目的  建立氨甲环酸氯化钠注射液药物利用评价（DUE）标准，为临床合理用药提供依据。

方法  以药品说明书为基础，参照相关指南及文献，制定DUE标准细则，采用加权优劣解距离法（TOPSIS）对山西医科大学第一医院2022年2—8月出院病历进行合理性评价。

结果  171份病历中，用药方案与最优方案接近程度（C_i）≥0.8（合理）的有66例，占38.60%；C_i介于0.6~0.8（基本合理）的73例，占42.69%；C_i＜0.6（不合理）的32例，占18.71%。不合理用药主要表现在不良反应监护、给药剂量、适应证等方面。

结论  采用加权TOPSIS法对氨甲环酸氯化钠注射液进行合理性评价，其评价结果更加直观、方便。

抗血栓与止血药物是临床上常用的药物，包括抗凝药、抗血小板药、纤溶药、止血药等，用于治疗和预防冠心病、心房颤动、脑卒中、深静脉血栓形成和出血性疾病。药物利用评价（drug use evaluation, DUE）研究是医学界的研究热点之一，旨在评估药物在临床实践中的使用情况。目前关于止血药临床合理应用情况的报道很多，大多从整体评价的角度总结分析，且未制定详细的DUE标准细则，无法对某种止血药进行全面的综合评价[1]。氨甲环酸（tranexamic acid, TXA）是一种高效合成赖氨酸类似物，通过竞争性地结合纤溶酶原的赖氨酸结合位点，抑制纤溶酶原向纤溶酶的激活，防止纤维蛋白凝块降解，发挥止血作用[2]。文献[3]报道我国止血药的使用整体呈折线上升趋势，其中TXA用量极大。然而，在临床应用中，使用TXA时需考虑多个因素，如手术类型、患者特征、疾病程度等。因此，制定TXA的DUE标准细则可以帮助医务人员合理使用该药，提高治疗效果和安全性。

优劣解距离法（technique for order preference by similarity to ideal solution, TOPSIS）是对原始数据归一化和同趋化后，从中提取最优方案及最劣方案，计算各个评价对象对于两者的距离，从而评价其优劣程度的方法[4]。加权TOPSIS法是在此基础上引入属性层次模型（attribute hierarchical model, AHM）赋值法[5]，将DUE各指标的相对权重糅合进去，使药物综合评价更趋合理。近年来，加权TOPSIS法已广泛应用于医药评价领域，但尚未发现用于TXA合理性评价的相关研究。为进一步全面评价TXA临床使用的整体情况，考虑到山西医科大学第一医院（以下简称“我院”）临床使用的TXA制剂仅有氨甲环酸氯化钠注射液（长春天诚药业有限公司，国药准字：H20051591，规格：100 mL ∶氨甲环酸1 g与氯化钠0.7 g）一种规格，本研究制定氨甲环酸氯化钠注射液DUE标准细则，并基于加权TOPSIS法进行临床用药合理性评价，以期为临床合理使用TXA制剂提供依据。

1 资料与方法

1.1 制定氨甲环酸氯化钠注射液DUE标准细则

我院处方点评小组以氨甲环酸氯化钠注射液药品说明书（核准日期：2014年11月27日）为基础，参考国内外相关指南及循证医学证据[6-12]，制定氨甲环酸氯化钠注射液DUE标准细则的初稿。经药事管理与药物治疗学委员会组织院内具备高级职称的骨科、肿瘤与血管介入科、呼吸科、妇科临床医学专家4名和药学专家4名，以及院外抗凝治疗专业高级职称临床药学专家2名，综合上述文献资料，同时结合临床实际情况，采用问卷形式对标准细则进行逐条讨论，并对各指标的相对重要性进行评分以确定权重，修订和完善各层级指标内容，形成最终DUE标准细则。

1.2 基于加权TOPSIS法评价氨甲环酸氯化钠注射液的用药合理性

1.2.1 资料来源与提取

采用回顾性分析方法，通过我院信息系统提取2022年2—8月住院患者使用氨甲环酸氯化钠注射液的归档病历。纳入患者基本信息齐全、诊断明确、病程记录及氨甲环酸氯化钠注射液用药信息完整的病历，排除未执行医嘱、治疗记录短缺、患者要求停药、出院及死亡的病历。结合详细阅读病历与临床咨询，填写调查表，内容包括：①基本信息：科室、年龄、性别、体重、手术情况、临床诊断；②用药情况：给药剂量、频次、途径及疗程、联合用药情况；③检查结果：血常规、肾功能、凝血功能、血管彩超、肺动脉CT血管造影、磁共振、眼底检查等；④病历中记录的不良反应与临床结局。本研究经山西医科大学第一医院伦理委员会审核批准（伦理批号：KYLL-2023-112），并豁免患者知情同意。

