尿石素A是天然药物鞣花鞣质在体内经肠道菌群多级代谢后产生的物质，研究表明其具有很好的抗肿瘤活性，因此，针对国内外关于尿石素A对膀胱癌、肝癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌、结直肠癌等多种癌症的抗癌活性研究进行综述，可为尿石素A作为潜在抗癌药的临床研究提供参考。

癌症是世界范围内主要公共卫生问题之一，同时也是美国第二大死亡原因，每年癌症的发病率和致死率正在逐步升高[1]，严重威胁着人们的生命健康，并且给世界各国公共卫生系统带来了沉重的经济负担，因此癌症的治疗是全球卫生系统共同需要攻克的难题。癌症的治疗方法主要是手术和化学药物治疗，然而大部分的化疗药物都有一定的不良反应以及在患者长期服用过程中易产生耐药性，导致临床治疗效果不佳。研究表明植物天然产物能降低化疗药的耐药性和不良反应，可用于癌症的治疗或预防[2]，因此从植物天然产物中寻找有效的抗癌药物一直是研究热点之一。石榴、草莓、覆盆子等天然药物或食品中富含天然多酚类化合物鞣花鞣质（ellagitannin, ET），ET在人体内不易被吸收，生物利用度较低，但在人体肠道菌群作用下会产生次级代谢产物尿石素A（urolithin A, UA）。研究表明，UA具有很好的抗癌活性，对前列腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌等常见癌症都有不同程度的改善。本文就UA的来源、结构特点和对各种癌症的抗肿瘤作用及机制进行概述，为能寻找到预防或治疗癌症的化学药物提供理论基础。

1 UA来源及结构特点

富含ET的天然药物或食品进入人体胃肠道后，ET在内酯酶作用下脱去内酯环产生中间体，再经脱羧反应产生尿石素M5，然后在脱羟基酶的催化下脱去不同位置和个数的羟基产生一系列尿石素类物质，最终代谢产生UA。UA化学结构可看作是苯骈香豆素类化合物，是具有2个羟基取代的二苯骈吡喃-6-酮衍生物，其代谢路径和化学结构如图1所示。

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  图1 UA的代谢路径和化学结构

  Figure 1.Metabolic pathway and chemical structure of UA

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2 UA抗肿瘤作用及机制

2.1 前列腺癌

前列腺癌是男性常见的癌症之一。细胞色素P450酶CYP1B1，是前列腺癌化学预防的重要靶点，Kasimsetty等[3]研究发现UA是对CYP1B1介导的乙氧基间苯二酚-O-脱乙基酶（EROD）活性最有效的非竞争性抑制物，UA通过降低前列腺癌22Rv1细胞CYP1B1的活性和表达而表现出双模式机制，这对治疗前列腺癌至关重要。

前列腺癌的发展与雄激素受体（androgen receptor, AR）有关。Sanchez-Gonzalez等[4]研究发现UA通过抑制LNCaP细胞中AR的表达、下调前列腺特异性抗原（PSA）水平和降低B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）蛋白水平诱导细胞凋亡来减弱AR的功能，Stanislawska等[5]还发现UA增加了LNCaP细胞中磷酸化蛋白激酶B（p-Akt，Ser473）的水平，这可能与UA处理后AR活性被抑制有关，可看出UA是潜在的AR抑制剂。另外Dahiya等[6]研究发现UA可抑制C4-2B（AR+）细胞中AR活性和降低AR表达水平，从而抑制细胞增殖，同时UA也能抑制对恩杂鲁胺耐药的C4-2B细胞的增殖，并下调细胞中AR的表达，这说明UA可能是有效的去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）化学预防和治疗药物。

从基因水平调控也是治疗或预防前列腺癌的重要途径，p53是一种抑癌基因，在多数癌症中激活MDM2基因而失去活性，Saleem等[7]研究发现UA能诱导22Rv1和LNCaP细胞中p53表达和抑制 MDM2介导的p53 泛素化和降解，下调MDM2和X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）并增加裂解的半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）来抑制p53非依赖性PC3细胞，这说明MDM2是UA治疗前列腺癌的潜在靶标。p53下游的p21基因是一种细胞周期素依赖性激酶抑制因子，Sanchez-Gonzalez等[8]发现LNCaP细胞经UA处理后，编码p21的基因CDKN1A水平显著上调，p21表达水平随之上升，抑制了LNCaP细胞增殖和周期进程，G1期细胞增多，同时还激活caspase-3和caspase-7来诱导细胞凋亡，因此UA能通过调控基因水平来发挥抗癌活性。

