 mg，po，d1~14，维持21d治疗，持续至2024年1月16日（共30个周期），持续评估为部分缓解。患者有吸烟史，目前已戒烟，血脂正常，否认高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等慢性病史，无药物和食物过敏史。

入院体检：T 36.7 ℃，P 87次/min，R 19次 /min，BP 125/75 mmHg；两肺呼吸音粗，可闻及散在湿性啰音；心前区无隆起，心浊音界不扩大，节律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。心电图示：窦性心率；I度房室传导阻滞；ST-T段改变；QTc延长。实验室检查：血常规及肝肾功能均正常，心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT） 1.26 ng·mL^-1，氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP） 8 545 pg·mL^-1，总胆固醇3.58 mmol·L^-1，三酰甘油0.87 mmol·L^-1，葡萄糖4.73 mmol·L^-1。冠状动脉血管造影示：前降支近端非钙化斑块，管腔重度狭窄，近乎闭塞。当天行急诊冠脉造影术：术中见均衡型，左主干远段50%狭窄；左前降支开口95%狭窄，左前降支中等粗大，无狭窄，血流心肌梗死溶栓治疗实验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI） III级；左回旋支不规则，中段50%狭窄，远段50%狭窄，远端血流TIMI III级；右冠状动脉血管细小，远端血流TIMI III级，植入支架至左主干-左前降支近端。术后予口服氯吡格雷、阿司匹林抗栓治疗。

2月1日复查cTnT 0.058 ng·mL^-1，NT-proBNP 1 996 pg·mL^-1，血常规、肝肾功能、电解质无明显异常。超声心动图示：二尖瓣轻度反流、主动脉瓣轻度反流、左室舒张功能减退、极少量心包积液，左室射血分数 63%。2月4日复查超声心动图示：节段性室壁运动异常、主动脉瓣轻度反流、左室舒张功能减退，左室射血分数 70%。24 h动态心电图示：窦性心率，房性早博，偶呈二联律，部分成对，短阵房性心动过速，偶发室性早搏，ST段压低，心室晚电位阴性。一般状况可，予出院。3月25日复查胸部、腹部、盆腔计算机断层扫描检查示：残留病灶无进展表现。心电图示：窦性心律；ST段改变（ST段在V4、V5、V6 导联呈水平型压低0.5 mm）。5月30日我院门诊正电子发射/X线计算机断层显像检查示：右侧肾上腺区未见明显肿瘤活性灶；原右侧颈部及左肺门病变淋巴结、口咽右侧壁、腹膜及腹壁转移灶均消退，同日查cTnT 0.02 ng·mL^-1，NT-proBNP 2 143 pg·mL^-1。

2 讨论

2.1 派安普利单抗不良反应关联性评价

心血管不良反应较罕见。汇总多项临床研究[7-8]的分析提示ICIs 治疗后急性冠脉综合征和心肌梗死的发生率为0.13%~1%。汇总48项随机对照研究的Meta分析研究[9-10]证实ICIs可显著增高肿瘤患者的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）如心肌梗死以及其他心血管事件如心肌炎、心包炎和心力衰竭的发生风险，亦有研究[11]显示冠状动脉斑块体积进展与ICIs累积使用密切相关。已有ICIs包括派安普利单抗导致心肌梗死的文献病例报道[12-14]，心肌梗死发生时间为首次用药后3.5 h至13个月。本例患者使用派安普利单抗25个月后发生心肌梗死，虽超出既往报道时间，但发生时间顺序合理。患者既往无高血压、糖尿病、冠心病病史，血脂正常，除联用安罗替尼外不存在其他因素导致心肌梗死可能。病例报道[12-14]中患者多为老年男性，多以胸痛起病（也有部分无临床症状），合并肌钙蛋白伴或不伴肌酸激酶、NT-proBNP升高，心电图检查可见动态改变如多个导联ST段压低或抬高、T波倒置等，超声心动图和心脏增强磁共振可见新发室壁运动异常。部分患者既往有吸烟史，糖尿病史，血脂异常。本例患者冠状动脉血管造影、心肌标志物、心电图及临床表现均证实急性心肌梗死的发生。出现心肌梗死后，患者停药并行经皮冠状动脉介入治疗后好转。采用Naranjo's 评估量表[15]对心肌梗死与可疑药物派安普利单抗进行关联性评分，结果为7分（表1），提示该患者发生心肌梗死与派安普利单抗很可能有关。