1.2.2 建立数据库并确定各指标相对权重

处方点评小组依据DUE标准细则对病历点评信息进行逐份评价，各项二级指标分别用X₁、X₂、……X_n指代，对各指标的评价结果赋值，0为不合理（0分），1为合理（10分）。随后利用AHM赋值法分别确立各二级指标的相对权重系数[5,13]，第i个指标相对于第j个指标的重要性为μ_ij，满足i≠j，μ_ij≥0，μ_ji≥0，μ_ij+μ_ji=1。专家利用1~9标度法对二级指标之间的重要性进行两两比较评分，分别以1，3，5，7，9分代表相同重要、较重要、明显重要、强烈重要、极端重要，2，4，6，8分代表上述相邻判断的中间值，对评分有异议时，通过共同讨论最终确定[14]。中间的n×n个元素构成判断矩阵，将赋值结果根据公式（1）进行一致性检验，若满足要求，则依据公式（2）分别计算每个指标的权重。

1.2.3 计算病历用药方案与最优方案的接近程度

运用TOPSIS法建立氨甲环酸氯化钠注射液合理用药评价数据矩阵，病历中所有指标均评价合理为理想状态下的最优方案，指标评价均不合理为理想状态下的最劣方案。根据公式（3）、（4）进行计算，得到所有评价指标与最优、最劣方案的值与值。再根据公式（5）分别计算各病历与最优方案的接近程度C_i，若C_i≥0.8判断为合理，0.6≤C_i＜0.8判断为基本合理，C_i＜0.6判断为不合理。

1.3 统计学分析

采用Microsoft Excel 2016软件建立数据库，并对数据进行处理，患者的基本信息及疾病分布情况等采用描述性统计分析，计量数据以x±s表示，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 氨甲环酸氯化钠注射液的DUE标准细则

经两轮专家咨询共收集20份问卷，回收率100%，获得30余条修改建议。主要包含：①给药方式、剂量、时机、疗程二级指标应分开描述；②超说明书部分因涉及医务处备案，应去除；③指南[6]中提及抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿者禁用，该条目更倾向于用药监测，应去除；④增加部分条目中前列腺切除后继发出血的具体给药方式；⑤对于血友病引起的出血给予剂量采用国内指南的15 mg·kg^-1，q8h[6]，而非国外指南的10 mg·kg^-1， q8h~q12h[15]；⑥“10 min 内静脉滴注完”改为“至少10 min”，以符合说明书中的给药速度；⑦增加“癫痫”不良反应；⑧简化部分条目中的详细名称等内容。最终形成DUE标准细则，详见表1。

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  表格1 氨甲环酸氯化钠注射液DUE标准细则

  Table 1.Drug use evaluation standard rules of tranexamic acid and sodium chloride injection

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2.2 纳入病例基本信息

共纳入171份病历，其中女性患者103例（60.23%），男性患者68例（39.77%）；年龄16~90岁，平均年龄（51.22±18.29）岁。氨甲环酸氯化钠注射液用量前3位的科室分别为妇科 （59例，34.5%）、骨科（27例，15.79%）、肿瘤与血管介入科（26例，15.20%）。171份病历中，29例（16.96%）因妇科手术使用TXA，其次为骨科围手术期用药27例（15.79%）、颅内出血20例（11.70%）。

2.3 各项评价指标的权重系数

根据公式（1）对判断矩阵进行一致性检验，12项评价指标满足一致性，采用AHM求得各项指标相对权重，见表2。

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  表格2 12项指标相对权重

  Table 2.The relative weights of the 12 indicators

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2.4 病历用药方案与最优方案的接近程度

171份病历中，C_i最高为1.00，最低为0.51。66份（38.60%）用药合理（C_i≥0.8），73份（42.69%）用药基本合理（0.6≤C_i＜0.8），32份（18.71%）用药不合理（C_i＜0.6）。具体见表3。

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  表格3 Ci值分布情况

  Table 3.Distribution of Ci

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2.5 用药不合理病历情况

32份用药不合理的病历，问题主要集中在不良反应监护、给药剂量和适应证方面。不良反应监护不合理表现为患者用药前后未进行眼科检查（32例）和凝血功能监测（6例）；给药剂量不合理表现为老年人（≥65岁）用药起始剂量未调整（14例）、未进行肾功能监测以调整剂量（17例）和肾功能不全未调整剂量（3例）；适应证不合理则表现为适应证不适宜和超适应证用药，其中适应证不适宜包含蛛网膜下腔出血行动脉瘤外科夹闭或介入填塞术后用药（5例）、消化道出血（2例）和泌尿系肿瘤血尿（3例）；超适应证用药包含异常子宫出血（12例）和肺部咯血（8例）。具体见表4。

