抽动障碍是儿童期常见的以运动抽动和（或）发声抽动为主要特征的神经精神疾病，其发病机制与脑内局部多巴胺水平增高有关。阿立哌唑是新型的第 3 代非典型抗精神病药，是治疗抽动障碍的有效治疗药物之一。但目前阿立哌唑用于抽动障碍的治疗属于超说明书用药，且治疗窗尚不明确，药动学存在较大个体差异。为提高阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性，考察阿立哌唑在抽动障碍儿童群体中的药动学作用规律，探明其个体差异的产生机制意义重大。本文就目前阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的药动学研究现状及意义作一综述。

抽动障碍（tic disorder，TD）是儿童期常见的以运动抽动和（或）发声抽动为主要特征的神经精神疾病[1]，主要表现为身体某部位肌肉或肌群不自主、突然、快速、反复的收缩运动，如歪嘴、眨眼、耸肩等。该病大多起病于儿童时期，患病率约为6.1%，男性发病高于女性，男女比例约为3 ∶ 1 ~ 4 ∶ 1[2]。TD根据病程长短的不同，可分为短暂性抽动障碍（transient tic disorder，TTD）、慢性抽动障碍（chronic tic disorder，CTD）和 Tourette 综合征（Tourette's syndrome，TS）。研究表明，其发病机制可能与纹状体多巴胺神经元的靶细胞膜受体功能异常或多巴胺受体超敏有关[3]。近年来TD在儿童群体中发病率呈逐年增长趋势，严重影响患儿的学习、生活和社交能力，给患儿和家长带来沉重的心理负担[4]。早期诊断和规范化药物治疗是管理TD的有效途径。

阿立哌唑（aripiprazole，ARI）是新型的第 3 代非典型抗精神病药，是首个获得美国食品药品管理局（FDA） 批准的多巴胺系统稳定剂，对多巴胺D²受体（dopamine D² receptor, D²R）既有阻断作用，也有部分激动作用。与经典抗精神病药（如氟哌啶醇、硫必利和匹莫齐特等）相比，ARI不良反应较少[5-6]，近年来常作为一线药物应用于TD的临床治疗。目前，ARI在TD儿童群体中的药动学（pharmacokinetics, PK）研究证据严重不足，临床治疗过程中超说明书用药问题比较突出。此外，ARI用于治疗 TD 的治疗窗尚不明确，临床上多参考ARI治疗其他精神疾病的推荐浓度范围给药，或依赖于经验治疗，暂无切实可行的理论依据。同时，ARI在体内的药动学过程存在较大的个体差异，这些差异将导致相同剂量下的体内暴露水平[血药浓度或药-时曲线下面积（AUC）]差异较大。当体内暴露量低于有效治疗窗范围时，影响ARI的临床疗效，体内暴露量大于有效治疗窗范围时，会增加毒性反应发生风险[7]。因此，考察ARI在TD儿童群体中的PK作用规律，探明其个体差异的产生机制，定量设计个体化用药方案，可提高其治疗儿童TD的有效性和安全性。本文就目前阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的PK研究现状及意义综述如下。

1 阿立哌唑治疗TD的作用机制

TD的病因复杂，受多基因和环境因素的影响。目前TD 的发病机制不明，较为公认的是脑内局部多巴胺水平增高，导致纹状体多巴胺系统亢进，从而造成不自主抽动[8]。ARI是多巴胺系统稳定剂，可上调多巴胺功能的不足，同时又可下调多巴胺功能的亢进。在前额皮质多巴胺不足时，ARI作为激动剂起作用，能改善阴性、认知和抑郁症状；当边缘系统多巴胺亢进时，ARI起阻滞作用，改善阳性症状[9]。

2 阿立哌唑在儿童TD中的应用

目前阿立哌唑治疗儿童TD的有效性及安全性已经被证实，尤其是针对 4~18岁的TD患儿，ARI可显著减少运动和发声抽动的频率[10]。与其他传统治疗药物相比，ARI的安全性较高，不良反应发生率非常低。张建华等[11]研究结果表明，ARI能较好地改善抽动症状，并且较其他抗精神病药物更安全、耐受性好。一个纳入6项随机对照试验（RCT）针对ARI治疗儿童TS的系统评价及Meta分析显示，ARI治疗TS的疗效与硫必利和氟哌啶醇相当，且锥体外系不良反应明显小于氟哌啶醇（1.5% vs. 43.5%）[12]。

