目的  比较润燥止痒胶囊与氯雷他定片所致药物性肝损伤（DILI）的风险差异。

方法  基于药品安全性主动监测获取的电子病历数据，采用回顾性队列研究，提取2004—2021年口服润燥止痒胶囊或氯雷他定片患者的临床资料。按1 ∶ 1倾向性评分均衡2组的混杂因素后，采用logistic回归模型分析2组人群DILI的发生风险。同时对匹配前及逆概率加权法后的数据进行敏感性分析。

结果  共纳入31 636例患者，其中口服润燥止痒胶囊的患者26 840例。匹配后2组各4 072例，润燥止痒胶囊组发生DILI的风险明显低于氯雷他定片组（0.12% vs. 0.83%），OR=0.15 [95%CI（0.06，0.38）]。匹配前及逆概率加权后，润燥止痒胶囊组DILI发生率仍低于氯雷他定片组，差异均有统计学意义（P＜0.001）。

结论  润燥止痒胶囊在肝损伤安全性方面优于氯雷他定片。科学评价并理性对待何首乌及其制剂的肝毒性对于保障用药安全和健康至关重要。

润燥止痒胶囊是根据苗族民间验方研制而成的中成药，主要由生何首乌、制何首乌、生地黄、桑叶、苦参及红活麻组成，味微苦，具有养血滋阴、祛风止痒、润肠通便的功效，用于血虚风燥所致的皮肤瘙痒、痤疮、便秘等病证[1-8]。作为皮肤科常用的含何首乌中成药，润燥止痒胶囊潜在的肝损伤风险值得高度关注。既往虽有用药后发生肝功能异常的不良反应个案报道[9-12]，但尚缺乏基于真实世界数据的润燥止痒胶囊相关肝损伤研究。

氯雷他定作为第二代抗组胺药物，具有较好的抗过敏疗效，且其消除半衰期较短，对机体肝脏无明显不良反应，广泛应用于荨麻疹等多种皮科疾病 [13]。故本研究将其作为对照药物。本研究拟纳入使用润燥止痒胶囊或氯雷他定片的患者，提取其真实世界数据（10家药品安全性主动监测协作医院在常规临床诊疗环境下产生的检验、检查诊断及治疗等信息）进行回顾性队列研究，旨在比较两者诱发肝损伤的风险差异，为临床用药提供安全性证据，也为进一步开展前瞻性研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究的数据来自10家药品安全性主动监测协作医院2004年1月1日—2021年12月31日的电子病历数据。10家医院均为三级甲等医院，包括1家中医医院、1家专科医院及8家综合医院。本研究使用匿名化的常规收集电子病历数据，研究方案已获得山东大学齐鲁医院医学伦理委员会批准[批件编号：伦审第（2017121）号]，其他参与医院均完成伦理备案，并豁免患者知情同意。

1.2 研究对象

采用回顾性队列研究，纳入使用润燥止痒胶囊（润燥止痒胶囊组）或氯雷他定片（氯雷他定片组）的18~80岁患者。排除标准：①联合使用润燥止痒胶囊和氯雷他定片的患者；②用药前肝功能检查提示肝功能异常或有肝衰竭、肝损伤、肝功能不全等明确诊断的患者；③关键信息（如年龄、性别等）记录缺失（未测、医院未提供、结果表示错误等）的患者。

1.3 混杂变量

通过查阅既往有关药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）发病风险的研究文献[14-15]、咨询内科专家，并结合本研究数据库中数据的可用性，本研究确定的潜在混杂包括4个类别，分别是人口特征变量（年龄、性别）、基础疾病（高脂血症、高血压、糖尿病、糖尿病肾病、肝胆疾病、心血管疾病、肿瘤、脑血管疾病、甲状腺疾病及结缔组织病）、潜在导致DILI的用药史（非甾体抗炎药、抗菌药、抗癫痫药、抗抑郁药、免疫调节剂、镇痛药、中成药、中药饮片及包含抗心律失常药、抗结核药等在内的其他药物）及服用保肝药物史。

1.4 观察时间

观察起点至观察终点之间为观察时间。观察起点定义为：口服润燥止痒胶囊或氯雷他定片的时间；观察终点定义为以下3种情况最先发生的时间：①研究时间截止（2021年12月31日或距观察起点满6个月）；②死亡；③发生结局的时间。

1.5 结局的定义

本研究的结局为发生DILI。DILI的发生定义为观察时间内患者被医生明确诊断，或肝功能检查结果达到2011年国际严重不良反应协会制定的诊断标准[16]：①丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥5倍正常值上限（upper limits of normal, ULN）；②碱性磷酸酶（AKP）≥ 2 ULN；③ALT≥ 3 ULN且总胆红素（TBiL）≥ 2 ULN。发生以上任何一项，即可诊断为DILI。

