目的  了解碳青霉烯类抗菌药物相关药品不良反应（ADR）发生情况和特点，挖掘相关风险信号，为临床安全使用此类药物提供参考。

方法  调取解放军总医院药品不良反应监测中心数据库中2008年1月—2022年10月的碳青霉烯类抗菌药物相关ADR自发报告，对患者一般情况、累及系统/器官、涉及ADR名称等信息进行回顾性分析。采用报告比值比法、比例报告比值法、综合标准法、信息成分法挖掘碳青霉烯类抗菌药物相关ADR的风险信号。

结果   碳青霉烯类抗菌药物相关ADR报告共2 642份，其中严重的ADR 410例（15.52%）；主要涉及5种碳青霉烯类抗菌药物品种，按构成比降次排序为亚胺培南西司他丁（51.28%）、美罗培南（32.13%）、比阿培南（8.10%）、厄他培南（7.68%）、帕尼培南倍他米隆（0.79%）。患者男女比例为1.74 ∶ 1，年龄以＞60岁最多（59.69%）；14个“药品- ADR名称”组合在4种数据挖掘方法中均生成阳性信号，其中美罗培南相关信号最多；亚胺培南西司他丁与厄他培南在神经系统疾病ADR中报告数较多。

结论  风险信号挖掘结果与已知的碳青霉烯类抗菌药物相关ADR信息基本一致。临床在使用碳青霉烯类抗菌药物时，应监测患者肝肾功能以及血液生化指标，强化临床使用此类药物的警戒意识，及时识别并处理ADR，规避严重ADR的发生。

碳青霉烯类抗菌药物是一类新型β-内酰胺类抗菌药物，其不易被大多数β-内酰胺酶所分解，具有广谱抗菌活性，对大部分革兰阴性菌（包括产超广谱β-内酰胺酶细菌）、厌氧菌、革兰阳性菌均具强大的抗菌活性[1]，广泛用于临床治疗严重细菌感染。随着此类药物临床使用的不断增加，关于其所致药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道也愈发受到关注[2]，包括中枢神经系统、肝胆系统、血液系统等不良反应。研究 [3]显示，碳青霉烯类抗菌药物在抗感染药物引发的严重ADR中位居前列。国内外虽有少量探讨碳青霉烯类抗菌药物ADR信号挖掘的研究，但多为单个品种研究。解放军总医院药品不良反应监测中心（以下简称“我中心”）数据库最早成立于1990年，是全国34个省级ADR监测中心之一，自2008年开始启用“ADR监测管理系统”。鉴于碳青霉烯类抗菌药物广泛应用，本研究对我中心ADR数据库中2008—2022年碳青霉烯类抗菌药物相关ADR自发报告进行回顾性分析及风险信号挖掘，旨在了解其发生特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性研究方法，调取我中心数据库中2008年1月—2022年10月的ADR自发报告。纳入标准：①以《新编药物学（第19版）》中收录的5种碳青霉烯类抗菌药物（亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南、厄他培南、帕尼培南倍他米隆）为目标药物，纳入首要怀疑药品通用名为以上5种药物的ADR自发报告；② 根据ADR关联性评价标准[4]，判定ADR与碳青霉烯类抗菌药物的关联性，纳入评价结果为“可能”“很可能”“肯定”的报告。排除标准：相关信息不全或关联性评价为“可能无关”“待评价”“无法评价”的报告。

1.2 数据处理

根据世界卫生组织不良反应术语集（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHO-ART）[4]的首选术语（preferred term，PT）对ADR报告中涉及ADR名称进行标准化。结合严重的ADR定义[5]，对报告的严重程度进行分级。当同一报告涉及多个系统/器官、临床表现时，分别计算例次。

