目的  建立人凝血酶原复合物（PCC）药物利用评价（DUE）标准细则，利用加权优劣解距离（TOPSIS）法对PCC的使用情况进行评价，为其临床合理应用提供参考依据。

方法  以药品说明书为基础，参考相关资料，建立PCC的DUE标准细则，采用加权TOPSIS法对徐州医科大学附属医院2021年1—12月使用PCC的住院患者病历进行用药合理性评价。

结果  共纳入121份病历，三级指标中相对权重较大的依次为凝血功能、给药剂量、给药间隔、给药疗程、疾病诊断、病程记录和药物相互作用，其权重分别为0.095 2，0.091 3，0.091 3，0.091 3，0.089 7，0.084 1和0.081 7。用药合理性评价：21例（17.36%）合理，39例（32.23%）基本合理，61例（50.41%）不合理。不合理用药主要表现在适应证、用法用量和药物相互作用3个方面。

结论  PCC的DUE标准细则综合多个评价指标，主次清晰，具有科学性和可操作性。PCC在适应证、给药剂量及药物相互作用方面存在不合理用药，应进行药学干预，促进其合理使用。

人凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate, PCC）是临床常用的止血药物之一，是由混合人血浆制成的冻干制剂，含有依赖维生素K合成的凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ[1-2]。国内批准适应证为治疗先天性和获得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏症，包括：乙型血友病、肝病导致的凝血机制紊乱或出血、及逆转香豆素类抗凝剂（vitamin K-antagonists, VKA）诱导的出血等。

然而，研究[3]显示，PCC频繁被用于适应证之外的多种临床环境中，包括未发生大出血、并非VKA所致的出血、围手术期出血及新型口服抗凝药所致的大出血等。同时，PCC用于不同临床情况的剂量和给药策略并未统一，临床用药存在诸多问题。

药物利用评价（drug use evaluation, DUE）是根据预设的标准，评估药物治疗中药物选择、给药途径、给药剂量及药物配伍等问题是否合理，通过评价与改进药物的治疗过程，以达到最佳药物治疗效果，是用于实现药物合理使用的主要工具之一[4]。优劣解距离（technique for order preference by similarity to ideal solution, TOPSIS）法是多目标决策分析中的常用方法，是根据评价对象与理想化目标的接近程度，对其进行优劣排序，从而评价其合理性。加权TOPSIS法[5]是在TOPSIS法基础上引入属性层次模型赋值法（attribute hierarchical model, AHM）[6]，对DUE各指标进行赋权，将指标评价结果量化归一，使评价结果更客观、全面、准确，近年来被广泛应用于DUE研究。

目前国内外并没有针对PCC的DUE标准。因此，本研究参考PCC药品说明书及相关指南及共识，建立其DUE标准细则，并采用加权TOPSIS法对徐州医科大学附属医院（以下简称“我院”）2021年使用PCC的病历进行评价，以此判断使用合理性，旨在为临床应用PCC提供参考依据，有助于临床医师更合理地使用止血药物。

1 资料与方法

1.1 PCC DUE标准细则的建立

参考PCC药品说明书、《心血管手术患者血液管理专家共识》[7]、《获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）》[8]及《欧洲关于心脏和非心脏外科患者使用PCC的共识声明》[9]等循证医学证据，起草PCC的DUE标准细则初稿。由我院药事管理与药物治疗学委员会组织院内专家（重症医学科、急诊科、血液科、妇产科、儿科及神经内科高级职称专家各1名，药学部高级职称专家2名）对初稿进行逐条集中讨论，综合上述共识、指南及近年来的临床研究结果进行补充修改，采用Likert 5级评分法，对标准细则的具体条目，从科学性、可操作性和实用性三方面进行评估，以平均分大于3.5分作为该条目符合要求的标准。同时根据专家提出的意见进行修订和完善，最终形成PCC的DUE标准细则。

1.2 基于加权TOPSIS法运用PCC的DUE标准细则进行合理性评价

1.2.1 资料来源

通过医院信息系统提取我院2021年1—12月使用PCC的住院病历。纳入标准：①使用PCC治疗；②有完整的医嘱信息，包括给药时间、给药途径、用法用量等。排除标准：①未执行医嘱；②病历记录不完整；③治疗过程中患者死亡。最终纳入有效点评病历121份。本研究已取得徐州医科大学附属医院医学研究伦理委员会审查批准（伦理批件编号：XYFY2023-KL271-01），并豁免患者知情同意。