2.2 结直肠癌

结直肠癌是肠道常见的癌症之一。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是结直肠癌治疗的首选药物，但长期用药会产生很强的耐药性，只对少部分晚期患者有疗效，因此需要找到新的策略来提高5-FU的药效，Gonzalez-Sarrias等[9]发现UA能增强5-FU和5'-脱氧氟尿苷（5'-Deoxy-5-fluorouridine，5'-DFUR）对结肠癌细胞系的周期阻滞和细胞凋亡作用，这说明UA有潜力与5-FU联合用药应用于结直肠癌的治疗，增强5-FU的抗癌活性。研究还发现结直肠癌Caco-2细胞经UA作用后，细胞生长受阻于S期和G2/M期，调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路基因如生长因子受体（FGFR2、EGFR）、癌基因（K-RAS、c-Myc）和肿瘤抑制基因（DUSP6、Fos）以及细胞周期相关基因（CCNB1、CCNB1IP1）等多个基因的表达[10]；同时调节Caco-2细胞Ⅰ相和Ⅱ相解毒酶、诱导CYP1A1和UGT1A10的表达和活性以及抑制几种磺基转移酶[11]，发挥抗癌活性，但UA被葡萄糖醛酸化后，限制了对人结肠癌细胞的抗增殖活性[12-13]。

Wnt信号通路在结肠癌发生中起关键作用，在大部分结直肠癌中能观察到一些信号级联的异常激活。Sharma等[14]使用经典Wnt途径介导转录激活的荧光素酶报告系统研究了富含UA的水果提取物对人类293T细胞系中Wnt信号通路的影响，结果表明UA（IC₅₀=9.0 μg·mL^-1）显著抑制Wnt信号转导并诱导癌细胞凋亡。

Kasimsetty等[15]研究发现UA可在体外抑制 2,3,7,8-四氯-二苯并-对-二恶英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD） 诱导的 CYP1介导的EROD活性，IC₅₀值为56.7 μmol·L^-1，对HT-29细胞的增殖和克隆形成效率呈剂量和时间依赖性降低，将细胞周期阻滞在G0/G1和G2/M期，然后诱导细胞凋亡，Cho等[16]也得出一样的研究结果，同时还发现UA能上调HT-29细胞p21表达，破坏线粒体膜电位并激活caspase-3、-8和-9，裂解PARP。而El-Wetidy等[17]将UA作用于HT29、SW480、SW620 3种结直肠癌细胞，发现UA呈剂量依赖性抑制细胞增殖和阻碍细胞周期，并改变细胞周期相关蛋白的表达，以及增加p53和p21表达，抑制Bcl-2表达，诱导细胞凋亡，Zhao等[18]还发现亚微摩尔浓度的UA可诱导结直肠癌SW620细胞自噬并抑制其生长和转移，从而发挥抗结直肠癌活性。

因此结直肠癌患者食用富含ET的食物或药品后，UA在肠道内代谢产生，在肠道中的浓度较其他部位更高，可直接作用于癌症部位，抑制癌细胞增殖并促进凋亡，达到治疗癌症的作用，可见UA在治疗结直肠癌方面有着很大的应用前景。

2.3 膀胱癌

膀胱癌是人泌尿系统常见的恶性肿瘤，具有复杂多变，极易复发、侵袭和转移等生物学特点。Qiu等[19]用UA作用于人膀胱癌T24细胞，测得其IC₅₀为43.9 μmol·L^-1，能增加phospho-P38 MAPK、过氧化酶活化增生受体抗体γ（PPAR-γ）表达，降低丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1（MEKK1）和磷酸化原癌基因c-Jun（Phospho-c-Jun）表达，通过p-38 MAPK和c-Jun介导caspase-3活化，促进凋亡，抑制细胞增殖，另外UA作用H₂O₂诱导的细胞内氧化应激模型后，细胞内活性氧簇（ROS）和丙二醛（MDA）水平降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，抗氧化活性增强，降低了膀胱癌氧化应激状态。而Liberal等[20]用UA作用另一种人膀胱癌UMUC3细胞，其IC₅₀为23.92 μmol·L^-1，呈剂量依赖性，通过促进细胞G2/M周期阻滞、增加凋亡和抑制磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt和MAPK信号通路来抑制增殖，所以UA对膀胱癌有着较好的药理作用，为膀胱癌治疗药物开发奠定了理论基础。

