目的  探究第二代抗抑郁药物相关抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的特点，为临床安全用药提供参考。

方法  检索获得第二代抗抑郁药物引起SIADH的文献病例，对患者一般情况、合并疾病、第二代抗抑郁药物种类、联合用药、SIADH诱导时间、血钠水平、临床表现及转归等进行统计分析。

结果  筛选出有效文献60篇，病例68例，男女比例1 ∶ 2.09，患者平均年龄（73.85±13.07）岁。使用选择性5-羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）的病例最多，半数患者联用血管紧张素转化酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、利尿药、质子泵抑制药等药物。SIADH的诱导期为2~180 d，中位时间为10 d，其中59例（86.77%）在30 d内发生；诊断为SIADH时平均血钠为（116.59±7.57）mmol·L^-1，中度低钠血症10例，重度低钠血症58例；临床表现为癫痫发作、恶心、虚弱无力、嗜睡、疼痛、昏迷、跌倒、呕吐等。诊断SIADH后停用相关药物，给予限制液体量、补盐等治疗，67例（98.52%）患者好转，平均好转时间为（6.20±4.87）d。

结论  临床需重视第二代抗抑郁药物引起的SIADH，加强对用药30 d内患者的随访，对出现SIADH相关症状患者及时诊断和治疗。

第二代抗抑郁药物包括选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制药（SSRIs），5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs）等，目前临床中使用较为广泛的有艾司西酞普兰、西酞普兰、度洛西汀、帕罗西汀等。这些药物具有较好的耐受性及安全性，较第一代抗抑郁药具有更高的临床应用价值，但其潜在不良反应（ADR）如低钠血症（血钠＜135 mmol·L^-1＝风险较高[OR=3.9，95%CI（1.2，13.1）] [1]。大多数抗精神病药物引起低钠血症的机制被认为是抗利尿激素分泌不当综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）[2]，其主要特点是血钠＜135 mmol·L^-1，血清渗透压＜275 mOsm·kg^-1、尿液渗透压＞100 mOsm·kg^-1、尿钠＞40 mmol·L^-1，血容量正常[3]，临床表现有时与患者本身疾病状态相似，容易被忽视。本文收集相关文献病例，分析第二代抗抑郁药物引起SIADH的特点，为临床安全使用抗抑郁药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略  

以“SIADH”“抗利尿激素分泌不当综合征”“第二代抗抑郁药”“艾司西酞普兰”“西酞普兰”“度洛西汀”“文拉法辛”“帕罗西汀”“舍曲林”“氟西汀”“瑞波西汀”“选择性5-HT再摄取抑制剂”“5-HT与去甲肾上腺素再摄取抑制剂”“选择性NE再摄取抑制剂”“特异性NE能和5-HT能抑制剂”“NA及DA重复摄取抑制剂”等为关键词，检索CNKI、WanFang Data、VIP等国内文献数据库；以“SIADH” “syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion”

“Antidepressant”“Second-Generation Antidepressant”“Citalopram”“Escitalopram”“Duloxetine”“Venlafaxine”“Paroxetine”“Sertraline”“Fluoxetine”“Reboxetine”“Selective Serotonin Reuptake Inhibitors”“SSRIs”“Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitors”“SNRIs”“Norepinephrine Reuptake Inhibitor”“NARIs”“Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants”“NaSSAs”“Norepinephrine-Dopamine Reuptake Inhibitor”“NDRI”等为主题词检索PubMed文献数据库。检索时限均为建库至 2022年3月31日。

1.2 文献纳排标准

1.2.1 纳入标准  

（1）SIADH诊断明确：血钠＜135 mmol·L^-1，血清渗透压＜275 mOsm·kg^-1、尿液渗透压＞100 mOsm·kg^-1、尿钠＞40 mmol·L^-1，血容量正常[3]。（2）第二代抗抑郁药物引起SIADH的个例报道、病例系列研究；病例符合《药品不良反应报告和监测管理办法》[4]中ADR的判断标准且按我国ADR关联性评价标准进行评价：①用药与ADR的出现有无合理的时间关系；②是否符合该药已知的ADR类型；③停药或减量后，反应是否消失或减轻；④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件；⑤反应是否可用联合用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释；抗抑郁药物与SIADH关联性评价结果为肯定、很可能、可能的病例。

1.2.2 排除标准  

重复文献、资料不完全的文献、非中文或英文的文献。

1.3 血钠水平分类

根据《老年患者低钠血症的诊治中国专家建议》[5]，对血钠水平进行分类：轻度低钠血症（血钠130~135 mmol·L^-1）、中度低钠血症（血钠125~129 mmol·L^-1）、重度低钠血症（血钠＜125 mmol·L^-1＝。

1.4 统计学分析

提取病例中患者性别、年龄、原患疾病及合并症，抗抑郁药物品种、用药情况、联合用药，SIADH诱导期、临床表现、血钠水平、治疗、转归和关联性评价结果等信息，使用Microsoft Excel软件整理数据。

