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基于加权TOPSIS法评价阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的合理性

更新时间:2024年07月02日阅读:101次 下载:42次 下载 手机版

作者: 郭思彤 1 蔡慧雅 2 苏恒海 1 张进华 3

作者单位: 1. 广西壮族自治区人民医院药学部(南宁 530000) 2. 福建省漳州市第二医院药剂科(福建漳州 363199) 3. 福建省妇幼保健院药剂科(福州 350001)

关键词: 阿替普酶 急性缺血性脑卒中 药物利用评价 加权优劣解距离法 合理用药

DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202312044

基金项目: 广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题(Z20210684)

引用格式: 郭思彤,蔡慧雅,苏恒海,张进华.基于加权 TOPSIS 法评价阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的合理性[J]. 药物流行病学杂志,2024, 33(6):642-651.DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202312044.

GUO Sitong, CAI Huiya, SU Henghai, ZHANG Jinhua.Rationality evaluation of alteplase in the treatment of acute ischemic stroke based on weighted TOPSIS method[J].Yaowu Liuxingbingxue Zazhi,2024, 33(6):642-651.DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202312044.[Article in Chinese]

摘要| Abstract

目的  建立阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中(AIS)药物利用评价(DUE)标准,并采用加权优劣解距离(TOPSIS)法对其使用情况进行评价,为合理使用阿替普酶提供参考。

方法  参照药品说明书和相关指南文献,结合专家咨询法制订阿替普酶治疗AIS的DUE标准,收集广西壮族自治区人民医院2020年1月—2022年6月使用注射用阿替普酶治疗AIS的住院患者病历,采用基于属性层次模型的加权TOPSIS法进行合理性点评。

结果  共纳入126份病历,用药方案与最优方案的相对接近程度(Ci)>0.8(合理)的80例(63.49%),Ci介于0.6~0.8(基本合理)的40例(31.75%),Ci<0.6(不合理)的6例(4.76%)。不合理用药情况主要为禁忌证(32.54%)、给药剂量(7.14%)和药物转换(7.14%)等方面。

结论  采用加权TOPSIS法评价阿替普酶治疗AIS的合理性,结果更直观和全面,该院阿替普酶的使用存在一定问题,需要在用药禁忌证、给药剂量等方面加强干预,促进临床合理使用阿替普酶。

全文| Full-text

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是指脑组织局部血液循环发生障碍导致其缺血、缺氧而发生软化、坏死,具有高发病率和高致死/致残率等特点[1]。尽早确诊并把控治疗时间窗,使患者尽快接受静脉溶栓治疗并恢复血流灌注,可为后续治疗争取时间以改善预后[1]。阿替普酶作用于纤溶系统,具有溶栓快、代谢快、出血风险及全身并发症少等特点,是用于早期AIS患者血管再通的常用溶栓药,但该药价格昂贵,使用不规范可能增加出血风险且可能导致血管再闭塞,严重影响AIS患者预后,且增加疾病负担 [2]。然而,目前国内外尚未见阿替普酶临床合理应用评价标准的研究。因此,为规范临床合理应用阿替普酶治疗AIS,保证患者用药安全有效,有必要建立一套评价标准对其进行合理性评价。

药物利用评价(drug use evaluation,DUE)是根据预设的标准,对药物利用情况进行评价并提出改进措施,达到保障合理用药的目的[3]。优劣解距离(technique for order preference by similarity to ideal solution,TOPSIS)法是基于归一化的原始数据矩阵多属性决策方法[4]。而加权TOPSIS法是在TOPSIS法基础上引入属性层次模型(attribute hierarchical mode,AHM)法,通过计算各评价方案与最优方案的相对接近程度(Ci),以此评价方案的优劣,使评价结果更全面、准确及直观[4]。因该方法原理简明,使用方便,近年来广泛应用于DUE研究 [4]。

本研究参照药品说明书和相关指南文献,结合专家咨询法制订阿替普酶治疗AIS的DUE细则,利用加权TOPSIS法对阿替普酶治疗AIS使用情况进行事后合理性评价,以期为其合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 阿替普酶治疗AIS的DUE标准细则建立

以注射用阿替普酶(德国勃林格殷格翰国际有限公司,规格:50 mg/支;批准文号:国药准字SJ20160054,最后修订日期:2021年08月23日)说明书为基础,参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》、《中国脑卒中防治指导规范》及《中国血栓性疾病防治指南》等相关文献[5-8],初步建立阿替普酶治疗AIS的DUE标准细则初稿。

