目的  挖掘利司那肽上市后的不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供指导。

方法  利用报告比值比法和贝叶斯置信区间递进神经网络法，对美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据库中2013年第1季度至2024年第2季度的利司那肽ADE报告数据进行挖掘与信号检测。

结果  经数据清理后，共收集到5 162份以利司那肽为首要怀疑药品的ADE报告，两种统计分析方法共识别出85个ADE信号，涉及14个系统/器官分类，ADE信号主要集中在损伤、中毒及操作并发症（25.88%），各类检查（14.12%），全身性疾病及给药部位各种反应（14.12%），胃肠系统疾病（9.41%），各类神经系统疾病（5.88%）。胰腺炎、视觉损害、色盲等28个ADE信号未被药品说明书记载。

结论  使用利司那肽时，除了需注意低血糖、胃肠道和神经系统反应等胰高血糖素样肽-1受体激动剂常见的ADE，还应关注胰腺相关疾病、眼器官疾病等潜在的ADE，以确保安全用药。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退导致血糖控制失常为特征的慢性疾病，并因与多种严重并发症紧密联系而备受关注[1-2]。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）为调节血糖水平的关键激素，通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空及增强饱腹感等机制发挥作用。基于这些特性，GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）被开发用于T2DM治疗，其具有保护胰腺β细胞功能，又因其降糖作用依赖于葡萄糖水平，从而有效降低了低血糖发生的风险[3-4]。

利司那肽（lixisenatide）是一种GLP-1RAs类短效制剂，于2013年1月获欧洲药物管理局 （European Medicines Agency，EMA） 批准上市，2016年7月27日获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，2018年2月获我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市。与其他GLP-1RAs相比，利司那肽具有独特的药动学特征，其短效机制特别适合于控制餐后血糖[5]。研究[6]表明，该药在不增加低血糖风险的情况下，通过胰岛素依赖性机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，且具有一定的心血管保护作用。但相较于其他GLP-1RAs，利司那肽相关不良事件（adverse drug event，ADE）发生率和严重性仍存在争议[7-8]，特别是Yang等[9]在中国开展的Ⅲ期随机对照试验显示，利司那肽相较于安慰剂作为基础胰岛素和二甲双胍的附加治疗，能更明显地降低餐后血浆葡萄糖及控制糖化血红蛋白，但其ADE发生率较高，尤其胃肠系统疾病。然而，随机对照试验因其样本量有限、研究时间较短及患者群体特定等限制，可能无法全面反映药物在更广泛人群中的安全性。为弥补随机对照试验的不足，常利用真实世界数据对药品的安全性进行更全面、更准确的评估。

美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）为ADE自发报告系统，包含全球范围内药物使用者自发提交的ADE报告，为识别潜在的安全性信号提供了基础，也为药物警戒研究提供了丰富的真实世界证据[10]。因此，本研究基于FAERS数据库的数据，采用比例失衡法对利司那肽ADE报告进行信号挖掘，旨在评估其潜在ADE的风险，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选取FAERS数据库2013年第1季度至2024年第2季度共46个季度的数据。以利司那肽的通用名“lixisenatide”为关键词，在药物产品活性成分（product active ingredient，PROD_AI）栏目中进行检索。

1.2 数据处理

依照FDA建议，对数据进行去重操作：当案件的编号（CASEID）相同时，仅保留FDA接受案件的日期（FDA_ID）值最大的记录；若CASEID和FDA_DT均相同时，则保留FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）值最大的记录。自2019年第1季度起，每个季度的数据包中均包含一个删除报告列表，去重操作完成后，依据该列表中的CASEID排除相关报告。仅当利司那肽被记录为首要怀疑（primary suspect，PS）药物时才作为目标人群ADE纳入分析[11]，以完成数据清洗工作。

采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regular Activities，MedDRA）26.1版的系统/器官分类（system-organ class，SOC）及首选术语（preferred terms，PT）对ADE进行标准化处理和分类。