1.6 统计学分析

采用SAS 9.4软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用进行描述，组间比较采用独立样本 t 检验；偏态分布的计量资料采用M（P₂₅，P₇₅）进行描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n(%)描述，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。

采用倾向性评分匹配法（propensity score matching, PSM）对润燥止痒胶囊组和氯雷他定片组的潜在混杂因素进行平衡处理：PSM模型将人口学特征、基础疾病及用药史等作为自变量，利用logistic回归模型估算出倾向性评分值；然后采用1 ∶ 1最近邻匹配法进行匹配，卡钳值设为0.1，无放回；之后针对匹配后的数据采用条件logistic回归进行分析并计算比值比（OR）。此外，采用逆概率加权法（inverse probability of treatment weighting, IPTW）和基于全数据集的多因素回归分析并计算OR值及95%置信区间（CI），以对比确定关联的稳定性。利用绝对标准化均值差（absolute standardized mean differences, ASMD）评估组间协变量的均衡程度，若ASMD ＜0.1，则认为相应协变量在组间达到均 衡。

2 结果

2.1 基线特征

经过数据清理和筛选（图1），本研究最终纳入润燥止痒胶囊组26 840例，氯雷他定片组4  796例。相比氯雷他定片组，润燥止痒胶囊组患者年龄偏小（年龄分布详见图2），女性占比高，合并高血压、糖尿病、高脂血症、高尿酸、糖尿病肾病、心血管疾病及肿瘤等基础疾病的患者比例较低（P＜0.001），见表1。

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  图1 筛选流程图

  Figure 1.Screening flow chart

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  图2 润燥止痒胶囊组与氯雷他定片组PSM前年龄分布图

  Figure 2.Age distribution before PSM between Runzao Zhiyang capsules group and loratadine tablets group

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  表格1 润燥止痒胶囊组与氯雷他定片组PSM前基线特征[，n，n（%）]

  Table 1.Basic information before PSM between Runzao Zhiyang capsules group and loratadine tablets group [，n，n（%）]

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研究数据主要分布于华北地区（5家医院，共纳入26 005例患者）、西南地区（4家医院，纳入5 215例患者）及华东地区（1家医院，共纳入416例患者）。

2.2 PSM结果

基于年龄、性别、基础疾病及用药史等变量按照1 : 1匹配，根据匹配后ASMD图（图3）可知，匹配效果良好。2组各匹配4 072例，39例（1.24%）发生DILI。其中，润燥止痒胶囊组DILI发生例数为5例（0.12%），氯雷他定片组发生DILI例数为34例（0.83%）。对匹配后的样本行条件logistic回归分析，结果显示润燥止痒胶囊组发生DILI的风险较氯雷他定片组减少85%[OR=0.15，95%CI（0.06，0.38）]。见表2。

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  图3 PSM后润燥止痒胶囊组和氯雷他定片组绝对标准化均值差图

  Figure 3.Absolute standardized mean difference after PSM between Runzao Zhiyang capsules group and loratadine tablets group

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2.3 IPTW结果

基于年龄、性别、基础疾病及用药史等变量计算倾向得分，采用IPTW方法，根据加权后ASMD图（图4）可知，组间协变量的均衡性良好。对加权后的样本行条件logistic回归分析，结果显示润燥止痒胶囊组发生DILI的风险较氯雷他定片组减少87%[OR=0.13，95%CI（0.08，0.19）]，见表2。

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  图4 IPTW后润燥止痒胶囊组和氯雷他定片组绝对标准化均值差图

  Figure 4.Absolute standardized mean difference after IPTW between Runzao Zhiyang capsules group and loratadine tablets group

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2.4 基于全数据集的多因素回归分析

本研究中共有62例（0.20%）患者发生DILI。其中，润燥止痒胶囊组17例（0.06%）发生DILI，氯雷他定片组45例（0.94%）发生DILI。采用logistic回归分析显示，润燥止痒胶囊组发生DILI的风险较氯雷他定片组减少88% [OR  =0.12，95%CI（0.06，0.23）]。见表2。

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  表格2 润燥止痒胶囊组和氯雷他定片组肝损伤结果

  Table 2.Results of DILI between Runzao Zhiyang capsules group and loratadine tablets group

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3 讨论

何首乌相关肝损伤时有文献报道[17-18]，作为含何首乌的代表中成药，润燥止痒胶囊的安全性成为药品监管部门的关注重点。本研究基于药品安全性主动监测获取的电子诊疗数据开展回顾性队列研究，比较润燥止痒胶囊与氯雷他定片所致DILI的风险差异。对年龄、性别、基础疾病及用药史等变量进行1 ∶ 1的PSM，发现润燥止痒胶囊组发生DILI的比例（0.12%）低于氯雷他定片组（0.83%）；并对IPTW后数据及全数据集进行敏感性分析，均表明润燥止痒胶囊组发生DILI的风险明显低于氯雷他定片组，提示其在诱发肝损伤安全性方面优于氯雷他定片。