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以M（P²⁵，P⁷⁵）表示，计数资料以频数和构成比表示。

2 结果

2.1 文献收集

通过关键词检索初步获得文献175篇，根据纳排标准筛选后纳入60篇，其中英文文献59篇，中文文献1篇；共提取病例68例，其中英文文献报道66例，中文报道2例。其中ADR关联性评价结果很可能55例，可能13例。

2.2 患者一般情况

2.2.1 性别和年龄分布  

68例患者中男 22例（32.35%），女46例（67.65%）；最小47岁，最大97岁，平均年龄（73.85±13.07）岁，65岁以上老年患者48例（70.59%）。病例的年龄和性别分布见表1。

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2.2.2 原患疾病及合并症  

68例患者的原患疾病包括抑郁症（63例）、慢性肌肉骨骼疼痛（4例）、惊恐障碍（1例）。68例患者中36例合并高血压，12例伴有糖尿病，其他合并症包括房颤、冠心病、高脂血症、高尿酸血症、类风湿性关节炎等疾病。

2.3 抗抑郁药物用药情况及合并用药情况

68例患者使用的抗抑郁药物主要为SSRIs及SNRIs，其中艾司西酞普兰最多达21例（30.88%），见表2。患者抗抑郁药物的日剂量为：艾司西酞普兰：2.5 mg（1例）、5 mg（5例）、10 mg（9例）、20 mg（2例）、30 mg（1例）；西酞普兰：10 mg（2例）、20 mg（7例）；度洛西汀：20 mg（4例）、30 mg（5例）、40 mg（1例）、60 mg（3例）；帕罗西汀：20 mg（7例）；舍曲林：50 mg（3例）、200 mg（1例）；文拉法辛：75 mg （4例）、150 mg （1例） ；氟西汀：20 mg （1例）、60 mg （1例） ；瑞波西汀：4 mg（1例）； 9例未报道用药剂量。68例患者中有62例明确联合使用其他药物，其中联用具有低钠血症风险的药物34例[血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）20例，氢氯噻嗪类利尿药7例，布洛芬、洛索洛芬等非甾体类抗炎药4例，质子泵抑制药（PPI）3例]。

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  表格2 引起SIADH的药物分布

  Table 2.The distribution of drugs that induced SIADH

  

2.4 抗抑郁药致SIADH的诱导期  

68例患者抗抑郁药致SIADH的诱导期为2~180 d，中位数为10 d（5，21 d），其中59例（86.77%）患者在服用抗抑郁药物30 d内发病，7 d内发病患者比例为42.65%，见表3。度洛西汀中位诱导期最短，为5 d，文拉法辛及舍曲林中位诱导期最长，为28 d，其他药物的中位诱导期：西酞普兰7 d，瑞波西汀7 d，帕罗西汀9 d，氟西汀10 d，艾司西酞普兰11 d。

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  表格3 抗抑郁药致SIADH的诱导期分布情况

  Table 3.Induction phase distribution of SIADH induced by antidepressants

  

2.5 临床表现

68例患者中67例出现临床症状，主要表现为癫痫发作（13例次）、恶心（12例次）、虚弱无力（12例次）、嗜睡（11例次）、疼痛（10例次）、昏迷（8例次）、跌倒（8例次）、呕吐（6例次）、神志不清（5例次）、构音障碍（3例次）、表情淡漠（2例次）等。

2.6 血钠水平

68例患者诊断为SIADH时平均血钠水平为（116.59±7.57） mmol·L^-1，患者血钠水平最低94 mmol·L^-1，最高127 mmol·L^-1，中位数为118 mmol·L^-1；血钠水平116~124 mmol·L^-1者居多（33例，56.90%）。68例患者中，中度低钠血症10例，重度低钠血症58例。

2.7 治疗与转归

发生SIADH后的治疗措施主要为停药、限制液体量、口服有限的高渗盐水、等渗盐水、钠盐、普坦类药物治疗等。68例患者中，1例未立刻停药，予缓慢减量治疗；8例治疗用药替换为米氮平，后期血钠水平正常。67例患者经治疗后好转，1例患者4个月后因严重抑郁症死亡。52例患者报告了明确的好转时间，时间范围为2~30 d，平均为（6.20±4.87）d；其余患者未报告停药后好转时间。