1.3 信号挖掘方法

采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法筛选利司那肽ADE报告的阳性信号[12]。ROR法的优点在于计算简单和高灵敏度；BCPNN法能在样本量较小的情况下提供更准确的概率估计和参数的后验分布，特别适合样本量有限的研究[13-14]。通过两种算法结合使用，可有效降低依赖单一方法可能产生的偏差，从而提升信号的可靠性。阳性信号的判断标准：利司那肽ADE报告数≥3，同时ROR的95%置信区间下限（ROR₀₂₅）＞1，且信息成分（information component，IC）值的95%置信区间下限（IC₀₂₅）＞0[15-16]。其中，ROR值越大，表示信号强度越高，意味着目标药物和目标ADE之间的统计学关联越强[15-16]。剔除如装置使用不当、产品问题等无效信号，并对检出信号的ADE进行重新分析，同时依据BCPNN法强度分级标准对中、高强度信号进行二次筛选：0＜IC₀₂₅≤1.5 判定为弱信号；1.5＜IC₀₂₅≤3.0 判定为中等强度信号；3.0＜IC₀₂₅判定为高强度信号[17]。所有统计分析均使用SAS 9.4软件完成。

2 结果

2.1 利司那肽ADE报告的基本情况

经过数据去重和清洗过程后，共获得5 162 份以利司那肽为PS药物的ADE报告，涉及2 533例患者。报告数最多的国家为美国，其次为巴西和日本。上报患者年龄中位数为65岁，而用药至ADE发生的时间中位数为5 d。严重的ADE 551例（21.75%） ，转归包括死亡、危及生命、住院、残疾和先天性畸形等，见表1。从报告年份来看，ADE报告数呈波动上升趋势，见图1。

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  表格1 利司那肽ADE报告的基本信息

  Table 1.Basic information of lixisenatide-associated ADE reports

  注：a严重ADE转归情况根据FAERS数据库针对患者维度而非ADE例次统计得出，故其总数相加不等于严重ADE报告数。

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  图1 利司那肽ADE报告的年度分布

  Figure 1.SOC distribution of ADE lixisenatide

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2.2 利司那肽ADE的SOC分布

共检出85个ADE信号，涉及14个SOC，见表2。ADE信号主要集中在损伤、中毒及操作并发症（25.88%），各类检查（14.12%），全身性疾病及给药部位各种反应（14.12%），胃肠系统疾病（9.41%），各类神经系统疾病（5.88%）。未被药品说明书记载的ADE涉及8个SOC，包括各类损伤、中毒及操作并发症，各类检查，产品问题，精神病类，各种手术及医疗操作，良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状），耳及迷路类疾病，各种先天性家族性遗传性疾病。

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  表格2 利司那肽ADE的SOC分布

  Table 2.Table 2. SOC distribution of ADE for lixisenatide

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2.3 ADE信号挖掘结果

联合应用ROR法和BCPNN法筛选后获得85 个ADE信号，剔除无效信号（如装置操作问题等）后，共获得阳性ADE信号52个，见表3。根据信号强弱分级标准，确定出14个中等强度及以上ADE信号。

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  表格3 利司那肽的ADE信号分布

  Table 3.Table 3. Distribution of signals for lixisenatide-associated ADE

  注：a为中文现行版说明书未记载的ADE；b中等强度及以上ADE信号。

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根据不同的SOC分类对利司那肽ADE信号进行分析，每个SOC的PT按报告数进行排序，发现的前5位ADE信号见表4（不足5个即全部展示）。胰腺炎、视觉损害、色盲等28个ADE信号未被药品说明书记载。

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  表格4 各SOC层级报告例次前5位的利司那肽ADE信号

  Table 4.Top 5 signals for lixisenatide-associated ade reported at the SOC level

  注：a为中文现行版说明书未记载的ADE。

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3 讨论

3.1 利司那肽ADE报告基本特征分析

本研究收集的利司那肽ADE报告中，女性患者的数量多于男性，应引起关注。上报的患者年龄集中在45~75岁，与T2DM多发于中老年群体相关[18]。报告者人群中，患者占66.09%，可能给利司那肽ADE呈报的真实性与专业性造成一定干扰。FAERS数据库为美国的ADE自发报告系统，且利司那肽于美国上市时间较早，可能导致其报告数占比最高。严重的ADE比例占总数的21.75%，需要引起临床医师和上市许可持有人的进一步关注，建议在患者使用前对产品的使用及保存方法等进行教育，以降低ADE风险。

