1例64岁男性患者因肺恶性肿瘤行帕博利珠单抗联合化疗，予帕博利珠单抗200 mg静脉滴注时突然出现胸闷、呼吸困难，大汗淋漓，颈部及前胸发红伴瘙痒，大便失禁，血压下降，立即中止帕博利珠单抗输注，予心电监护、吸氧，予地塞米松注射液5 mg静脉注射，异丙嗪注射液12.50 mg肌注，间羟胺注射液20 mg静脉滴注，后患者症状改善，病情稳定。采用Naranjo's评估量表对该病例发生的过敏性休克与帕博利珠单抗的关联性进行评价，评分为7分，结果为“很可能有关”。本文对帕博利珠单抗注射液致过敏性休克的机制及治疗原则进行分析，为临床安全用药提供参考。

帕博利珠单抗是一种程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）阻断的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，其与培美曲塞和铂类联合已被证明是晚期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌的有效免疫疗法[1]。使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可能会导致超敏反应[2-4]，但发生过敏性休克较为罕见。本文报道1例应用帕博利珠单抗注射液治疗肺恶性肿瘤出现过敏性休克的患者诊治经过，并进行文献分析，旨在降低用药风险，保证用药安全。本研究已通过温州市中心医院伦理委员会审批（L2024-08-062）。

1 病历资料

患者，男，64岁，身高180 cm，体重60  kg，否认高血压、糖尿病、心脏病、肾病、肝病等病史，否认药物、食物过敏史。2022年4月7日因“颈部淋巴结肿大”在外院就诊，4月8日病理检查提示右侧颈部淋巴结纤维组织内见低分化癌浸润。CT示：右肺上叶癌伴右锁骨上窝及纵膈、右肺门、左腋窝淋巴结转移，累及上腔静脉，两肺气肿。MRI示：右侧顶叶占位，考虑转移，脑内多发腔梗灶，两侧窦炎症。诊断：①肺恶性肿瘤cT1N3M1，IV期；②肺气肿。4月20日右颈部淋巴结穿刺病理检查结果符合肺腺癌转移。4月25日来我院就诊，排除禁忌后予行全脑放疗，DT40Gy/20Fx，5月4日外院基因回报示：TP53基因突变，KRAS基因（p.G12C）突变，EGFR、ALK基因阴性。肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）为9.29 mut/Mb，微卫星稳定，细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表达50%，5月10 日予化疗联合免疫治疗1次，具体方案为“卡铂600 mg，d1+培美曲塞0.85 g，d1+帕博利珠单抗（默沙东投资有限公司，批号：X027537）200 mg，d1”。5月15日患者诉乏力、胃纳差，考虑化疗后反应，予L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒对症治疗。5月20日患者诉全身皮肤瘙痒，予地塞米松注射液5 mg，iv后症状较前好转。

2022年6月8日入院拟行第2周期治疗，入院体检：T 36.5 ℃，P 80 次/分，R 20 次/分，BP 108/68 mmHg；血常规未见明显异常。肿瘤标记物：游离前列腺特异抗原/总前列腺特异抗原0.20↓；血生化：γ-谷氨酰转肽酶86 U·L^-1↑，白蛋白34.4 g·L^-1↓，球蛋白33.9 g·L^-1，白/球比1.01↓，葡萄糖6.6 mmol·L^-1↑，肌酐53 μmol·L^-1↓，钠133.1 mmol·L^-1↓，氯96.9 mmol·L^-1↓，镁0.77 mmol·L^-1，C反应蛋白5.6 mg·L^-1。排除禁忌后于6月9日行化疗联合免疫治疗，方案为“卡铂600 mg，d1+培美曲塞800 mg，d1+帕博利珠单抗200 mg，d1”，6月9日13：35首先输注帕博利珠单抗（默沙东投资有限公司，批号：X027537）+0.9%氯化钠注射液100 mL，输注时患者突然出现胸闷、呼吸困难、大汗淋漓、颈部及前胸发红伴瘙痒、大便失禁、血压下降，立即中止帕博利珠单抗及后续化疗药物输注，予心电监护、血氧饱和度监测：P 88次/分，R 24次/分，BP 66/48 mmHg，血氧饱和度94%。予吸氧4 L·min^-1，地塞米松注射液5 mg，iv，异丙嗪注射液12.50 mg，im。13：45复查，P 84次/分，R 22次/分，BP 75/47 mmHg，血氧饱和度94%，予间羟胺注射液20 mg+0.9%氯化钠注射液500 mL，ivd。14：34，P 83次/分，R 22次/分，BP 135/74 mmHg，血氧饱和度94%。停用间羟胺，患者症状改善，病情稳定，至15：00停心电监护。6月11日予卡铂600 mg+培美曲塞800 mg化疗，过程顺利，予以出院。

2 讨论

考虑该患者发生的过敏性休克可能为药品不良反应，关联性分析：①患者使用帕博利珠单抗注射液过程中突然出现胸闷、呼吸困难，大汗淋漓，以及颈部及前胸发红伴瘙痒、大便失禁、血压下降，符合过敏性休克临床表现，且用药与不良反应发生存在明确的时间相关性；②帕博利珠单抗说明书提示有超敏反应风险，过敏性休克符合该药已知的药品不良反应类型；③患者发生过敏性休克前仅使用帕博利珠单抗，无其他合并用药；④停用帕博利珠单抗并给予抗过敏治疗后，患者症状好转；⑤患者未再次使用帕博利珠单抗进行治疗；⑥该患者诊断为肺腺癌，其病情进展无法解释上述症状的发生。采用Naranjo's评估量表[5]进行关联性评价，评分为7分（表1），因此认为患者的过敏性休克与帕博利珠单抗注射液的关联性为“很可能有关”。

