目的  建立氨基己酸注射液的药物利用评价（DUE）标准，评价和分析氨基己酸注射液的临床应用情况。

方法  以氨基己酸注射液说明书为基础，参考相关文献，建立氨基己酸注射液DUE 标准细则，包括用药指征、用药过程、用药结果等项目。采用回顾性研究方法，对福建中医药大学附属福鼎市医院2021年7月—2022年6月使用过氨基己酸注射液的住院患者用药进行合理性评价。

结果  共纳入143份病历，其中临床应用完全符合评价标准的有73例，不完全符合的有70例，不合理率为48.95%。氨基己酸注射液临床应用常见的不合理问题为围手术期预防用药给药时机不适宜（26.57%）、围手术期预防用药超疗程（23.08%）和存在禁忌证（7.69%）。

结论  建立的氨基己酸注射液DUE标准科学、实用，经评价该院氨基己酸注射液的使用不合理率较高，需加强氨基己酸注射液合理用药的管理。

药物利用评价（drug use evaluation, DUE）是20世纪80年代美国医院药师学会（American Society of Hospital Pharmacists, ASHP）提出的概念，指以系统的理论，经授权后有组织地、持续地对医院医师处方、药师及护士调配及患者用药的整个药物利用过程（包括疾病的诊断、药物的选择、药物用法用量、药物相互作用和用药结果）进行综合性评价，以确保用药合理、安全和有效[1-2]。DUE一般用于消耗量大或价格昂贵、治疗风险较大、需长期应用以及易被滥用的药物，是医院合理用药监测的重要方式[3]。氨基己酸为赖氨酸衍生物的抗纤溶蛋白溶解剂，2020年及2021年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》对其注射剂型做了限定支付范围规定，仅限于治疗血纤维蛋白溶解亢进引起出血的患者，2021年6月氨基己酸注射液进入福建省第二批集中采购药品目录，作为常用止血剂广泛应用于临床。然而福建中医药大学附属福鼎市医院（以下简称“我院”）例行抽查表明，该药在临床应用中仍存在一些不规范问题，不当使用氨基己酸注射液不仅增加患者医疗负担且易形成血栓。目前国内尚无氨基己酸注射液的DUE研究报道，对其合理使用评价也仅限于骨科围手术期[4]，尚未见全面的氨基己酸注射液临床合理应用评价标准。为加强氨基己酸注射液的合理使用，本研究以药品说明书及相关文献为基础，建立该药的DUE标准细则，并在实际应用过程中进行检验和校正，以期为规范氨基己酸注射液临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 氨基己酸注射液DUE标准的建立

1.1.1 文献研究法

以氨基己酸注射液说明书（常州兰陵制药有限公司，批准文号：国药准字H32021913，规格：10 mL ∶ 2 g×5支，最新修改日期：2020年8月4日）为基础，计算机检索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed 数据库，搜集关于氨基己酸注射液DUE相关专家共识和循证医学文献[5-10]，制定氨基己酸注射液DUE标准细则的初稿。

1.1.2 德尔菲专家咨询法

采用德尔菲法对氨基己酸注射液DUE标准细则初稿进行专家咨询，共邀请10名相关医学和药学专家，对氨基己酸DUE标准细则初稿进行两轮专家函询调查。第1轮选择我院心血管内科、呼吸内科、急诊科、神经外科和普外科等使用氨基己酸临床经验丰富的5名高级职称医师及1名主任药师，根据Likert 5级评分法，对标准细则的每个条目从科学性、实用性和可行性等3个方面进行评分，平均评分大于3.5分视为该条目符合要求，并提出具体的修改意见。根据修改意见形成第2轮DUE专家咨询稿，选择4名院外抗凝专业临床药师作为咨询专家，按相同方法进行评价，提出修改意见。专家纳入标准：研究生学历；中级及以上职称；10年及以上三级医院抗凝止血用药经验。综合2轮专家意见对初稿进行修订，建立氨基己酸注射液DUE标准细则。同时从专家对问题的判断依据和对问题的熟悉程度两个因素来判断专家的权威系数[11]。

