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目的 挖掘达格列净上市后的不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供参考。
方法 检索美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中2013 年第1季度至2024年第3季度达格列净ADE报告数据，采用比例失衡法中的报告比值比法、综合标准法、贝叶斯置信区间递进神经网络法和多项式伽马泊松分布缩减法进行ADE信号挖掘。
结果 经数据清洗后，共收集到55 832份以达格列净为首要怀疑药品的ADE报告，涉及患者25 090例，男性（44.99%）多于女性（41.18%），年龄集中在45~64岁（20.78%）。共检测到ADE信号379个，涉及22个系统/器官分类（SOC）。达格列净的ADE主要集中在感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应和代谢及营养类疾病等 SOC 中，与该药品说明书记录一致。阴囊坏疽、会阴周围蜂窝组织炎、阴囊脓肿、血葡萄糖升高、尿酮体检出、胰腺炎等ADE信号未被药品说明书记载。
结论 临床使用达格列净时应做好用药评估，除密切关注糖尿病酮症酸中毒、真菌感染、急性肾损伤外，还应关注未被说明书记载的潜在ADE，以确保用药安全。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT-2i）是一类新型降糖药，通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收并促进尿糖排泄而发挥作用[1]。2023年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）发布《糖尿病医学诊疗标准》[2]，扩大了SGLT-2i的使用适应证，对于存在动脉粥样硬化性心血管疾病（arterio-sclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、慢性肾脏病或心力衰竭的2型糖尿病患者，无论糖化血红蛋白水平如何，只要患者不存在此类药物的禁忌证，均可在二甲双胍治疗基础上加用SGLT-2i。目前，全球范围内已有8种SGLT-2i药物上市[3]，其中包括获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的卡格列净、达格列净、恩格列净和艾托格列净。达格列净作为首个获批的SGLT-2i[4]，在降低血糖方面效果显著，同时还显示出体重控制、调整血脂、降低尿酸水平，以及保护心脏和肾脏的作用，可有效减少心血管死亡和心力衰竭住院的风险[5]。虽然该药控制血糖作用明显，但其安全性问题也不容忽视，目前临床报道的相关药品不良事件（adverse drug event，ADE）包括糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）[6]、真菌感染[7]、急性肾损伤[8]等。鉴于达格列净在我国上市时间较短，安全性信息相对有限，了解其ADE发生情况仍是一项挑战。本研究旨在利用美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库的数据，深入挖掘达格列净潜在的ADE信号，分析这些ADE的基本特征及其分布特点，以期为临床安全使用达格列净提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源与提取
本研究数据来源于FAERS数据库，收集2013 年第1季度至2024年第3季度共47个季度数据，导入SAS 9.4软件进行数据整理。检索药品名称“dapagliflozin”和商品名“Forxiga”“forziga”“farxiga”“Edistride”筛选与达格列净相关的ADE报告。
1.2 数据处理
无论单药治疗还是联合用药，每份ADE报告均会有唯一的首要怀疑（primary suspect，PS）药物，在确定目标使用人群时，只考虑PS药物是否为达格列净，若是，则作为目标药物人群纳入分析，其他患者则归入其他药物人群[9]。同时根据FDA建议对重复和撤回报告进行数据清洗：当案件的编号（CASEID）相同时，仅保留FDA接受案件的日期（FDA_ID）值最大的记录；若CASEID和FDA_DT均相同时，则保留FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）值最大的记录。每个季度的数据包中均包含一个删除报告列表，去重操作完成后，依据该列表中的CASEID排除相关报告，以完成数据清洗工作。