1.2.2 病历评价及数据库的建立

建立病历评价表，记录患者基本信息、诊断、用法用量、用药前后实验室检查指标、症状、体征及不良反应等，按“1.1”项下制定的DUE标准细则进行评价，其中“0”表示完全合理，“1”表示完全不合理，“2”表示根据实际情况，用于病历及检查结果中无法溯源的评价指标，包括无适应证使用PCC或体重信息缺失导致“用量”和“用药结果”无法判断，及未复测凝血功能或自主出院导致“用药间隔”和“疗效”无法判断。应用Microsoft Excel软件建立数据库，结合DUE标准细则，分别用X₁，X₂，X₃......X₁₅代表15个三级评价指标，对评价结果进行统计和赋值，“0”（合理）赋予10分，“1”（不合理）赋予0分，“2”（无法判断）赋予5分。

1.2.3 确定各指标相对权重

查阅相关文献并采用专家评分法，分别以1，3，5，7，9分代表“相同重要、较为重要、明显重要、强烈重要、极端重要”（各指标内的细则按照“相同重要”进行处理），对15个评价指标进行两两比较和评分，以确定各指标权重；然后采用AHM法确定各指标权重系数，该值越大表示其重要性越高，反之则低。μij表示第i个指标相对于第j个指标的重要性值，μ_ii表示第i个指标自身的比较。按数学属性的要求，μij≥0（i ≠ j），μij+μji=1（i ≠ j），μ_ii=0。构造判断性矩阵，并对其按公式（1）进行一致性检验，再按公式（2）求得指标相对属性权重向量。公式（2）中W_c(i）为第i个指标的相对权重。

1.2.4 确立各评价指标的最优解和最劣解

最优解或最劣解为理想状态下的最优方案或最劣方案所产生的向量，分别用、表示。最优解即为完全符合评价细则的给药方案，用表示，最劣解为完全不符合评价细则的给药方案，用表示。=（maxZi1, maxZi2,... maxZim）（m=1，2，3...15）；=（minZi1, minZi2,... minZim）（m=1，2，3...15)[14]。

1.2.5 计算各评价指标与和的加权欧式距离

用公式（3）和公式（4）分别计算15个三级评价指标与和之间的加权欧式距离。

1.2.6 计算各评价指标与的相对接近程度

利用公式（5）计算121份病历中各三级指标与的相对接近程度（C_i），0≤C_i≤1，C_i越接近于1，说明评价指标越优，即PCC的使用越合理。参照文献[14-16]，结合药物C_i值，确定合理性评价标准：合理：C_i≥0.8，基本合理：0.6≤C_i＜0.8，不合理：C_i＜0.6。

2 结果

2.1 PCC的DUE标准细则

专家评分结果显示，标准细则各条目的科学性、可操作性和实用性平均评分分别为4.50，4.75和4.63分，表明制定的标准细则符合要求。同时专家对DUE标准细则初稿中PCC的适应证、用法用量等条目进行补充和细化，特别是关于PCC在逆转VKA和新型口服抗凝药相关出血的给药剂量和外科围手术期止血的适应证予以修订，对药物临床应用全过程，即用药指征、用药过程及用药结果三方面进行评估，最终确定3个一级指标、7个二级指标及15个三级指标的DUE标准细则，具体见表1。

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  表格1 PCC的DUE标准细则

  Table 1.Evaluation detailed rules for DUE of PCC

  注：评价结果：0为合理，1为不合理，2为无法判断；*参考人凝血酶原复合物说明书（山东泰邦生物制品有限公司，修改日期：2019年11月4日）

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2.2 各评价指标的权重

按公式（1）对判断性矩阵进行一致性检验，满足一致性。求得PCC药物利用评价细则中15个三级指标属性权重向量，其相对权重向量及各指标的最优解和最劣解，见表2。需要特别指出的是，由于121份病历中三级指标X₄、X₅、X₆、X₁₀及X₁₅项均未出现不合理，故上述几项指标的最优解与最劣解均为10，其余各项最优解为10，最劣解为0。

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  表格2 15个指标的相对权重、最优解和最劣解

  Table 2.Relative weight, optimal solution and worst solution of 15 parameters

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2.3 各评价指标的不合理率及超说明书用药占比

按表1的标准细则，对每份病历的15个三级指标进行评分，121份病历同一指标评分结果相加，并计算不合理率和超说明书用药占比（在不合理用药中相应指标属于超说明书使用的比例），结果见表3。