1.2 病历资料来源与纳排标准

本研究经福建中医药大学附属福鼎市医院医学伦理委员会审核批准（编号：鼎医综[2022]363号），且豁免患者知情同意。基于回顾性研究方法，并采用随机字段法，按30%的抽样比例随机调取我院信息系统2021年7月1日—2022年6月30日使用氨基己酸注射液的出院患者病历。纳入标准：病历数据信息完整（电子病历已正常提交，可查询病案首页、出院记录、住院病历、病程记录、检验检查报告、长期临时医嘱单、患者静脉血栓栓塞症风险评估结果等），使用氨基己酸注射液记录齐全。排除标准：入院时间≤3 d。根据病历资料填写点评表，内容包括患者基本信息、适应证、禁忌证、检验检查指标、用药情况、药物相互作用、药品不良反应、临床结局等。

1.3 点评方法

根据建立的氨基己酸注射液DUE标准细则，对患者的适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量、疗程、药物相互作用、疗效监护、不良反应监护、不良反应处置、临床结局及医保限定支付范围等 11项指标进行评估，不符合标准细则中适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量、疗程、药物相互作用、疗效监护和医保限定支付范围中任意一条即可判定为不合理。

1.4 统计学分析

采用Microsoft Excel 软件收集、整理病历资料，应用SPSS 20.2软件进行描述性统计分析，符合正态分布的计量数据以x±s表示，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 氨基己酸注射液DUE标准细则

2轮函询调查的回收率为100.0%。第1轮专家函询调查中，我院专家对大多数条目的合理性都予以肯定，在用法用量、适应证等方面提出了6条修改意见。第2轮调查中外院专家提出修改意见4条。综合专家提出的用法用量、适应证、疗效监护、超说明书用药及标注文献来源等具体修改和补充意见进行修订，最终建立氨基己酸注射液DUE标准细则，包括用药指征、用药过程、用药结果和医保管理指标等评价项目，具体见表1。

专家对各条目的科学性、实用性、可行性的平均评分分别为4.88，4.46，4.41分；提示该标准细则符合要求，专家意见的一致性较高。总体专家权威系数0.79≥0.7，可认为本研究制定的氨基己酸注射液DUE标准可靠。

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  表格1 氨基己酸注射液药物利用评价标准细则

  Table 1.Drug use evaluation criteria of aminocaproic acid injection

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2.2 患者一般情况

纳入数据完整的病历143份，其中女性患者62例，男性患者81例；平均年龄（54.89±15.02）岁。纳入病例的一般情况见表2。

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  表格2 患者一般情况

  Table 2.Basic information of patient

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2.3 病历点评结果

2.3.1 总体情况

143份病历中，氨基己酸注射液临床应用完全符合DUE标准细则的有73例，不完全符合的有70例，病历不合理率为48.95%。常见的不合理问题有：围手术期预防用药给药时机不适宜（26.57%）、围手术期预防用药超疗程（23.08%）和禁忌证（7.69%）。

2.3.2 用药指征

143份病历中，用药指征符合标准细则的127例（88.81%），其中用于预防手术出血82例（57.34%），出血对症治疗45例（31.47%）。预防手术出血病例中排名前3的依次为消化道手术23例（16.08%）、甲状腺手术18例（12.59%）、耳鼻喉手术15例（10.49%）。其中消化道手术以腹腔镜下手术为主，具体病例为腹腔镜下胆囊切除术（18例）、腹腔镜下直肠切除术（1例）、胰十二指肠切除术（1例）、腹腔镜下阑尾切除术（1例）、结直肠多发息肉黏膜切除术（内镜下黏膜剥离术1例）、腹腔镜下肝部分切除术（1例）。出血对症治疗主要为咯血23例（16.08%），鼻出血7例（4.9%），均为高纤溶活性区域出血。

适应证不适宜的有5例，其中3例患者分别诊断为胃窦恶性肿瘤、肺恶性肿瘤和下咽部肿物，且病程中未记录出血风险，无明确用药指征；2例患者诊断为食管胃底静脉曲张出血，不属于血纤维蛋白溶解亢进引起的出血。