3 ARI药动学特征及个体差异产生机制

3.1 ARI的PK特征概述及研究现状

儿童群体由于受到伦理学限制，ARI在TD儿童群体中的PK研究资料十分稀少，尤其是ARI在低龄儿童TD群体中的 PK 研究基本处于空白。ARI口服吸收效果好，口服片剂的绝对生物利用度达 87%，3~5 h达血药浓度峰值。ARI在体内广泛分布，能透过血脑屏障进入脑内。ARI主要与白蛋白结合，血清蛋白结合率大于99%[13]。ARI在体内经肝脏CPY2D6和CPY3A4酶代谢，脱氢阿立哌唑（dehydroaripiprazole，DARI）为其主要的活性代谢产物，占稳态时血浆中阿立哌唑 AUC 的 40%[14]。有报道称ARI的药理作用是ARI和DARI共同作用的结果[14]。ARI和DARI主要通过粪便和尿液排泄[15]。国外健康受试者体内试验表明，ARI的消除半衰期长达 48~68 h[16]。个别针对儿童和青少年群体的研究显示，ARI及其代谢物的血药浓度在儿童和青少年精神分裂症患者中存在较大个体内和个体间差异。该研究纳入33例儿童和青少年精神分裂症患者，共收集117例稳态血清样本。患者按（12.96±6.4）mg·d^-1的平均剂量给药，最终测得ARI血药浓度为40.0~648.3 ng·mL^-1，个体内差异为1~9.3倍，最大个体间差异达到6.4倍；DARI血药浓度为30.0~111.6 ng·mL^-1，个体内差异为1~8.6倍，最大个体间差异达到6.8倍[7]。Findling等[17]进行了一项多中心的开放性研究，共纳入23例使用ARI治疗行为障碍的儿童和青少年患者，儿童平均年龄为（8±2）岁，青少年平均年龄为（14±1）岁，平均给药剂量为0.2 mg·kg^-1，研究评估了ARI治疗儿童和青少年行为障碍的PK、耐受性和有效性，结果表明，ARI在儿童和青少年中的平均口服表观清除率（apparent oral clearance，CL）分别为（2.53±1.06）L·h^-1和（3.85±1.46）L·h^-1，儿童较青少年稍偏低。此外，该课题组在21例患有双相或精神分裂症谱系障碍的儿童和青少年中进行了阿立哌唑的PK研究，患者年龄为10~17岁。根据给药剂量不同，分为20，25，30 mg·kg^-1三个组。研究结果表明，给药剂量分别为20，25，30 mg·kg^-1时，ARI的口服稳态表观清除率（apparent steady-state oral clearance，CLss/F）分别为51.7，50.4，58.8 mL·h-1·kg^-1[18]。

3.2 ARI的PK个体差异产生因素

影响ARI的PK的因素较多，综合现有文献报道，ARI的PK主要影响因素包括非遗传因素：年龄、体质量、性别、合并用药、肾功能等[14,19-21]；遗传因素：转运体和代谢酶基因多态性。非遗传因素方面：Hard等[19]研究结果表明，随着体质量的增加，Vc/F值逐渐增大。Koller 等[20]报道称，ARI在女性中的血药峰浓度（Cmax）、AUC和半衰期（t1/2）均高于男性，但性别对DARI的药动学参数并无影响。遗传因素方面，涉及ARI在人体内吸收、代谢、分布、排泄（ADME 过程）的代谢酶和转运体主要包括：CYP3A4、CYP2D6、P-gp等。目前有研究证据表明，编码上述酶和转运体的基因位点单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是造成ARI药动学个体间差异的重要原因[20,22]。代谢酶方面：ARI主要通过 CYP2D6、CYP3A4代谢，且代谢作用强度为 CYP2D6＞CYP3A4。CYP2D6基因总长7 kb，含9个外显子和8个内含子，其中有多个位点可参与ARI的催化代谢。CYP2D6具有遗传多态性，其表型有慢代谢型（PMs）、中速代谢型（IMs）、快代谢型（EMs）和超快代谢型（UMs）之分，且PMs的发生频率存在种族差异[22-24]。Kneller等[25]报道称，CYP2D6遗传多态性是影响ARI和DARI体内代谢个体差异的一个重要因素。有研究表明，CYP2D6的遗传多态性会影响ARI的血药浓度而导致不同疗效。Belmonte 等[26]研究结果表明，IMs的AUC_0-t比EMs高出20%，PMs的AUC_0-t比EMs高出50%。Koller 等[20]报道称，与EMs相比，IMs的AUC值偏高32%。转运体方面：P-gp的编码基因 ABCB1位于人类7号染色体 q21.1，现有研究证据表明其SNPs 可以直接影响 P-gp蛋白的表达活性，进而影响其底物ARI的药动学过程。Rafaniello 等[27]研究表明，ABCB1 T等位基因G2677T/A、C3435T携带者与其他ABCB1基因型患者相比，C/D显著降低。上述影响ARI的PK的各种因素呈一种复杂的非线性混合效应的作用模式，一般统计学方法很难定量评价单一因素对ARI药动学的影响程度。