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  表格3 各评价指标不合理及超说明书用药情况[n（%）]

  Table 3.Results of the unreasonable and off-label drug use of each evaluation parameter[n（%）]

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2.4 各评价指标的合理性情况和用药结果

121份病历中，适应证评价不合理的58例（47.93%），均属于超说明书用药，其中发生于心脏大血管外科30例，普外科17例，ICU和其他科室共11例。给药剂量不合理的106例（87.60%）中，剂量不足共41例，而由于超说明书使用或体重信息缺失，给药剂量无法判断的有65例。给药间隔和给药疗程评价不合理的2例，均为凝血功能或症状明显异常，给药间隔不符合说明书建议且疗程不足。此外，由于超说明书用药、未复测凝血功能或患者自主出院导致给药间隔和给药疗程无法判断的有60例。存在药物相互作用的原因为合并使用抗纤溶、促凝血药物且间隔小于6 h，共105例（86.78%）。

121份病历，疗效监护满足凝血功能、体征或症状好转视为治疗有效，共43例（35.54%），其余78例（64.4%）分别由于超说明书使用、自主出院或缺乏上述好转证据导致疗效无法判断，其中提示治疗无效的11例。所有病历中未见PCC相关的过敏反应或血栓事件。

2.5 各评价指标与最优解接近程度

121份病历中，C_i最高为1.0，最低为0.36；C_i为1.0的有15例（12.40%），0.8≤C_i＜1.0的有6例（4.96%），以上21例（17.36%）评价结果为合理；0.6≤C_i＜0.8的有39例（32.23%），评价结果为基本合理 ；C_i＜0.6的有61例（50.41%），评价结果为不合理。

3 讨论

3.1 DUE标准细则的制定

本研究通过组织权威专家对DUE标准细则进行集中讨论并采用专家评分法确定各评价指标的权重。专家特别针对细则中“给药剂量”和“适应证”予以修订，综合相关临床研究[12-13]并根据2020年美国心脏病协会专家共识[10]推荐按照“体重和国际标准化比值”或“固定剂量”应用PCC治疗VKA相关出血的意见，并依据该共识中PCC逆转新型口服抗凝药相关出血的推荐剂量，对DUE标准细则中的“给药剂量”进行了完善；另外，由于PCC用于围手术期止血的研究结论尚未统一，且缺乏大型前瞻性研究和指南的推荐，专家建议以说明书规定的适应证为评价依据。

3.2 超说明书用药

严重创伤、大手术后发生的凝血功能障碍是由多种原因导致的止血缺陷结果，对患者生存有重要影响[17]。恢复机体的止血功能具有很大的挑战性。自2013年以来，PCC在美国被批准用于逆转VKA诱导大出血患者的凝血障碍，并用于逆转VKA以允许紧急手术或侵入性手术，但在欧洲和加拿大PCC主要用于VKA的紧急逆转[18]。而国内PCC的适应证更为广泛，用于治疗先天性或获得性凝血因子II、VII、IX和X缺乏症，然而，研究显示无论国内外PCC均存在严重的超说明书用药情况[19-20]，被“广泛”用于多种临床环境中。

评价结果显示，我院超说明书用药主要发生于外科，心脏大血管外科占比最高（51.72%），原因可能是围手术期的大出血是导致患者发病率和死亡率增加的主要原因之一，尤其是体外循环心脏手术，经常需要输血和手术再探查[21]。然而，PCC用于心脏手术围手术期出血和凝血时间的延长数据非常有限。Cappabianca等[22]的一项观察性研究显示，在体外循环手术关胸前或术后最初几小时使用PCC止血治疗较FFP组胸腔引流和红细胞血浆输入更少；在一项回顾性队列研究中，Arnékian等[23]发现，低剂量PCC（10 IU·kg^-1）与心脏手术后最初几小时的失血量减少相关。但是PCC在减少心脏手术围手术期失血量方面是否优于FFP仍需要设计合理的随机对照临床试验研究提供更有力的证据和数据支持[17]。此外，在评价过程中发现，临床存在无任何出血或凝血功能改变的情况下，由于血红蛋白低于正常值而使用PCC预防出血的情况，这显然缺乏证据支持。PCC对于逆转凝血障碍是一种有效但昂贵的治疗选择[18]，我院超适应证使用PCC的病历占47.93%，这也意味着目前对围手术期止血治疗方案尚未经过临床验证，需要更大规模的前瞻性试验来验证PCC在特定适应证中的有效性和安全性，以实现其在这些临床环境中的应用。与此同时，鉴于其他止血剂超说明书使用所显示的潜在危害，在明确PCC超适应证应用的获益前，应在多个层面采取措施来限制其适应证悄然扩大。建议临床医生在使用PCC时，应严格把握用药指征，综合考虑其临床有效性和经济性，避免过度用药，同时做好超说明书用药的备案工作，保障患者用药安全和医生的权益，保证医疗质量和安全。