1.3 信号检测方法

本研究采用4种常见的比例失衡法[5]即报告比值比（ROR）法、比例报告比值（PRR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）和信息成分（IC）法。筛选报告数不少于3的ADR并纳入分析，尽量提高灵敏度和首要怀疑药物的限制条件[7]。上述4种方法检测阈值：①ROR法，目标药物的目标 ADR 报告数（a）≥3，且ROR 95%置信区间（CI）下限＞1；②PRR法，a≥3，且PRR 95%CI下限＞1；③MHRA法，a≥3且PRR≥2，χ²≥4；④IC法，IC 的95%CI下限（即IC₀₂₅）＞0[6-7]。

 本研究要求同时满足以上条件，才能确认生成1个阳性信号。

1.4 统计学分析

采用Microsoft Excel 2019及SPSS 26.0软件进行数据整理和统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验，偏态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 报告概况

共纳入碳青霉烯类抗菌药物相关ADR自发报告2 642份，其中一般的ADR 2 179份（82.47%），新的一般的ADR 53份（2.01%），新的严重的ADR 8份（0.30%），严重的ADR 402份（15.22%）。关联性评价结果：“很可能”的报告1 239份（46.90%），“可能”1 281份（48.49%），“肯定”122份（4.62%）。2 642份ADR报告中包含死亡报告1份。

2.2 患者年龄性别分布

2 642例报告中，男性1 679例（63.55%），女性963例（36.45%）；平均年龄为（64.93±24.47）岁，见表1。男女患者在各个年龄段的构成比差异有统计学意义（χ2=2 642.00，P＜0.001）。

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  表格1 患者性别与年龄分布

  Table 1.Sex and age distribution of patients

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2.3 ADR涉及药品

2 642例ADR报告中，亚胺培南西司他丁1 355例（51.28%），美罗培南849例（32.13%），比阿培南214例（8.10%），厄他培南203例（7.68%），帕尼培南倍他米隆21例（0.79%）。

410例严重ADR报告中，亚胺培南西司他丁180例（43.17%），美罗培南139例（36.58%），比阿培南35例（8.05%），厄他培南54例（10.48%），帕尼培南倍他米隆2例（0.48%）。

2.4 ADR累及系统/器官及临床表现

2 642例ADR报告中，累及19个系统/器官，共2 790例次。排名前5的分别为皮肤及其附件疾病655例次（23.47%）、胃肠系统疾病637例次（22.83%）、神经系统疾病349例次（12.51%）、精神疾病313例次（11.22%）、肝胆系统疾病281例次（10.07%），见表2。

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  表格2 2 790例次ADR累及系统/器官的分布

  Table 2.Distribution of system/organ involved in 2 790 ADRs

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严重ADR累及系统/器官分布排名前5位的为神经系统疾病（135例次，32.90%），肝胆系统疾病（96例次，23.41%），精神疾病（38例次，9.26%），血管、出血及凝血疾病（35例次，8.54%），血液系统疾病（33例次，8.05%）；严重ADR报告排名前5位的表现为肝功能异常（64例次，15.61%）、癫痫发作（63例次，15.36%）、血小板减少（26例次，6.34%）、肝酶升高（19例次，4.63%）、腹泻（18例次，4.39%）、谵妄（17例次，4.14%）。

2.5 风险信号挖掘结果

对碳青霉烯类抗菌药相关ADR累及系统/器官进行风险信号挖掘，4种方法共检测出6个阳性信号，见表3。

对药品涉及全部ADR 名称进行风险信号挖掘，4种挖掘方法共检测出14个阳性信号，其中亚胺培南西司他丁3个，美罗培南6个，比阿培南1个，厄他培南共4个。见表4。

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  表格3 ADR累及系统/器官的风险信号挖掘结果

  Table 3.Results of signal mining for system/organ risk of ADR involvement

  注：a阳性信号。

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  表格4 药品涉及ADR的风险信号挖掘结果

  Table 4.Risk signal mining results for drugs involving ADR

  注：a阳性信号；b药品说明书未收载。

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3 讨论

3.1 患者个体因素分布

本研究显示，碳青霉烯类抗菌药物相关ADR的患者构成比随着年龄的增长依次递增，60岁以上患者达59.69%。男女比例为1.74 ∶ 1，男性多于女性，与国内研究[8]基本一致。考虑老年患者发生严重、复杂感染风险较高，且老年患者常患多种疾病，往往需要联合用药、长期用药[9]。此外，老年患者血浆蛋白结合率偏低、用药依从性差，更易发生ADR。老年患者用药时，建议根据药动学特点个体化给药；严格控制输注速度和药物浓度，以最大限度地降低ADR风险。