3.2 利司那肽的SOC及信号分析

低血糖是GLP-1RAs类药物常见的ADE[19]。利司那肽主要通过降低餐后血糖发挥作用，这种作用具有葡萄糖依赖性，单药使用时低血糖风险相对较低，但联合口服降糖药或胰岛素时风险增加[20-21]。因此，在使用利司那肽与磺脲类药物或长效胰岛素联合疗法时，应考虑调整剂量以降低低血糖风险[4, 22]。新型复合制剂[如甘精胰岛素利司那肽注射液（Ⅰ）（iGlarLixi）]的应用或可控制胰岛素联合利司那肽造成的低血糖情况[22]，并更好地发挥降低糖化血红蛋白作用，选择固定比例复方制剂并逐步增加剂量可能是一种有效减少低血糖发生的策略。

与其他GLP-1RAs相比，利司那肽的说明书并未对有甲状腺髓样癌个人或家族史的患者或2型多发性内分泌腺瘤综合征患者设限。本研究在FAERS数据库的ADE报告数据中也未发现利司那肽与甲状腺髓样癌相关。对于可能造成的肝肾功能损伤，药品说明书建议老年患者和肝功能受损患者通常不需要调整剂量，但由于目前仍缺乏特殊人群使用利司那肽的充分数据，因此重度肾损伤或终末期肾病患者不建议使用利司那肽[23-24]。本研究发现肾小球滤过率降低的ADE信号，后续应进一步研究，使用利司那肽治疗时也应监测肾功能变化[3]。

胃肠系统疾病是降糖药物，尤其是GLP-1RAs的常见ADE。利司那肽的胃肠道耐受性比其他GLP-1RAs类药物好[25]，通常无需治疗就可自行缓解，导致停止治疗的情况相对较少，且采用复方制剂可进一步降低胃肠系统ADE发生率。Trujillo等[26]对LixiLan-L 和LixiLan-O两项试验进行事后分析发现，与单用利司那肽相比，接受iGlarLixi治疗的患者60 d内胃肠系统ADE的发生率更低（11.7% vs. 27.5%），后期两者基本一致。一项针对日本T2DM患者的随机对照试验[27]表明，相较于单用利司那肽，iGlarLixi能够显著减少胃肠系统ADE的发生（36.0% vs. 50.0%），提示通过逐渐增加利司那肽剂量和合理配置药物比例，可降低利司那肽致胃肠系统ADE风险。尽管可通过适当措施降低胃肠系统ADE风险，但关于利司那肽可能增加胰腺炎风险的担忧仍存在。本研究显示，胰腺炎为中等强度ADE信号，血淀粉酶升高、血脂肪酶升高为弱强度ADE信号。NMPA批准的药品说明书中将急性胰腺炎列于“注意事项”栏目中，且未提及胆石症的发生风险。日本的一项上市后监测研究[28]报告了2例利司那肽治疗后导致胰腺炎的病例，其中1例急性和1例慢性胰腺炎，分别发生在治疗开始后第524天和第332天，并在停药后逐渐缓解。这强调了在使用利司那肽治疗期间，需要对患者进行定期监测，包括血淀粉酶等相关指标的检查，以及注意胰腺炎或胰腺癌的症状和体征。另外，一项基于随机对照试验的Meta分析[29]结果表明，与对照组相比，GLP-1RAs组的胰腺炎和胰腺癌发生率无显著差异，但胆石症的发生率显著增加，提示在使用该类药物治疗时可能增加胆石症的风险，其机制有待进一步研究。