所有系统/器官分类（system-organ classes，SOC）和首选术语（preferred terms，PT）名称均依据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）27.0版进行标准化编码。
1.3 信号挖掘
采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英国药品和医疗保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法和多项式伽马泊松分布缩减（multi-item gamma Poisson shrinker，MGPS）法 4种方法进行达格列净ADE信号的数据挖掘。同时满足：达格列净ADE报告数≥3，ROR的95%置信区间（confidence interval，CI）下限（ROR025）＞1[10]，比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）值≥2，χ2≥4[11]，信息成分（information component，IC）的95%CI下限（IC025）＞0[12]，经验贝叶斯几何均数（empirical Bayesian geometric mean，EBGM）的95%CI下限（EBGM05）＞2[10]，被判定为阳性信号。信号强度判断指标为ROR025，数值越大，信号越强，表明目标药物与目标ADE之间的统计学关联强度越强[10]。所有统计分析均使用SAS 9.4软件完成。
2 结果
2.1 ADE报告基本信息
共获得以达格列净为PS药物的ADE报告55 832份，涉及患者25 090例，男性患者（44.99%）比例高于女性（41.18%），年龄集中在45~64岁（20.78%）。绝大部分ADE由消费者（41.80%）和医师（37.99%）上报。前5位ADE报告国家为美国、日本、英国、中国、南非，其中美国上报数量的占比为56.71%。大部分ADE为严重报告（73.90%），其转归包括住院、死亡、危及生命、残疾等，见表1。
2.2 达格列净ADE累及SOC分布
达格列净ADE报告例次最多的SOC为全身性疾病及给药部位各种反应（8 612例，15.42%），其次为代谢及营养类疾病（6 508例，11.66%）和感染及侵染类疾病（6 134例，10.99%）；经ROR、MHRA、BCPNN、MGPS 四种方法共同筛选，挖掘出PT信号379个，涉及22个SOC，以感染及侵染类疾病所包含的PT信号数量最多（82个，22.64%），见表2。
表格2 达格列净ADE信号的SOC分布（按ADE例次排序）
Table 2.SOC distribution of dapagliflozin-related ADE signals (sorted by number of ADE frequency)
2.3 ADR报告例次及信号强度排名前30位的信号
将达格列净ADE报告分别按照PT信号的例次和强度排序，取前30位，见表3、表4。发现风险信号报告次数排名前5位的PT为DKA、死亡、真菌感染、体重降低、尿路感染等；信号强度排前5位的PT为阴囊坏疽、感染性龟头包皮炎、男性生殖器感染、酮症、会阴周围蜂窝组织炎。报告例次排名前30位的PT中死亡、肾衰竭、糖化血红蛋白升高、特发性阴囊坏疽、胰腺炎等未被药品说明书记载。信号强度排名前30位的PT中阴囊坏疽、会阴周围蜂窝组织炎、获得性包茎、阴囊脓肿、阴囊蜂窝织炎等未被药品说明书记载。
表格3 达格列净ADE报告例次前30位PT（按例次排序）
Table 3.Top 30 PT of dapagliflozin-related ADE reports (sorted by frequency)
注：a达格列净中文现行版说明书中未记载的ADE；euDKA. 正常血糖性糖尿病酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis）。
表格4 达格列净ADE信号强度排名前30位PT（按ROR025排序）