存在禁忌证的有11例，其中6例患者诊断为癌肿出血，1例患者严重出血。2例为既往有血管栓塞者，其中1例诊断为肺栓塞，1例诊断为右侧小脑脑梗死。2例患者诊断为肾功能不全。

2.3.3 用药过程

用药过程不符合标准细则的有59例，主要问题为围手术期预防用药时机不适宜、围手术期预防用药超疗程、配伍溶媒量或溶媒品种超说明书。围手术期预防用药时机不适宜有38例，主要表现为预防手术出血术前未用药。围手术期预防用药超疗程有33例，预防用药时间为3~9 d，平均6.1 d。配伍溶媒超说明书5例，其中使用0.9%氯化钠注射液250 mL 3例，5%葡萄糖注射液250 mL 1例，复方氨基酸500 mL 1例。

临床使用氨基己酸注射液过程中，合用其他止血药的有65例，包括合用注射用尖吻蝮蛇血凝酶6例，合用注射用矛头蝮蛇血凝酶44例，合用蛇毒血凝酶注射液8例，合用注射用白眉蛇毒血凝酶7例。合用其他止血药的患者主要诊断为急性消化道出血、蚓部小脑出血、双侧额部创伤性硬膜下出血、右侧放射冠-基底节出血(二次出血)、继发性脑室出血等，符合标准细则。

2.3.4 用药结果

143例的临床结局，除了1例出血部分改善，1例治疗过程中发现双侧小腿肌间静脉血栓，无法确定是否为氨基己酸注射液所致，其余患者的出血症状均完全改善。

3 讨论

3.1 不符合用药指征

本研究发现不符合用药指征的病例主要有食管胃底静脉曲张出血、癌肿出血、严重出血和既往有血管栓塞者使用氨基己酸。赖氨酸衍生物抗纤溶剂最初主要用于预防产后出血，2010年对创伤性颅外出血患者的CRASH-2试验[12]和2017年对产后出血妇女的临床试验结果[13]提示，其可发挥防止无潜在凝血障碍患者的出血或阻止持续出血的作用，因而受到临床广泛关注。然而2019年对创伤性脑损伤患者的临床试验结果表明，赖氨酸衍生物抗纤溶剂对急性创伤患者的死亡率没有益处，在高排名期刊上发表的一些使用赖氨酸衍生物抗纤溶剂在脑部出血（外伤性颅脑损伤、蛛网膜下腔出血、颅内出血）、急性胃肠道出血、剖宫产术出血和创伤出血的随机临床试验结果也为阴性[14]。《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》[5]指出对于急性上消化道出血应慎用止血药物，此意见基于一项纳入11 952例存在消化道出血甚至死亡风险患者的随机对照试验，研究结果表明，接受抗纤溶剂止血药与安慰剂治疗患者的死亡率、再出血率没有差异；而抗纤溶剂止血药组患者的静脉血栓栓塞事件高于安慰剂组。食管胃底静脉曲张破裂是引起急性上消化道出血最常见的原因之一，对于食管胃底静脉曲张出血的患者，根据出血原因应首选降低门静脉压力、减少活动性出血的治疗药物[5]。因此，鉴于目前尚无大样本随机对照研究结果予以证实，氨基己酸注射液用于急性上消化道出血需谨慎使用。

有6例癌肿出血患者使用氨基己酸注射液。肿瘤患者出血原因包括肿瘤的直接作用和抗肿瘤治疗效应；恶性肿瘤患者的高凝状态会消耗掉大量凝血物质导致出血或加剧出血倾向。癌肿出血的病因不符合氨基己酸用药指征，因此该药说明书注明：对严重出血、伤口大量出血及癌肿出血等无止血作用，不推荐使用。此外值得注意的是，预防手术出血病例中腹腔镜手术方式占较大比例。分离组织过程中仔细止血以预防出血是腹腔镜手术的基本原则。据报道[15]，腹腔镜手术中血管损伤（动脉或静脉损伤）的总体发生率为0.1/1 000~6.4/1 000，发生大量出血往往是技术失误造成的，压迫止血通常可以控制轻至中度出血。在腹腔镜胆囊切除术及腹腔镜Heller肌切开术中，推荐使用稀释的肾上腺素（1 ∶ 10 000或1 ∶ 100 000）浸湿海绵来控制出血，并未推荐氨基己酸注射液，其用于腹腔镜手术止血需要更多的临床试验支持。