同时，本研究在耳及迷路类疾病SOC层级检出1个信号，各种先天性家族性遗传性疾病SOC层级检出1个信号。前者对应的PT为听力减退，后者为色盲。在眼器官疾病SOC层级下，视觉损害报告例次最多，但未被中文现行版药品说明书记载。由于FAERS数据库的局限性，本研究无法获取患者视觉损害的详细信息，因此无法确定这些视觉损害是否与糖尿病的并发症直接相关，但检出的色盲ADE信号可能提示利司那肽与视觉损害之间存在一定关联。目前，一项FOCUS研究（试验编号：NCT03811561）[30]正在评估司美格鲁肽对糖尿病眼病的长期影响（5年），其结果可能为GLP-1RAs类药物对视觉影响提供初步证据。有动物实验[31-32]提示，利司那肽可能直接作用于视网膜，虽然这种作用大多对机体有益，但也可能与视觉损害的ADE相关，需要进一步研究。因此，临床工作者需要注意患者视觉和听觉变化。在使用利司那肽前做好评估，用药后持续监测血糖水平，以避免由于血糖下降过快或波动过大而引起的视觉损害。

各类神经系统疾病SOC层级中头痛、头晕是利司那肽较为常见的ADE，大多不需要特殊治疗。然而，脑血管意外和痴呆等严重ADE未被药品说明书记载。研究[33-34]表明，GLP-1RAs类药物如利司那肽可丰富神经发生、减少细胞凋亡、防止神经元氧化应激以及减轻神经系统疾病中的神经炎症。因此，利司那肽被视为治疗神经退行性疾病的潜在新选择之一。由于相关信号强度弱且缺乏充分的基础研究和临床试验数据支持，目前尚不能确定利司那肽会是否增加脑血管意外和痴呆的风险。

值得一提的是，本研究在精神病类疾病SOC层级检出神经紧张不安的ADE信号。尽管基于FAERS数据库的研究[35]显示，由于不能排除混杂因素，GLP-1RAs与自杀想法无直接关联，但这一发现提示临床医生需要关注患者的精神状态，并及时提供心理支持。总之，利司那肽的耐受性相对较好，对于视觉和听觉损害以及部分神经系统ADE的关联性和潜在机制，仍需进一步研究。

3.3 NMPA、FDA及EMA批准的药品说明书比较

将NMPA批准的利司那肽注射液最新版说明书（2023年10月11日更新，来源：https://www.sanofi.cn/zh/your-health/products/lyxumia）与EMA及FDA官网发布的说明书进行比较。EMA与FDA批准的药品说明书较类似，均提及恶心、呕吐、腹泻、头痛、低血糖等常见ADE，以及流感、感冒、消化不良、背痛、膀胱炎、胃排空延迟等本次研究中未检出阳性信号的ADE。与NMPA批准的药品说明书不同的是，EMA与FDA批准的药品说明书记载的ADE有胆石症、胆囊炎，且明确提出了胰腺炎与使用利司那肽之间的相关性，与本研究的结果一致。NMPA批准的药品说明书则提到了眼器官疾病层级中的视物模糊ADE，而EMA、FDA批准的药品说明书尚未见更新。NMPA、FDA及EMA批准的药品说明书中均未见原发病进展造成的ADE，如糖化血红蛋白升高、血糖控制不佳、糖尿病周围神经病变等，与本研究的结果不同。虽然本研究无法剔除混杂因素造成的影响，但仍提示利司那肽的有效性或因人而异，在临床实际应用中可以进行调整。

3.4 局限性

FAERS数据库是美国的ADE自发报告系统数据库，可能存在数据遗漏和信息丢失，影响了数据挖掘结果的准确性，且报告大多来源于欧美国家，存在种族、地域差异，因此不能准确反映我国患者用药后ADE情况。其次，由于报告信息的细节不足，如糖化血红蛋白升高、视物模糊等与糖尿病进展密切相关的ADE仍无法明确其发生的主要原因是用药或疾病进展。另外，本研究未考虑具体的药物组合，可能影响结果的准确性。

综上，本研究发现利司那肽的ADE信号主要集中在胃肠系统疾病、代谢及营养类疾病、神经系统疾病、眼器官疾病以及耳及迷路类疾病等方面，包括恶心、呕吐、腹泻、头晕、头痛等常见的ADE；此外，该药存在胰腺相关疾病（如胰腺炎、胰腺癌）、脑血管意外、听力减退及视觉损害的风险。使用利司那肽时，需充分了解该药的临床优势及可能引发的ADE，尤其是要关注患者胃肠道、神经系统、视觉和听觉的变化，通过定期复查和随访等措施以确保用药的安全性。

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