采用专家咨询法对标准细则的初稿进行两轮问卷咨询。第1轮选择广西壮族自治区人民医院(以下简称“我院”)神经内科主任医师和副主任医师各1名、急诊科主任医师1名、重症科主任医师1名及副主任护师1名,采用Likert 5级评分法[9],从科学性、实用性及可行性等方面对DUE标准细则初稿中的具体条目进行评估,以平均评分大于3.5分认为该条目符合要求,并提出具体修改意见。根据修改意见形成第2轮咨询问卷,邀请另外我院神经内科主任医师1名、急诊科主任医师1名、重症科主任医师1名及抗凝治疗专业副主任药师2名,开展第2轮专家咨询,综合两轮专家意见进行修订,最终形成阿替普酶治疗AIS的DUE标准细则。

1.2 阿替普酶治疗AIS的合理性评价

1.2.1 资料来源

利用医院信息管理系统提取我院2020年1 月—2022年6月应用注射用阿替普酶治疗AIS的住院患者病历资料进行回顾性研究。纳入标准:①使用阿替普酶治疗AIS的患者病历;②有完整的医嘱信息,包括给药时间、给药途径、用法用量等;排除标准:治疗记录不完整的病历。本研究获广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准(批文编号:KY-KJT-2021-684号),并豁免患者知情同意。

1.2.2 资料提取与合理性评价

根据专家意见设计调查表,收集病历中患者基本信息、诊断、用药指征、用法用量、用药过程、用药结果等信息,以及溶栓后不同序贯抗栓治疗方案的基本资料和临床结局,如年龄、体重、溶栓前后美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评分、出血例数和好转出院例数。采用Naranjo's 评估量表[10]对不良反应与阿替普酶的关联性进行评价,将评价结果为肯定有关、很可能有关、可能有关的定义药品不良反应。

由参与第2轮专家咨询的2名临床药师根据建立的DUE标准细则,对适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量、给药时机、药物转换、药物相互作用、疗效监护、不良反应监护、不良反应处置等10项指标合理性进行评价与复核,并赋予分数替代评价结果,合理赋予10分,不合理赋予0分。如遇分歧,查阅资料并再次咨询专家讨论决定。

1.2.3 AHM法确定权重

查阅相关文献并采用专家评分法,分别以1、3、5、7、9分代表“相同重要、较为重要、明显重要、强烈重要、极端重要”,对DUE标准的各项评价指标进行两两比较和评分,以确定各指标权重。应用AHM法确定各二级指标的相对权重,该值越大表示其重要性越高,反之则低[11]。10个二级指标,分别用X1,X2……X10表示。指标Xi对于Xj(i≠j)的相对重要性(满足≥0,≥0且+=1),10×10个元素构成相对属性测定判断矩阵。采用 Microsoft Excel 2016 软件将赋值结果根据公式(1)进行一致性检验,若结果满足要求,则按照公式(2)分别计算各指标的权重 [12-13]。

1.2.4 计算与最优方案的相对接近程度

采用加权TOPSIS法确定最优方案()和最劣方案(),按照公式(3)和公式(4)计算其与指标的加权欧式距离(和),并按照公式(5)计算评价病历与最优方案的Ci,Ci值越接近1,用药合理性就越好。评价结果分为合理(Ci≥0.8),基本合理(0.6≤Ci<0.8),不合理用药(Ci<0.6)[13-14]。

1.3 统计学分析

采用Microsoft Excel 2016软件录入数据并进行处理,患者的基本信息及疾病分布情况等采用描述性统计分析,计量数据以表示,计数资料以n(%)表示。

2 结果

2.1 阿替普酶治疗AIS的的DUE标准细则

经两轮专家咨询共收集10份问卷,回收率100%,获得20余条修改建议。专家评分结果显示,各评价条目的科学性、可行性和实用性平均评分分别为4.65、4.35和4.58分,均大于3.5分,表明制定的评价标准符合要求。建立的DUE标准细则主要内容包括用药指征、用药过程和用药结果3个一级指标,以及适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量等12个二级指标,见表1。

  • 表格1 阿替普酶治疗AIS的药物利用评价标准
    Table 1.Evaluation criteria of drug utilization of alteplase in the treatment of acute ischemic stroke
    注:1代表合理(10分),0代表不合理(0分);*不良反应、临床结局2个指标不进行合理性评价。

2.2 阿替普酶治疗AIS的用药合理性评价

2.2.1 患者基本信息

共收集研究期间使用阿替普酶治疗AIS的住院患者病历126份。男性80例(63.49%),女性46例(36.51%),患者平均年龄(68.72±10.49)岁,体重(62.61±9.81)kg。适应证按照急性卒中Org 10172治疗试验(trial of org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型[15],动脉粥样硬化型116例(92.06%),心源性栓塞型10例(7.94%);溶栓前后NIHSS评分分别为(8.32±5.60)和(6.05±5.23),见表2。