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  表格1 派安普利单抗和安罗替尼致心肌梗死的Naranjo's 评估量表评分

  Table 1.The scores of the Naranjo's Assessment Scale for myocardial infarction due to penpulimab and anlotinib

  注：总分值≥9分，表明该药物与不良反应的因果关系为肯定有关；5~8分为很可能有关；1~4分为可能有关；≤0分为可疑。

  

2.2 安罗替尼不良反应关联性评价

嵌套病例对照研究[16]显示多靶点小分子TKI可显著增加心血管不良事件如心肌梗死、心力衰竭住院、脑血管意外和静脉血栓栓塞的发生风险。一项前瞻性单臂研究[17]中安罗替尼治疗复发难治卵巢癌患者心肌梗死发生率约为3%。已有安罗替尼单药或联合其他药物导致心肌梗死的报道[18-20]，心肌梗死发生时间为首次用药后1~14个月，本例患者使用安罗替尼25个月后发生心肌梗死，晚于既往报道时间，但发生时间顺序合理。患者既往无高血压、糖尿病、冠心病病史，血脂正常，除联用派安普利单抗外不存在其他因素导致心肌梗死可能。病例报道[18-20]中患者多为男性和有吸烟史，1例患者糖尿病史，均以胸闷、胸痛起病，合并肌钙蛋白升高，2例患者行冠脉血管造影后发现有部分管腔重度狭窄，接受冠状动脉介入治疗，另2例患者进行抗血小板和调脂治疗。本例患者冠状动脉血管造影、心肌标志物、心电图及临床表现均证实急性心肌梗死的发生。出现心肌梗死后，患者停药并行经皮冠状动脉介入治疗后好转。采用Naranjo's 评估量表[15]对心肌梗死与可疑药物安罗替尼进行关联性评分，结果为7分（表1），提示该患者发生心肌梗死与安罗替尼很可能有关。

2.3 不良反应机制分析

目前认为免疫治疗相关性ASCVD的机制最可能与动脉粥样硬化进程有关。一方面ICIs可导致血脂异常[21]，而动脉粥样硬化可归因于脂质介导的血管慢性炎症反应；另一方面ICIs通过激活机体免疫系统，如T淋巴细胞可以直接驱动斑块形成或导致斑块破裂形成血栓，最终导致急性心肌梗死[22]。也有病例报道认为急性冠脉综合征可能与ICIs诱导冠脉痉挛有关[23]。

安罗替尼通过抑制血管内皮细胞生长因子和血小板衍生生长因子信号通路影响其血管保护作用，包括内皮细胞防御、修复和增殖；一氧化氮、前列环素及内皮素-1的生成，不利于血管生成和保持血管稳态，增加动脉血栓形成的风险[16, 18, 24]。此外，安罗替尼引起高血压继而导致内皮损伤；引起高脂血症会加速斑块形成并影响其稳定性。既往发表病例发生冠脉事件的时间跨度很长，本例患者用药后发生心肌梗死时间较晚，机制可能与内皮损伤长期积累以及动脉粥样硬化进程有关。

2.4 不良反应处理原则

国内外指南[25-26]对于肿瘤患者出现急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的高危患者如预期生存期可达6个月或以上推荐考虑侵入性策略如经皮冠状动脉介入治疗支架植入术；对于预期生存期不足6个月和/或出血风险极高的患者推荐采用无创保守策略；对于ACS疑似由抗肿瘤治疗所致者，推荐暂停抗肿瘤治疗。肿瘤患者由于多为老年，合并多种基础疾病，存在出凝血功能障碍，需平衡出血和缺血风险，在抗栓治疗方面，国外指南认为鉴于肿瘤患者具有较高的出血风险，应优先考虑氯吡格雷、替格瑞洛而非阿司匹林，而国内指南则推荐根据血小板计数选择抗栓药物，就血小板减少患者的耐受性而言，阿司匹林优于氯吡格雷优于替格瑞洛。考虑本例患者预期生存期较长，出现急性心肌梗死后予经皮冠状动脉介入治疗支架植入术，同时暂停抗肿瘤治疗。患者出血风险相对较小，因此予氯吡格雷联合阿司匹林标准双联抗栓治疗。

综上，本文报道了1例派安普利单抗与安罗替尼联用导致心肌梗死的病例，提示临床联用两药应慎重。建议用药前对患者进行心脏功能评估，用药后予严密监测，避免出现严重的心脏毒性反应。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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