Table 4.Top 30 PT in signal intensity of dapagliflozin-related ADE reports (sorted by ROR025)
注：a达格列净中文现行版说明书中未记载的ADE；euDKA. 正常血糖性糖尿病酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis）。
3 讨论
达格列净是SGLT-2i类降糖药物，因其在保护心肾、控制体重、降低低血糖发生风险等方面的特点和优势[13]，上市以来被临床广泛应用，因此其安全性问题也越来越引起重视。本研究收集的达格列净ADE报告中，男性患者的数量多于女性，年龄主要集中在45~65岁，ADE的上报者主要来自医师和消费者，表明大部分医疗专业人士和患者对安全用药有一定的了解，但也意味着来自非专业人士的报告可能在质量上存在差异，可能会对数据挖掘的结果产生影响。本研究挖掘出的ADE信号涉及22个SOC，显示出达格列净可能导致的ADE影响全身多个系统。其中，感染及侵染类疾病层级的PT信号数量排第1位，而全身性疾病及给药部位反应层级的报告次数最多；PT层级中DKA发生例次最多，阴囊坏疽信号最强，在临床实践中应重点关注。本研究还发现了一些未被药品说明书记载的ADE，如死亡、肾衰竭、糖化血红蛋白升高、特发性阴囊坏疽、胰腺炎、会阴周围蜂窝组织炎、获得性包茎等。
3.1 达格列净与感染及侵染类疾病
感染及侵染类疾病是ADE信号最多的SOC，涉及具体PT包括会阴周围蜂窝组织炎、阴囊囊肿、阴囊坏疽、特发性阴囊坏疽、阴囊蜂窝织炎、泌尿生殖系统真菌感染、坏死性筋膜炎等，主要集中在泌尿生殖系统。这与达格列净通过增加尿糖排泄，从而实现降低血糖的机制密切相关[14]。2018年8月29日，美国FDA通报了 SGLT-2i可致生殖器周围区域严重感染的风险[15]。后续研究[16]显示，使用达格列净治疗的患者发生泌尿和生殖系感染的风险高于对照组，且女性患者发生感染风险明显高于男性。然而，另一项研究[17]显示SGLT-2i相关泌尿系统感染风险女性显著高于男性，但生殖系统感染风险男性高于女性[18]。这可能与女性尿道较短，更易受细菌侵染有关，同时阴道分泌物在会阴区的引流效果也可能是一个因素[19]。针对该SOC，仍需更多药物流行病学或真实世界研究的支持。因此，临床医师在开具处方前应充分了解达格列净可能会引起感染及侵染类疾病的风险。
3.2 达格列净与全身性疾病及给药部位各种反应
全身性疾病及给药部位各种反应是ADE累计报告例次最多的SOC，涵盖身体不适、疲劳、虚弱、药物无效、疼痛等ADE信号。这些ADE可能与2型糖尿病常伴随头晕、乏力等不典型症状相关；另一方面，部分ADE可能是糖尿病慢性并发症的具体表现，如糖尿病神经病变常有四肢皮肤感觉异常，如麻木、针刺、烧灼感，腹泻与便秘交替等。此外，死亡ADE报告例次排第2位，也被归类为全身型疾病及给药部位各种反应，这也可能是该SOC报告例次较高的原因之一。
3.3 达格列净与DKA
DKA在ADE监测中例次最多，可能与达格列净的降糖机制相关。FDA于2015年5 月15日首次发布了SGLT-2i治疗糖尿病可能会引起DKA的声明[15]，2018年发布的DECLARE研究[20]也表明达格列净使用增加了患DKA的风险。此外，患者服用达格列净出现DKA时，血糖常接近正常或＜13.9 mmol·L-1，这种情况被称为正常血糖性糖尿病酮症酸中毒（euglycemic diabetie ketoacidosis，euDKA）。多项研究[21-23]表明，2型糖尿病患者在使用达格列净后euDKA的风险增高。euDKA患者常以恶心、呕吐等消化道反应作为首发症状，同时伴有尿酮体升高，起病隐匿，易漏诊及误诊。因此，在出现恶心、呕吐或临床应激反应时，医生应需加强对酮体、血pH值等实验室指标的监测，及时发现并调整治疗，以避免DKA或euDKA的发生，确保用药安全。
3.4 达格列净与急性肾损伤
2016 年6月14日，FDA发布了关于达格列净导致肾毒性病例的警告[24]。药物警戒相关研究证实了SGLT-2i与肾脏损伤风险的关联[25-27]。然而，DECLARE-TIMI试验[20]和EMPEROR-Reduced试验[28]结果表明，SGLT-2i 未增加肾毒性风险，且自2016年FDA发布肾毒性警告后，相关肾毒性事件的发生数量有所减少[29]。此外，DAPA-CKD试验[30]结果表明，达格列净能显著降低慢性肾脏病患者的肾功能恶化，可能的机制为通过抑制SGLT-2受体，恢复受损的管球反馈，使入球小动脉收缩，出球小动脉扩张，降低肾小球滤过压，减少尿蛋白，从而延缓肾脏病的进展[31]。目前，达格列净已成为2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的推荐用药[2]，但使用时仍应警惕其肾毒性风险，并监测患者肾功和电解质水平，保障用药安全。