2.4 白血病

白血病会发生慢性染色体易位，从而发生系列异常的致癌活动，其是人类血液系统的恶性肿瘤。Alzahrani等[21]将UA作用于白血病细胞株Jurkat和K562，发现UA通过改变细胞代谢，如增加代谢率，显著改变谷氨酰胺代谢、一碳代谢和脂质代谢，增加DNA损伤相关代谢物的水平，导致白血病细胞株Jurkat和K562停止增殖，继而促进凋亡，这为治疗白血病提供了线索。

2.5 肺癌

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中80%以上是非小细胞肺癌，非小细胞肺癌患者大部分被诊断为晚期或转移性疾病，尽管靶向治疗和免疫治疗的应用，肺癌的5年生存率有所改善，但仍低至15%[22]。Cheng等[23]将UA作用于人肺癌细胞系A549 (p53+/+)、H460 (p53+/+) 和H1299 (p53-/-)，发现UA能上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）和下调波形纤维蛋白（Vimentin）、N-钙黏蛋白（N-cadherin）含量，并呈剂量依赖性；同时UA能降低肺癌细胞迁移和侵袭能力。UA破坏p53和Mdm2的相互作用，致使Snail蛋白泛素化和降解，降低Snail蛋白的表达和活性，从而抑制肺癌细胞上皮-间充质转化（EMT），因此UA能抑制肿瘤转移，具有重要的临床和社会意义。

2.6 肝癌

肝癌是全球恶性程度最高的肿瘤之一，死亡率高，通常由慢性炎症和肝纤维化引起[24]。肝癌的治疗效果很差，5年生存率相对较低[25]。Wang等[26]探究了UA对肝癌HepG2细胞的抗增殖和抗氧化作用，发现在p38-MAPK激活的协同作用下，UA抑制β-连环蛋白（β-catenin）及其下游转录因子c-Myc和G1/S-特异性周期蛋白-D1（Cyclin D1）的蛋白表达，进而靶向核因子κβ（NF-κβ）信号通路促进p53磷酸化并减少炎症介质的释放，紧接着降低细胞内ROS水平以及升高SOD和GSH-Px活性抑制氧化应激和活化caspase-3，最终导致细胞坏死、凋亡和死亡，抑制细胞增殖。同时Qiu等[27]还将UA作用于整合HBV基因的细胞株HepG2.2.15，发现细胞中caspase-3蛋白裂解、Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白（Bax）比值下调，Sp-1、Lin28a和Zcchc11蛋白表达下调和microRNA let-7a表达上调，UA还调节瞬时HBx转染的肝癌HepG2细胞中的Lin28a/let-7a axis和EMT相关靶点，如抑制HMGA2和K-ras表达，从而抑制HepG2.2.15细胞的增殖和侵袭，从上可看出UA可作为治疗肝癌的候选药物。

2.7 胰腺导管腺癌

胰腺导管腺癌（PDAC）是美国与癌症有关死亡的第三大原因，5年生存率低于9%。该癌症极易远处转移和化疗耐药，因此大部分患者预后不佳[28]。Totiger等[29]发现UA能调控PDAC中KRAS靶点下游许多激酶，尤其是PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，结果表明UA阻断了PDAC细胞Akt和p70S6K磷酸化，下调PI3K/Akt/mTOR信号转导，抑制PDAC细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡，并表现出潜在的癌细胞选择性；另外在异种移植和PKT小鼠模型中，与对照组或吉西他滨单独治疗相比，UA抑制了肿瘤生长，提高了小鼠总存活率，同时UA也减少了肿瘤组织中Akt和p70S6K的磷酸化 ；此外UA重新编辑PDAC的肿瘤微环境，降低了浸润性免疫抑制细胞群的水平。总之，UA是一种有效的PI3K/Akt/mTOR途径抑制剂，为其开发为治疗PDAC的潜在药物提供了依据。

2.8 子宫内膜癌

子宫内膜癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。体内雌激素的水平与子宫内膜癌的发生、发展有着重大关系。Zhang等[30]研究发现UA作用于子宫内膜癌细胞（HEC1A/Ishikawa/ECC-1/THESCs）时，作为雌激素激动剂调控雌激素受体阳性子宫内膜癌细胞中ER-α依赖性基因表达，上调雌激素受体（ER）-β、孕酮受体（PGR）、pS2、乳腺癌雌激素调控蛋白GREB1抗体（GREB1）而下调ER-α和谷氨酸受体相互作用蛋白1（GRIP1）的水平；当UA与雌激素拮抗剂ICI182780共同孵育细胞时，UA雌激素激动剂效应被阻断，同时敲除ER-α时也抑制了PGR、pS2和GREB表达，增加了GRIP1表达，所以UA通过调节ER-α依赖性基因表达，从而抑制细胞增殖，并呈时间和剂量依赖性。