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  表格4 32份不合理用药病历各评价指标分布与评分

  Table 4.The distribution and scoring of each evaluation index in 32 irrational drug use medical records

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3 讨论

3.1 DUE标准细则建立

目前，国内外尚缺乏关于氨甲环酸氯化钠注射液DUE标准细则的研究文献。TXA相关临床试验复杂多样，治疗方案存在争议。为了确保标准具有较高的科学性，主要依据国内外相关权威协会发布的指南或业内权威书籍制定DUE标准细则，如中华医学会发布的相关疾病防治指南[6,12]、《中国药典临床用药须知》、《新编药物学》等。本研究选择了经验丰富的医师和临床药师作为咨询对象，在一定程度上保证了权威性和应用标准的可行性。咨询过程中，专家对大部分初稿中条款表示认同。另外，DUE标准细则所涉及的指标覆盖了临床疾病治疗过程中的全过程，并向临床医师、临床药师及护士征询意见，以便更贴近实际临床思维去设计和修订标准，从而提高了实用性。

3.2 加权TOPSIS法评价

与传统DUE法相比，加权TOPSIS法综合多个评价指标，更全面了解药物利用情况，避免单一指标或片面评价。通过考虑各指标的权重和优劣程度，更准确判断药物是否合理，提供整体的定性评价。研究中使用AHM法确定各评价指标权重，TOPSIS法构建合理评价模型，将12项评价指标整合归一化后，计算Ci值，以此判定氨甲环酸氯化钠注射液应用的合理性。

3.3 评价结果分析

通过对171份病历评价发现，C_i≥0.6的有139例（81.29%），表明我院氨甲环酸氯化钠注射液的使用基本合理。分析致Ci较低的因素发现，不合理的现象主要集中于不良反应监护、给药剂量和适应证方面。

3.3.1 不良反应监护

本研究中，较突出的共性问题为患者用药前后未行眼科检查和凝血功能监测。TXA使用期间应行眼科检查，若有异常立即停药。2017年，Wijetilleka等[16]报道了1例30岁女性患者，因长时间使用TXA致视网膜中央动脉阻塞，停药治疗后也无法恢复视力。截止2020年5月，来自四川省药品不良反应监测中心的1 632例老年患者使用TXA的不良反应报告中，34例存在视觉损伤，4例存在血栓形成[17]。与TXA使用相关的栓塞个案报道中也包括心肌梗死、肝小静脉闭塞、肺栓塞和下肢静脉血栓[11]。因此，栓塞性疾病患者也应慎用。2019年的一项回顾性研究显示，创伤患者使用TXA与静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolism, VTE）的风险增加3倍以上相关 [18]。本研究中，5例用药后发现肌间血栓，且均为手术患者，本身机体处于高凝状态，更应重视止血与抗凝的序贯治疗，预防血栓或减少血栓蔓延。尽管目前这两种不良反应的风险描述为罕见，但可能会造成不可逆损害，仍需在严密临床监护下使用本品。

3.3.2 给药剂量不适宜

说明书中提及老年人用药应从剂量范围内的低剂量（如非手术患者0.25 g/次、手术患者0.5g/次）开始给药，还应监测肾功能。而本研究中存在未行肾功能监测及监测肾功能但未调整剂量的现象，这也可能与说明书中未详细阐述调整方案有关。对于中度至重度肾功能受损的患者，美国食品药品管理局核定的TXA注射液说明书[19]中推荐，当血清肌酐在120~250 μmol·L^-1时，减量为10 mg·kg^-1，bid ；肌酐值250~500 μmol·L^-1时，减量为10 mg·kg^-1，qd ；肌酐值＞500 μmol·L^-1时，减量为5 mg·kg^-1， qd或10 mg·kg^-1，qod。TXA由肾脏清除，对于肾功能不全的患者，应减少用量。有报道称，TXA剂量与癫痫发作呈正相关，剂量越大癫痫发生率越高，这可能与TXA干扰大脑γ-氨基丁酸A受体和甘氨酸受体有关[20]。因此，使用TXA时应积极调整剂量，避免不必要的风险。