3.3 药物低剂量使用

指南中PCC的推荐剂量主要基于逆转VKA的作用和纠正INR，然而临床中很多使用PCC的患者并未接受抗凝治疗，因此很少发生INR＞2.0的情况，并不需要如此高剂量的PCC[24-25]。文献中对PCC推荐剂量范围多为8⁓50 IU·kg^-1 [26]，这些策略基于适应证、初始INR、体重及个别医生的决策。评价结果显示，我院PCC的剂量普遍低于说明书或指南的推荐，例如1例肝功能不全伴颅内出血的患者体重66 kg，PCC首次剂量为400 IU，但根据《出凝血功能障碍相关性脑出血中国多学科诊治指南》[11]，肝病导致的脑出血患者需要纠正凝血障碍时，建议使用20~50 IU·kg^-1，该患者至少应给予1 200 IU。除此之外，有2例ICU患者凝血功能或症状未改善，临床并没有根据说明书建议再次加用PCC且使用疗程不足。众所周知，PCC的主要安全问题与血栓事件有关，如卒中、心肌梗死、肺栓塞、弥散性血管内凝血和深静脉血栓形成[27]。一项对27项临床研究涉及1 032例出血或接受手术患者的Meta分析[28]结果显示，PCC逆转华法林与1.4%的栓塞事件发生率相关，其中PCC的栓塞事件发生率为1.8%（20项研究），死亡率为10.6%。临床低剂量使用PCC可能是出于对血栓事件的担忧。此外，近几年由于市售的PCC成分的改善（加入凝血抑制剂，减少活化凝血因子的使用和凝血因子平衡的改善），这类不良事件的发生率进一步降低。目前的证据表明，患者的血栓事件和死亡率并没有因PCC而增加[29]。本研究纳入的病历中尚未见到并发血栓事件的患者，当然这其中有部分患者因放弃治疗无从获取治疗结局。然而，PCC给药剂量和策略需要更多的研究予以明确的建议。

3.4 药物相互作用

药物相互作用是点评中存在的另一个典型的问题，共105例（86.78%）。患者使用PCC同时通常合并使用抗纤溶、促凝血药物如氨甲环酸、纤维蛋白原等，原因是PCC不含正常止血所必需的纤维蛋白原、FV、FVIII、FXIII或纤溶酶原。在严重出血患者中，纤维蛋白原可能在其他因素之前下降到临界水平，低水平的纤维蛋白原与出血严重程度增加相关，但上述药物与PCC合用有增加血栓事件的风险[19]。《获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）》[8]建议应避免PCC与抗纤溶药物同时使用，如必须使用，建议间隔＞6 h，以降低血栓风险。因此，本研究建议临床在合用上述药物时尽量间隔6 h以上。

3.5 其他问题

此外，研究结果显示，权重系数较低的指标，如给药途径、溶媒选择、溶剂配置、配伍禁忌在实际评价中参考价值偏低。可利用我院医院信息系统和静脉用药调配中心审方系统前置审核进行设置和拦截，从而有效降低上述指标的不合理率，这也与我院的实际情况相符。

3.6 小结

传统的药物利用评价方法通常仅针对病历中某一指标进行评价，每个评价指标权重趋同化，且缺乏一致性的评价标准，点评主观性较强，无法对药物使用整体合理性情况进行评价。而本研究采用加权TOPSIS法通过赋予各评价指标权重系数，既能充分利用原始数据，又能消除指标间的差异对结果的影响，从而更客观、全面的判断我院PCC使用的合理性。

本研究尚存在不足：①本研究属于回顾性分析，仅抽取一家医院的病历，尚需多中心更大样本量对本研究制定的DUE标准细则予以验证和完善；②DUE是个持续改进的过程，应根据国内外指南不断更新；③部分患者自动出院，无法追溯用药结局，存在一定的局限性。

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