3.1 合理配伍，增效解毒

本研究发现润燥止痒胶囊相关肝损伤的发生率较低，这可能与合理配伍、增效解毒有关。方中地黄甘寒质润而养阴，乃凉血养血之要药，且其主要药效成分梓醇可通过抑制氧化应激和炎症反应达到保护肝脏的作用[19]；桑叶凉血祛风，现代药理研究[20-22]证明其可通过调节炎性因子、抑制肝细胞凋亡、稳定肝细胞内环境等改善肝损伤；苦参清热凉血、祛风胜湿止痒，其活性成分可通过提高机体抗氧化能力及抗炎起到保护肝功能的作用[23- 24]；多药配伍不仅可助何首乌养血祛风、凉血润燥之功，还能减轻其肝细胞毒性。

3.2 科学评价何首乌及其制剂的肝毒性

何首乌具有生泻熟补的特点，生用可凉血解毒、祛风除湿，用于治疗疮疥顽癣、皮肤瘙痒；制则养血滋阴、补精益肾，用于治疗肝肾精血不足所致腰膝酸软、遗精耳鸣等虚损诸症；但由于其可能诱发肝损伤，限制了何首乌及其制剂在临床上的应用。因此，科学评价何首乌及其制剂的肝毒性尤为重要。何首乌及其制剂诱发肝损伤与机体的免疫状态、基础疾病、遗传背景等因素密切相关，对于遗传携带HLA-B*35: 01等位基因、免疫异常活化（患有免疫相关性疾病，中医辨证属阴虚火旺、湿热内蕴者）的人群具有易感性 [25- 27]；而对于绝大多数人群则是比较安全的，其导致的肝损伤通常属于偶见不良反应 [28-29]。当前有关何首乌及其制剂所致DILI多为案例报道或横断面研究，存在未控制混杂因素、信息收集不全面、样本量小等局限性，难以客观评价何首乌及其制剂的肝毒性。本研究基于真实世界数据，控制年龄、性别、基础疾病、潜在DILI用药史及保肝药物使用情况等混杂因素，为后续科学评价何首乌及其制剂的肝毒性研究提供参考。

3.3 理性对待何首乌及其制剂的肝毒性

近年来不少学者从毒性物质基础、药物代谢酶、肝线粒体能量代谢、肝细胞凋亡等角度，结合转录组学、蛋白组学、代谢组学等科学技术，探讨了何首乌及其制剂引发肝损伤的可能机制 [30- 33]。患者的特异质体质、自发用药（未在医师指导下自行打粉、代茶饮、泡酒、煲粥等）、长期大剂量用药、超药品说明书用药、生制不分、滥用以何首乌为原料的补益类中成药和保健品及药源性因素（误用混伪品、采收时机不合理、药材质量不佳等）可能与何首乌及其制剂诱发肝损伤有关[34-38]。而规范炮制[39-43]则能降低肝毒性。因此，临床用药当理性对待何首乌及其制剂的肝毒性。且有研究[44-46]发现何首乌可导致正常动物肝损伤，但对于慢性肝损伤模型动物却具有肝保护和治疗作用，这说明何首乌是否导致肝损伤与机体状态相关，这与《黄帝内经》的“有故无殒”理论相契合。正所谓“有病病受之，无病人受之”，有其病用其药，辨证论治使用何首乌及其制剂可提高临床安全性。

3.4 大数据为药物安全性评价带来机遇和挑战

随着信息技术的不断发展，医学研究逐步进入大数据时代。医院信息系统、居民健康档案、医疗保险索赔、药物警戒等数据库产生了海量的医疗大数据，使得研究者能够基于真实世界数据快速开展药物流行病学研究，为客观评价药物安全性带来机遇。但由于数据具有多源异构（如同一检验检查的称谓及单位因来源不同而表达各异）、重要信息缺失（如吸烟饮酒史、行为习惯等）等特点，导致从原始“数据源”到分析“数据库”之间还有很大的差距，这给药物安全性的临床循证研究带来诸多挑战。本研究的数据来源于药品安全性主动监测获取的电子诊疗数据，采用多源数据汇聚分析方法，对数据进行清洗及整合，采用PSM方法尽可能地降低偏倚与混杂的影响，进而如实地评价润燥止痒胶囊对肝功能的影响。

3.5 研究局限性

本研究采用3种统计方法客观分析了润燥止痒胶囊对肝功能的影响程度，由于数据库的局限性无法对润燥止痒胶囊组发生肝损伤的病例从中医证型、转归预后等方面进行评价，也未对服药剂量、肝损伤类型、肝损伤严重程度等进行研究，后续可进一步分析数据，开展多中心前瞻性主动监测并研究收集相应患者的生物样本，从临床角度、生物学角度等多维度探讨DILI机制。

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