3 讨论

3.1 SIADH与性别、年龄分布

本组资料中68例患者中女性46例（67.65%），女性患者的构成比较高，与一项来自法国国家药物警戒数据库关于SSRIs /SNRIs致低钠血症流行病学调查结果类似[6]，目前多项研究显示女性患者使用抗抑郁药物致SIADH的风险较高[7-9]，原因尚不清楚，可能与不同性别钠代谢的差异有关[6]，也可能由于抗抑郁药物的药动学/药效学存在明显的性别差异[10]，如SSRIs在女性脑皮质表现出较高的5-HT_1A受体结合能力，女性西酞普兰血药浓度显著高于男性；度洛西汀主要由 CYP1A2 代谢，其在女性体内活性低于男性，导致女性体内度洛西汀浓度较高；此外性激素是造成患者抗抑郁药物反应差异的主要因素之一[11]，雌激素是 CYP3A4和CYP1A2的底物，可对抗抑郁药代谢产生影响[10]。

本文结果显示发生SIADH的患者中老年人居多（70.59%），可能与老年患者肾功能减退、抗利尿激素水平升高及联合用药[10,12]等相关。一项基于老年人群的研究显示，老年患者使用第二代抗抑郁药与未使用相比，30 d内因低钠血症住院的风险增加约5倍[13]。

3.2 SIADH与药物

本研究发现引起SIADH的第二代抗抑郁药物主要为SSRIs及SNRIs。Nagashima等[14]对2004—2020年日本药品不良事件报告数据库的数据进行分析，Takeda等[15]对2004—2020年美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库进行分析，均发现引起低钠血症/SIADH的抗抑郁药物主要为SSRIs及SNRIs。这可能与SSRIs及SNRIs本身的药理机制有关。抗抑郁药致SIADH的机制可能是通过5-HT的作用介导，通过刺激5-HT₂受体和5-HT_1C受体诱导抗利尿激素释放[16]。Degner等[17]认为抗抑郁药物引起低钠血症可能与药物抑制5-HT再摄取的能力有关。

3.3 SIADH诱导期

本研究发现使用抗抑郁药引起的SIADH诱导期为2~180 d，中位数为10 d（5，21 d），与Takeda等[15]的研究结果，抗抑郁药物致SIADH的中位发病时间14 d（5，88 d）不一致，这可能与长时间服用抗抑郁药物引起SIADH的个例报道较少有关。既往研究表明，抗抑郁药物与SIADH的相关性在治疗开始后的前几周最强，之后逐渐下降[9]，因此在药物治疗早期阶段，有必要对SIADH的症状给予足够关注。

3.4 SIADH与血钠水平及临床表现

本研究中，58例（56.90%）患者发生重度低钠血症，血钠水平116~124 mmol·L^-1者居多。低钠血症的症状与严重程度以及血浆钠浓度的变化速度有关[18]。血浆钠浓度125~129 mmol·L^-1范围时，可能有厌食、恶心、呕吐和腹部不适等反应。血浆钠浓度降至115~125 mmol·L^-1时，常出现兴奋、定向障碍、幻觉、尿失禁和其他神经系统症状。由于低钠血症可导致颅内压升高，血钠水平低于115 mmol·L^-1可导致危险的神经系统后果，如癫痫发作和昏迷。本研究中25例患者血钠水平低于115 mmol·L^-1，其中11例患者出现癫痫发作或昏迷，其血钠水平仅有94~110 mmol·L^-1。因此，服用抗抑郁药物后有必要对患者进行日常的血钠监测。

3.5 SIADH与联合用药

本研究发现68例患者有2/3以上合并有高血压、糖尿病等疾病，34例患者联用有低钠血症风险药物如ACEI/ARB、利尿药、PPIs等。研究显示，SNRIs与ACEI/ARB、利尿药、PPIs等药物同时服用，低钠血症风险较未联用者增加了16~42倍，SSRIs与利尿药或ACEI联用，患低钠血症的风险上升10倍[19]。也有证据表明，同时服用多种有潜在SIADH风险的药物，可能导致较高的低钠血症患病率，但不影响症状的严重程度[20]。

3.6 SIADH的治疗

美国医学和精神病学协会关于由精神药物引起的SIADH相关低钠血症管理的专家共识[1]指出，SIADH治疗原则为去除诱因药物，对症治疗，对于轻至中度低钠血症患者，给以限制液体量、口服补充浓钠等治疗。如患者不能耐受限制液体摄入的治疗，可用普坦类药物治疗[21]。对于重度低钠血症患者，给予3%高渗盐水等治疗[22]。本组资料中，8例患者将抗抑郁药替换为米氮平治疗后血钠水平趋于平稳，有文献报道米氮平导致低钠血症非常罕见[19,23]，上述共识也提到米氮平可作为有SIADH危险因素患者的替代治疗方案[1]。

3.7 小结

随着第二代抗抑郁药物的广泛应用，其诱导的SIADH也应引起重视。在开始用药的30 d内，服用SSRIs及SNRIs时，应密切监测患者的电解质水平，特别是对老年、女性、合并服用ACEI/ARB、利尿药、PPIs等药物的患者要更加关注。当患者出现恶心、癫痫发作、虚弱无力、嗜睡、疼痛等症状时，应及时评估药物引起SIADH的相关性。

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