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  表格1 帕博利珠单抗致过敏性休克的Naranjo's评估量表评分

  Table 1.The scores of the Naranjo's Assessment Scale for anaphylaxis cause by pembrolizumab

  注：总分值≥9分，评价结果为肯定有关；5~8分，评价结果为很可能有关；1~4分，评价结果为可能有关；≤0分，评价结果为可疑。

  

帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，通过阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，最终达到抗肿瘤作用[6]。截至目前，帕博利珠单抗在国内共获批13项适应证，随着该药广泛应用，其表现出良好抗肿瘤作用的同时，引起的不良反应也逐渐凸显。目前关于帕博利珠单抗不良反应多以免疫相关不良反应为主，累及肝胆系统、内分泌、胃肠系统等[7]。搜集帕博利珠单抗所致过敏性休克相关文献，一项研究[8]报道了1例非小细胞肺癌患者在接受41个疗程的帕博利珠单抗治疗后发生伴肾上腺功能不全的过敏反应。另有研究[3]发现1例接受维莫非尼联合考比替尼后序贯帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者，出现伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹。此外，不列颠哥伦比亚癌症研究中心报告在使用帕博利珠单抗的病例中，＜1.0%的病例可观察到输液反应[9]。美国食品药品管理局报告，出现严重或危及生命的过敏反应、超敏反应或输液反应仅0.2%，临床表现为寒战、头晕、发热、潮红、低血压、低氧血症、瘙痒、皮疹、僵硬和喘息[9]。故本例过敏性休克属于罕见、严重的药品不良反应。

有文献[10]报道单克隆抗体的过敏反应是其药物结构或制剂的成分被免疫系统识别为抗原，初次接触产生特异性免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE），使肥大细胞敏感但不引发症状，而当下次接触时，药物与IgE结合刺激炎性介质释放，诱导平滑肌收缩、毛细血管扩张和血管通透性改变，导致过敏样症状的发生。目前有研究 [11]表明除了IgE介导的过敏反应外，还存在由嗜碱性细胞、IgG和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）介导的反应[11]。IgG免疫复合物与巨噬细胞上的低亲和力受体FcγRIII结合并激活PAF合成，由此激活血小板聚集，诱导血栓素和血清素的释放，导致内皮通透性、毛细血管渗漏和血管舒张。一些可能由IgG介导的过敏反应案例包括输注生物制剂（如英夫利昔单抗、替雷利珠单抗）、静脉注射免疫球蛋白等[12-13]，研究[13]认为上述药物引起过敏性休克的原因是IgG抗体具有一定的抗原性和免疫原性，帕博利珠单抗作为人源化IgG4单克隆抗体同样具有抗原性和免疫原性，因此会导致患者发生过敏性休克。但与此同时，有研究[14]发现1例肝癌患者应用纳武利尤单抗治疗出现过敏性休克后接受具有相同作用机制的帕博利珠单抗，患者并未对该药物发生输注反应。因此，帕博利珠单抗致过敏性休克的潜在机制仍需进一步探索。

溶剂介质和药物配制在过敏反应或过敏性休克中起重要作用。帕博利珠单抗为冻干粉末，需要用无菌注射用水10 mL进行溶解，再抽取所需剂量稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，终浓度为1~10 mg·mL^-1，输注30 min以上。针对本例患者，护士严格按照说明书配制药物，药物配置和溶剂因素不能解释患者过敏性休克的发生。

个体因素也会导致过敏性疾病的发生。流行病学研究[15]提示，药物诱发的过敏性休克在老年患者中更为常见且老年人更有可能死于过敏性休克，另外，女性的死亡率低于男性。本例患者为64岁男性，存在发生过敏性休克的高风险。且患者第1周期化疗联合免疫治疗后10 d后出现皮肤瘙痒，除帕博利珠单抗，卡铂和培美曲塞均有引起过敏反应发生的可能，同时也提示该患者存在药物过敏史，用药时需要密切监护。

ICIs致过敏性休克的紧急处理与其他原因引起的过敏性休克相同，立即停用可疑药物，开放静脉通道，吸氧，并监测心电图。应使用肾上腺素，其能刺激α受体并收缩外周血管，其次，应给予糖皮质激素和组胺受体拮抗剂作为抗过敏治疗。当患者发生严重呼吸困难和喉部水肿时，需要行紧急气管插管或切开术[16]。本例患者诊断肺腺癌伴脑转移，根据肾上腺素药品说明书禁忌证：器质性脑病慎用肾上腺素。对于出血、药物过敏、手术并发症、脑外伤或脑肿瘤合并休克而发生的低血压，间羟胺可用于辅助性对症治疗。

综上，随着帕博利珠单抗临床应用的增加，发生严重不良反应的风险也可能增加。该病例提示：①针对老年患者这类高风险人群，用药前应向患者及其家属告知可能出现的不良反应，及时发现病情变化的征兆；②药物导致过敏性休克不止发生于首次使用，后续治疗同样不能掉以轻心，临床在用药前应详细询问患者的过敏史，用药期间密切观察，特别是用药前30 min内；③一旦出现不良反应，应结合患者特殊病理、生理状况选择合适的药物进行对症治疗。

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