4 个体化用药展望

2016年美国FDA批准ARI可用于TS的治疗，但仅局限于6~18岁TD患儿使用。同时ARI用于TD的治疗在国内仍属于超说明书用药范畴。此外，ARI用于TD 的治疗窗尚不明确。神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）最新发表的《神经精神药理学治疗药物监测共识指南：2017年版》，明确提出了ARI治疗精神分裂症的有效浓度范围为100~350 ng·mL^-1，ARI+DARI应保持在150~500 ng·mL^-1治疗范围内，实验室警戒浓度为1 000 ng·mL^-1，推荐证据等级为2级[28]。该浓度范围是基于受体结合理论建立的，认为ARI与多巴胺受体的结合率影响疗效和不良反应发生率，但尚不能确定该参考范围在TD治疗中的适用性，且目前还未有研究考察ARI治疗儿童TD的有效治疗窗范围。目前临床一般通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）来指导ARI的个体化用药[17]。但是 TDM 在儿科患者中应用存在局限。首先，TDM 需要频繁采血，增加患儿的痛苦，而儿童受伦理学保护。其次，TDM属于事后监测，无法前瞻性设计给药方案。由于ARI的半衰期较长，血药浓度达稳态需14 d以上[13]，因此基于 TDM的剂量调整周期过长，影响疗效的同时容易使药物在体内蓄积，导致不良反应的发生。

基于药物基因组学的个体化给药研究是实现药物精准治疗的一个重要方法。目前多项研究表明，ARI体内代谢过程与CYP2D6基因型密切相关，且CYP2D6的基因多态性会影响ARI的血药浓度而导致不同疗效[22-26]。因此，根据CYP2D6的不同分型，为基因型分别为PMs、IMs、EMs和UMs的TD患儿制定不同的给药方案，是消除个体间差异的一种重要方法。

定量药理学（pharmacometrics）是近年来美国 FDA倡导并逐渐形成的新兴学科，主要研究内容为如何通过建模和仿真模拟等技术来定量描述和预测药物在体内的 PK特征，同时联合Java PK for desktop（JPKD）软件更加科学地实现个体化给药。JPKD软件是基于群体药动学模型开发的，可利用贝叶斯反馈法预估患者的药物动力学参数，科学地预测药物的给药方案和谷浓度。在TDM结果的基础上，联合应用 JPKD软件调整剂量，实施个体化给药，更加科学有效地提高用药合理性[29]。目前国内外关于ARI定量药理学的研究尚处于起步阶段，主要问题表现在：（1）研究集中在成人，儿童群体的研究处于空白阶段；（2）2016年FDA才批准ARI用于TS治疗，ARI治疗TD在国内还属于超说明书用药，目前研究的重点仍然在ARI原有的适应证（精神分裂症）或健康志愿者；（3）目前的研究还停留在考察各种协变量（包括年龄、身高、体重、基因型和肾功能等表观生物学因素）对PK参数的影响，对剂量的模拟、调整以及临床应用比较少见；（4）缺乏更高技术水平的PK/PD串联模型。

综上，ARI在治疗儿童TD治疗方面虽然临床疗效确切，但是该药在儿童群体中的PK作用机制尚未阐明，有效治疗窗范围还不确定，个体间差异的变异来源尚不明确，超说明书用药情况突出，限制了该药在儿科临床的精准合理使用。个体化给药是保证ARI治疗儿童TD的有效性和安全性的重要途径。可以结合TDM手段、药物基因组学和定量药理学方法，研究ARI在TD儿童群体中的药动学特征，考察年龄、性别、身高、体重和CYP2D6基因型等因素对PK参数的影响，构建群体药动学模型，最终采用仿真模拟技术为不同患儿制定最佳给药方案，利用JPKD软件搭建个体化给药预测平台，更好地实现ARI在儿童TD中的个体化给药。尤其是基于定量药理学模型和仿真模拟的手段在ARI个体化给药领域有较好应用前景，是值得研究的课题。

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