3.5 未被中文现行版药品说明书记载的ADE
未被达格列净中文现行版药品说明书记载的ADE大部分属于感染及侵染类疾病范畴，如阴囊坏疽、会阴周围蜂窝组织炎、阴囊脓肿、外阴蜂窝织炎等。本研究发现胰腺炎、葡萄糖升高、尿酮体检出等ADE亦未被药品说明书记载。达格列净的说明书中仅提到胰腺炎可能是患者DKA的诱因，但并未将胰腺炎纳入说明书安全警示内容，而本研究发现达格列净可能增加胰腺炎风险。目前SGLT-2i致急性胰腺炎的作用机制尚不明确，有研究[32]认为其潜在的发病机制可能与其他药源性胰腺炎类似，通常是由药物或其代谢物对特定系统/器官引发的免疫或细胞毒性作用所介导。尽管目前尚无文献发现其他ADE 信号，但在临床实践中应保持警惕。
3.6 NMPA、FDA与欧洲药物管理局批准的药品说明书比较
本研究将我国NMPA、美国FDA与欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）批准的达格列净说明书进行对比。与EMA批准的说明书相比，NMPA与FDA批准的说明书更为相似，不同点在于，FDA批准的说明书强调了达格列净可能致低密度脂蛋白胆固醇增加的警告和注意事项，并指出其不应用于活动期膀胱癌患者，而该ADE在NMPA批准的说明书中未提及。此外NMPA批准的说明书提及达格列净与二甲双胍、艾塞那肽联合治疗后可能致血清碳酸氢盐低，FDA批准的说明书中该ADE缺失。
EMA批准的说明书较NMPA和FDA批准的说明书更为全面，一方面在于EMA批准的说明书将达格列净在临床研究和上市后监测到的ADE根据SOC进行分类，并依据发生率不同分为非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100且＜1/10）、不常见（≥1/1 000且＜1/100）、罕见（≥1/10 000且＜1/1 000）和非常罕见（＜1/10 000），因此ADE的展示更为简洁直观；另一方面补充了NMPA和FDA批准的说明书缺失的ADE，指出包茎或获得性包茎常与生殖器感染同时发生，必要时需行包皮环切术；且包括在长期临床研究中观察到下肢截肢（尤其是脚趾）ADE。
3.7 创新性及局限性
与既往SGLT-2i的ADE信号挖掘研究文献[33-35]相比，本文在研究方法上联合了ROR法、MHRA法、BCPNN法与MGPS法4种算法进行分析，提高了检验阈值，尽可能地减少偏倚和避免假阳性信号。在研究结果方面，达格列净作为SGLT-2i的具体药物，在ADE信号挖掘领域研究较少，且既往研究与药品说明书记载的泌尿生殖系统感染类疾病种类不够全面，国内对阴囊坏疽、会阴周围蜂窝组织炎、生殖器脓肿等风险关注不足，因此本研究对未被达格列净说明书记载的信号进行系统解释及补充完善，弥补了我国说明书在安全警示内容上的不足。此外，本研究不仅提供了基于全球数据的全面视角，还结合我国的临床实践背景进行了深入分析。特别是基于中国首项达格列净大规模真实世界安全性研究（DONATE）[36]的背景，本研究对达格列净的安全性评估更具临床参考价值，为国内临床合理使用达格列净及其他SGLT-2i提供了科学依据和实践指导。
本研究也具有一定局限性：①数据库中存在漏报、重复报告和信息不准确的情况，例如某些案例中缺少患者性别信息、详细病史或诊疗数据；②FAERS数据库的数据道主要来源于北美和欧洲国家，以英美人群为主体，导致样本存在地域性偏差，本研究结果可能不完全适用于亚洲人群[37]；③未能充分考虑到药物相互作用和患者基础疾病对药物安全信号的可能影响。
综上，本研究对FAERS数据库中达格列净潜在ADE信号进行全面分析，发现其ADE主要集中在感染及侵染类疾病、全身性疾病及给药部位的各种反应和代谢及营养类疾病等方面。阴囊坏疽、会阴周围蜂窝组织炎、阴囊脓肿、血葡萄糖升高、尿酮体检出、胰腺炎等未被说明书记载的ADE信号强度较高。临床使用达格列净时应做好用药评估，除密切关注糖尿病酮症酸中毒、真菌感染、急性肾损伤外，还应关注未被说明书记载的潜在ADE，以确保安全合理用药。
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