3.3.3 适应证不合理

本研究中，适应证不适宜现象包含蛛网膜下腔出血、消化道出血及泌尿系肿瘤血尿。对于蛛网膜下腔出血，指南推荐短期使用TXA，但不适用于已行动脉瘤手术的患者，并考虑术前2 h停药[9, 21]。脑出血指南[22]认为TXA有助于限制血肿体积扩大和降低早期病死率，但长期获益不确定，不推荐过度使用。消化道出血的一线治疗包括生长抑素及其类似物或血管加压素、抑酸药+内镜下止血[23-24]。本次抽点显示消化道出血患者均使用TXA联合血凝酶止血，而指南中并不推荐止血药作为一线药物使用。2020年一项RCT研究[25]表明，TXA不能降低急性消化道出血患者的死亡率，且增加VTE发生率，不建议作为消化道出血的常规药物使用 。Moharamzadeh等[26]临床研究表明，TXA局部膀胱冲洗可显著减少血尿，但需更多的研究来证实。评价发现，超适应证用药现象包含异常子宫出血和肺部咯血。TXA可用于月经过多症，对于其他异常子宫出血，指南提出主要以性激素或刮宫术止血，TXA可作为辅助止血治疗[27, 28]。临床上，肺部咯血多以垂体后叶素、催产素及血管扩张剂为主，TXA仅作为辅助治疗[29]。鉴于本院超适应证现象较普遍，需联合医务处进行超说明书备案。

3.3.4 其他不合理

本次抽查的骨科围手术期病历中，髋膝关节置换均采用静脉联合局部关节腔注射给药。根据指南，骨科围手术期可采用静脉给药或静脉联合局部给药[30]。多项研究显示静脉滴注联合局部关节腔注射效果优于单一给药方式[31-32]。《山东省超药品说明书用药专家共识》也推荐骨科围手术期关节腔注射给药途径[33]。而评价病历中，其他脊柱手术和创伤骨折手术仍采用单纯静脉给药，可能与相关研究有限相关。建议未来加强静脉联合局部给药方式的研究，以降低骨科围手术期出血和输血率。

3.4 小结

综上所述，本研究建立了氨甲环酸氯化钠注射液的DUE标准细则，通过加权TOPSIS法评价发现临床中主要存在不良反应监护、给药剂量、适应证等不合理现象。临床药师可通过完善本院合理用药管理系统中的用药规则，增加药物剂量调整、滴注时间、用药疗程相关提示；还可借助药讯加强病历问题宣教以增强对药物的重视。在临床实践中，针对不同类型的出血情况，选择适当的止血药是处理出血情况的关键决策之一。加权TOPSIS法旨在提供一种科学的方法，未来期望通过加权考虑多个评价准则，评估和比较不同止血药的效果。根据评估结果确定最佳止血药，提高止血效果并降低不良反应风险。

但本研究尚有不足之处：我院氨甲环酸氯化钠注射液仅有100 mL容量规格，某些适应证如产后出血，世界卫生组织建议在分娩后3 h内尽早给予TXA 1.0 g加入10 mL溶液中静脉推注10 min以上，如果产后出血持续超过30 min或24 h内再次出血，给予第2剂TXA 1.0 g 静脉推注 [34]。未来TXA注射液DUE标准细则可在此基础上进一步完善。其次，无法准确统计应使用TXA而未使用的病历；此外，各指标权重赋值亦无统一标准。未来应出台权威方案，以更合理地对药品使用进行评价。

综上所述，本研究建立了氨甲环酸氯化钠注射液的DUE标准细则，通过加权TOPSIS法评价发现临床中主要存在不良反应监护、给药剂量、适应证等不合理现象。临床药师可通过完善本院合理用药管理系统中的用药规则，增加药物剂量调整、滴注时间、用药疗程相关提示；还可借助药讯加强病历问题宣教以增强对药物的重视。在临床实践中，针对不同类型的出血情况，选择适当的止血药是处理出血情况的关键决策之一。加权TOPSIS法旨在提供一种科学的方法，未来期望通过加权考虑多个评价准则，评估和比较不同止血药的效果。根据评估结果确定最佳止血药，提高止血效果并降低不良反应风险。

但本研究尚有不足之处：我院氨甲环酸氯化钠注射液仅有100 mL容量规格，某些适应证如产后出血，世界卫生组织建议在分娩后3 h内尽早给予TXA 1.0 g加入10 mL溶液中静脉推注10 min以上，如果产后出血持续超过30 min或24 h内再次出血，给予第2剂TXA 1.0 g 静脉推注 [34]。未来TXA注射液DUE标准细则可在此基础上进一步完善。其次，无法准确统计应使用TXA而未使用的病历；此外，各指标权重赋值亦无统一标准。未来应出台权威方案，以更合理地对药品使用进行评价。

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