有文献[16]报道，氨基己酸注射液对关节手术、开胸手术、颅内手术、口腔手术、月经过多、咯血、血液病、体外膜肺氧合和肝移植术等存在纤维蛋白溶解亢进的出血疗效确切，对于眼科、泌尿外科等少量出血的疗效存在不同意见。氨基己酸注射液的适应证为用于预防和治疗由于血纤维蛋白溶解亢进引起的各种出血，但临床实际应用中被广泛用于各种原因引起的出血。本研究中11例患者超用药指征使用氨基己酸注射液，给临床用药带来一定的安全风险，同时也增加了患者的经济负担。

3.2 围手术期预防用药时机和疗程不适宜

氨基己酸注射液在体内维持时间短，给药后12 h有40%~60%以原形从尿中迅速排泄，半衰期为61~120 min。研究[9,17-19]表明用于手术预防止血，常规的推荐方案为切开皮肤前15~30 min使用氨基己酸注射液，第2次给药时间为从伤口闭合后开始给药，时间超过30 min，即可达到有效止血效果，无需术后预防用药超过2 d。出血症状的改善尤其是预防术后出血的结果受手术方式、手术部位和其他止血方式等多种因素影响，不能在非高纤溶状态下盲目延长氨基己酸注射液预防用药时长。研究中发现部分手术预防用药未在术前使用而仅在术后使用，不能达到良好的预防出血效果。

3.3 溶媒配伍超说明书

溶媒量过大，会导致氨基己酸浓度过低，影响治疗效果，而快速输注未稀释的药物，可能导致低血压、心动过缓或心律失常。氨基己酸注射液说明书推荐4~6 g氨基己酸与100 mL 0.9%氯化钠注射液或5%~10%葡萄糖注射液配伍。2020 年《咯血诊治专家共识》[6]推荐咯血患者可使用氨基己酸4 ~6 g 加入 5%葡萄糖溶液 250 mL中静脉滴注。超说明书的用法用量建议通过医疗机构超说明书用药程序备案后使用。

3.4 小结

本研究结果显示氨基己酸注射液使用中的问题主要在给药时机、用药疗程和存在禁忌证等方面。随着氨基己酸进入集中采购药品目录，可能被更广泛用于临床，而不合理使用氨基己酸不仅增加不良反应风险，同时加重患者经济和国家医保负担。

目前国内外尚无现行的氨基己酸注射液DUE权威标准。本研究参考药品说明书、专家共识等权威资料，采用德尔菲法确定氨基己酸注射液DUE标准细则，为医师处方、药师审核和合理性评估提供参考依据，对促进氨基己酸注射液的临床合理用药具有重要的意义。实践表明本研究制定的氨基己酸注射液 DUE 标准细则具有较强的科学性、实用性和可行性，可为临床提供科学、合理的用药标准，是对抗凝止血药物DUE的很好补充，填补了氨基己酸注射液在非骨科围手术期药物评价的空白。评价实践中也发现该标准细则存在一定的局限性和有待改进之处：①目前氨基己酸注射液权威文献资料有限，不同文献证据相互矛盾，特别是绝对适应证的判定仍然缺少大量高质量的随机对照试验研究结果依据，故该标准在非手术出血适应证评估的循证证据级别方面有所不足；②标准细则中尚未明确将静脉曲张出血列入适应证不适宜或禁忌证范围，有待进一步改进。此外本研究仅随机抽取一家医院一年时间的病例资料进行回顾性分析，样本量较小，下一步应将氨基己酸点评纳入常态处方点评工作或开展多中心研究，以进一步验证评价标准。

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