3.2 ADR累及系统/器官分布特点

2 642例报告中，累及系统/器官以皮肤及其附件疾病、胃肠系统疾病最为多见，主要是因为这2类ADR更易引起患者和医务人员注意。严重 ADR 表现以神经系统疾病、肝胆系统疾病等为主，主要表现为癫痫发作、谵妄、精神异常、肝功能异常等，与既往研究结果基本一致[10]。值得注意的是，在严重ADR中，神经系统疾病及精神疾病共占42.16%，尤其以亚胺培南西司他丁、厄他培南较多，与文献[11- 12]的结果基本一致。肝胆系统ADR以美罗培南、比阿培南多见。总体上，碳青霉烯类不同药物相关ADR差异较大，临床用药时应注意监测，发现ADR及时干预，以免发展为严重 ADR。

3.3 风险信号挖掘情况

ADR累及系统/器官风险信号挖掘结果显示，共有6个“药品-累及系统”组合在4种方法中均检测到阳性结果，与碳青霉烯类已知的ADR基本一致。其中，美罗培南相关组合3个，分别是肝胆系统疾病、血液系统疾病、血管、出血及凝血疾病等，与唐春梅等[13]研究结果相似。

药品涉及ADR名称风险信号挖掘结果显示，14个“药品-ADR名称”组合在4种方法中都检测到阳性结果，其中美罗培南相关组合6个，涉及皮疹、肝功能异常、腹泻、白细胞减少症、血小板减少和血小板增多等。值得注意的是，2023年1月国家卫生健康委颁布的《第二批国家重点监控合理用药药品目录》美罗培南名列其中，2018年6月美国食品药品管理局也发布警告，明确指出美罗培南可致严重皮肤ADR如药疹、Stevens-Jorhson综合征等[14]，提示临床使用美罗培南时应密切监测ADR，若患者出现严重皮肤症状和体征应立即停药。药源性肝损伤机制较为复杂，与遗传、免疫、药物代谢和线粒体等方面存在异常相关[15]。赵美等[16]回顾性研究了1 037例使用美罗培南的患者，肝功能异常总发生率为2.03%。本研究中美罗培南、比阿培南相关的组合均有肝功能异常，与说明书中记载的ADR信息具有一致性，提示临床应用此类药物时注意控制适应证、给药剂量与间隔时间，并监测给药期间的肝功能。

亚胺培南西司他丁及厄他培南分别在癫痫和精神异常等相关神经系统ADR都出现了阳性信号。国内外研究[17-18]发现，亚胺培南西司他丁及厄他培南相关中枢神经系统ADR较为突出。碳青霉烯类抗菌药物诱导中枢神经系统ADR的机制为拮抗抑制性神经递质γ-氨基丁酸受体[19]，主要的危险因素有高龄、肾功能不全和中枢神经疾病史等[20-22]，故临床指导用药时应个体化给药，以预防此类药物导致的中枢神经系统ADR[22]。

3.4 小结

本研究对2 642例碳青霉烯类抗菌药物相关ADR报告进行信号挖掘分析，获得的ADR累及系统/器官分布及ADR信号与药品说明书所记载的ADR一致。4种非均衡性测量法联用对碳青霉烯类抗菌药物相关ADR进行信号挖掘，能够有效减少偏倚、降低假阳性信号数量，所得结果更具可靠性[23]。由于本研究中帕尼培南倍他米隆报告数量较少，有待更多的数据来验证。

随着ADR监测力度不断提升，ADR报告质量也在逐渐提高[24]，同时自发报告本身尚存在漏报率高、无法计算发生率等局限性，未来有必要对相关重点药品开展基于临床大样本真实世界证据的ADR主动监测研究，为临床提供更多参考。

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