流行病学研究显示肥胖是子宫内膜癌发生的重要因素[31]。Huang等[32]发现UA是黑树莓（BRBs）中抑制子宫内膜癌细胞（HEC1A/Ishikawa）生长的主要成分，而瘦素（Leptin）和17β-estradiol（E2）会诱导细胞增殖，同时在体内实验中，小鼠高脂肪饮食后血浆中Leptin和E2的水平显著升高，但饮食BRBs后会降低，因此BRBs代谢物UA可能通过调节E2和Leptin的水平和作用，预防由肥胖引起的子宫内膜癌的发生和发展。

细胞增殖和迁移需要肌动蛋白重组，肌动蛋白重组受ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1（Rac1）和p21蛋白活化激酶1（PAK1）的控制，Alauddin等[33]研究发现UA能显著下调Rac1和PAK1的转录水平和活性，降低肌动蛋白的聚合和迁移，从而影响子宫内膜癌细胞（RPE-1、Hec1A和HESCs）增殖，继而发挥抗癌活性。

2.9 乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的癌症，也是导致癌症死亡的第二大原因[34]，雌激素水平和耐药性是治疗乳腺癌的两大关键因素。Larrosa等[35]测定了UA对人乳腺癌MCF-7细胞的雌激素和抗雌激素活性以及与雌激素受体ER-α和ER-β结合的能力，结果表明UA雌激素样活性较低，抗雌激素活性很高，同时UA对ER-α和ER-β两种受体均有很好的亲和力，特别对ER-α的亲和力好。因此UA可能是雌激素调节剂， Dellafiora等[36]进一步深入探究UA的分子机制和生物靶标，依靠计算机模拟软件评价了UA的体外雌激素活性，发现UA在体内以17β-羟基类固醇脱氢酶为靶标，作为雌激素调节剂发挥作用。控制雌激素的来源对乳腺癌也非常重要，雄激素在芳香酶的催化下转化为雌激素，雌激素水平升高会刺激乳腺癌细胞增殖和雌激素反应性肿瘤生长，Adams等[37]检测了UA的抗芳香酶活性和抑制睾酮诱导的乳腺癌细胞增殖的能力，结果表明UA能抑制芳香酶活性和MCF-7aro细胞增殖，影响乳腺癌的发生发展。

乳腺癌治疗过程中易产生耐药性，乳腺癌耐药蛋白（ABCG2/BCRP）是一种药物外排转运体，可影响许多分子的药理学和毒理学特性[38]，Gonzalez-Sarrias等[39]选用MDCKⅡ和Bcrp1转导的MDCKⅡ细胞用于主动转运实验，结果显示在Bcrp1转导的细胞中，UA顶端定向易位显著增加；随后测试了人、小鼠、牛和绵羊BCRP转导的亚克隆细胞在没有或存在选择性BCRP抑制剂Ko143的条件下转运UA的情况，结果显示ABCG2/BCRP能转运UA。再以Mitoxantrone为底物，用流式细胞术分析UA对转运的抑制作用，并与Ko143比较，结果表明UA呈剂量依赖性抑制Mitoxantrone转运，因此UA是ABCG2/BCRP的底物，在一定浓度下可调节其介导的转运过程和乳腺癌耐药，可作为佐剂减轻化疗药的耐药性。

3 总结与展望

综上所述，UA有较好的抗肿瘤活性，可能与抑制细胞增殖和迁移、阻碍细胞周期、改变体内代谢、促进凋亡等作用机制有关（如表1所示），在抗癌领域有着巨大的应用潜力。但是目前UA关于癌症的研究大多都是以细胞和动物实验展开的基础研究，开发成抗癌药物应用于临床仍然有很长的路要走。值得注意的是，从药物化学角度来看，UA的化学结构为刚性骨架结构，导致其具有水溶性低、成药性差、生物利用度低等局限性，因此，可利用拼合原理、前药原理、相似原理等药物设计经典理论对其结构进行改造，改变其理化性质，从而提高生物利用度和药理活性。总之，UA在癌症领域具有很好的应用前景，应加快对UA的系统研究，促进相关药物的研究与开发，争取早日应用于临床。

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  表格1 尿石素A对癌症的作用及机制

  Table 1.The effect and mechanism of urolithin A on cancer

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