  • 表格2 纳入患者的基本信息
    Table 2.Basic information of included patients

2.2.2 各指标相对权重系数

对判断矩阵进行一致性检验,10个二级指标均满足一致性,后求得各个评价指标相对权重,详见表3,单项指标权重位居前3位的是适应证、给药时机及给药剂量。

  • 表格3 各指标合理性评价结果及相对权重
    Table 3.The rationality and the relative weight of each evaluation index

2.2.3 各指标合理性评价结果

126份病历中,阿替普酶应用不合理的病历共54份(42.86%),各评价指标的合理率见表3。具体表现为:适应证不合理6例(4.75%),患者发病时间均已超过4.5 h;存在用药禁忌47例(37.30%),包括存在收缩压高于185 mmHg或舒张压高于110 mmHg,或需要强力(静脉内用药)治疗手段以控制血压在限制范围内的禁忌证10例,存在脑卒中史并伴有糖尿病禁忌13例;给药方式不合理3例(2.38%),均为动脉给药;给药剂量不合理9例(7.14%),均未按照体重给药;药物转换不合理9例(7.14%),均为在溶栓后24 h内给予序贯抗栓治疗。

2.2.4 序贯抗栓方案

阿替普酶溶栓后序贯抗栓治疗的患者有111 例(88.09%),抗栓方案分别为单抗血小板56例(44.44%)、抗血小板后换抗凝6例(4.76%)、抗凝9例(7.14%)、双抗血小板25例(19.84%)、单抗血小板联合抗凝9例(7.14%)和双抗血小板联合抗凝6例(4.76%)。未序贯抗栓患者15 例(11.90%),阿替普酶剂量均值、溶栓前后NIHSS评分均值及脑出血例数高于其他序贯抗栓方案组,见表4。序贯选择较多的抗栓药分别是阿司匹林(44例)、氯吡格雷(92例)、替罗非班(8例)、阿加曲班(18 例)、利伐沙班(8 例)。

  • 表格4 不同序贯抗栓方案患者的基本情况及临床疗效[n(%),x ± s]
    Table 4.The basic situation and clinical efficacy of patients with different sequential antithrombotic scheme [n(%),x ± s ]

2.2.5 有效性和安全性评价

113例患者(89.68%)早期治疗有效,13例患者(10.32%)治疗7 d后未进行NIHSS评分因而未评价有效性。治疗过程中及治疗后24 h内,发生53例出血相关不良反应,包括脑出血,牙龈出血,泌尿道出血等。关联性评价结果显示,很可能与使用阿替普酶有关的为38例,可能有关的为15例。经阿替普酶溶栓治疗后,好转出院患者111例。

2.2.6 病历用药方案与最优方案的Ci

126份病历中,80例(63.49%)用药合理(Ci>0.8),40例(31.75%)用药基本合理(0.6≤Ci≤0.8),6例(4.76%)用药不合理(Ci <0.6)。

3 讨论

3.1 DUE标准细则建立

DUE通过建立评价标准对具体用药方案进行全面评价,其中评价标准是DUE研究的核心内容 [14]。近年来,加权TOPSIS法广泛应用于DUE,以赋予各指标具体分值的形式呈现评价结果,同时还可评价每份病历用药方案的整体合理性,保证评价结果的科学性及准确性[16]。本研究建立的评价标准分为一级指标和二级指标,简单明了,易于推广,可避免出现不同评价者对同一患者用药方案评价结论不一致的情况,从而提高合理用药评价方法的实用性、可行性和科学性。

3.2 用药指征合理性评价

2021年欧洲卒中组织急性缺血性卒中静脉溶栓指南[5]中对于发病时间在4.5 h内的AIS患者,建议使用阿替普酶进行溶栓治疗,循证证据充分,推荐等级高;而对于发病时间为4.5~9.0 h,且未行CT灌注成像或弥散加权等检查的AIS患者,不建议使用静脉溶栓治疗。本研究共观察到6例AIS患者使用阿替普酶静脉溶栓时间距发病时间超过4.5 h,且未行CT灌注成像、核磁共振等检查评估缺血半暗带情况,无法判断静脉溶栓治疗是否能获益。

血压升高是AIS患者早期常见表现,其中15%的患者收缩压超过185 mmHg,其机制可能与改善脑血流的适应性生理反应相关[17- 18]。2 项观察性研究[19-20]结果提示,使用阿替普酶溶栓治疗前,血压较高是阿替普酶溶栓后出现症状性颅内出血的高危因素之一,收缩压每升高10  mmHg,症状性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage,sICH)发生率增加10%。在临床实践中,收缩压>185 mmHg和(或)舒张压 > 110 mmHg仍继续使用阿替普酶溶栓治疗的案例并不少见,结果显示,存在高血压禁忌情况患者溶栓后出现sICH可能性更大[21-22]。本研究中在使用阿替普酶溶栓前,患者存在收缩压高于185  mmHg或舒张压高于110 mmHg,或需要静脉用药的治疗手段以控制血压在限制范围内的禁忌证10例,其中4例(40.0%)发生出血情况(包括1例脑出血和3例牙龈出血),且在溶栓过程中均不存在其他不合理情况。存在脑卒中史并伴糖尿病禁忌的患者13例,该条禁忌在阿替普酶说明书中属AIS患者补充禁忌,而《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]未提及此禁忌,故此禁忌在评价时仅供参考。

3.3 用法用量合理性评价

ENCHANTED临床试验的二次分析结果[23]提示,小剂量(0.6 mg·kg-1)阿替普酶组的效果并不显著优于标准剂量(0.9 mg·kg-1)阿替普酶组对死亡或残疾的影响[比值比为1.15,95%置信区间为(0.93,1.31)]。一项纳入3 297例患者(主要为亚洲人群)的大型随机对照试验发现,小剂量(0.6 mg·kg-1)阿替普酶组的90 d死亡和残疾发生率高于标准剂量(0.9 mg·kg-1)阿替普酶组[23]。纳入919例中国患者的前瞻性研究表明,与小剂量(0.6 mg·kg-1)阿替普酶组相比,标准剂量(0.9 mg·kg-1)阿尔替普酶组治疗AIS疗效更优,且不增加症状性颅内出血的风险[25]。而有几项较早的亚洲注册研究结果均提示,在亚洲人群中,小剂量(0.6 mg·kg-1)阿替普酶在安全性和有效性方面与标准剂量(0.9 mg·kg-1)阿替普酶相当[26-28]。本研究中使用小剂量(0.6  mg·kg-1)和标准剂量(0.9 mg·kg-1)阿替普酶治疗AIS的病历分别为11份和65份,鉴于目前证据有限,在亚洲人群中使用阿替普酶的最佳剂量方面结果不一致,结合药品说明书,判定使用小剂量和标准剂量阿替普酶治疗AIS患者的用药剂量均为合理。

3.4 药物转换合理性评价

现有证据[29-32]表明,使用阿尔替普酶溶栓治疗后恢复血管再通的患者中,14%~34%的患者会发生大脑动脉再闭塞,与临床恶化和预后不良有关,而序贯使用抗血栓药物(阿司匹林、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或凝血酶抑制剂)可能会降低再闭塞的风险并改善功能预后。由于序贯抗栓治疗启动时间证据有限,目前指南对于发病时间小于4.5 h使用阿替普酶溶栓的AIS患者仍建议在静脉溶栓后24 h内不应使用抗栓药物,且暂无具体抗栓药物品种推荐[13]。本研究中共9例排除脑出血后,在溶栓24 h内给予序贯抗栓治疗,其中2例发生脑出血;序贯抗栓方案中抗血小板药物氯吡格雷使用例数明显高于阿司匹林,此现象缺乏循证证据支持,可能与医师用药习惯相关。

3.5 小结

综上所述,本研究参考药品说明书和相关指南文献,结合专家咨询法制订的DUE标准既能保证点评工作的实操性,又能较准确反映临床实际问题。基于AHM的加权TOPSIS法,将10个二级指标结果整合归一,转换成相对接近程度,以点评使用阿替普酶静脉溶栓的AIS患者病历合理性。与传统评价方法相比,本研究评价方法可操作性强,结果更为直观、全面,可作为药师评价临床用药情况的参考依据,及时发现临床用药过程中不足,进一步助力合理用药,以保证药物使用安全有效。

此外,本研究尚存在不足有待改进:①研究仅局限于一家医院,缺少多中心研究;②采用专家咨询法对标准细则进行修订,其专家来自同一家医院,覆盖面较差,广泛性和权威性不足;③ 由于缺乏相关证据支持,既往脑卒中史并伴糖尿病此禁忌仅供在阿替普酶点评工作中参考;④ 在亚洲人群中使用阿替普酶的最佳剂量方面结果不一致,后续需及时根据新的证据对相应评价指标进行完善;⑤纳入点评的病历较少,尚需更多病历对本研究制定的DUE标准细则予以进一步验证和完善。

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