目的  建立阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中（AIS）药物利用评价（DUE）标准，并采用加权优劣解距离（TOPSIS）法对其使用情况进行评价，为合理使用阿替普酶提供参考。

方法  参照药品说明书和相关指南文献，结合专家咨询法制订阿替普酶治疗AIS的DUE标准，收集广西壮族自治区人民医院2020年1月—2022年6月使用注射用阿替普酶治疗AIS的住院患者病历，采用基于属性层次模型的加权TOPSIS法进行合理性点评。

结果  共纳入126份病历，用药方案与最优方案的相对接近程度（C_i）＞0.8（合理）的80例（63.49%），C_i介于0.6~0.8（基本合理）的40例（31.75%），C_i＜0.6（不合理）的6例（4.76%）。不合理用药情况主要为禁忌证（32.54%）、给药剂量（7.14%）和药物转换（7.14%）等方面。

结论  采用加权TOPSIS法评价阿替普酶治疗AIS的合理性，结果更直观和全面，该院阿替普酶的使用存在一定问题，需要在用药禁忌证、给药剂量等方面加强干预，促进临床合理使用阿替普酶。

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是指脑组织局部血液循环发生障碍导致其缺血、缺氧而发生软化、坏死，具有高发病率和高致死/致残率等特点[1]。尽早确诊并把控治疗时间窗，使患者尽快接受静脉溶栓治疗并恢复血流灌注，可为后续治疗争取时间以改善预后[1]。阿替普酶作用于纤溶系统，具有溶栓快、代谢快、出血风险及全身并发症少等特点，是用于早期AIS患者血管再通的常用溶栓药，但该药价格昂贵，使用不规范可能增加出血风险且可能导致血管再闭塞，严重影响AIS患者预后，且增加疾病负担 [2]。然而，目前国内外尚未见阿替普酶临床合理应用评价标准的研究。因此，为规范临床合理应用阿替普酶治疗AIS，保证患者用药安全有效，有必要建立一套评价标准对其进行合理性评价。

药物利用评价（drug use evaluation，DUE）是根据预设的标准，对药物利用情况进行评价并提出改进措施，达到保障合理用药的目的[3]。优劣解距离（technique for order preference by similarity to ideal solution，TOPSIS）法是基于归一化的原始数据矩阵多属性决策方法[4]。而加权TOPSIS法是在TOPSIS法基础上引入属性层次模型（attribute hierarchical mode，AHM）法，通过计算各评价方案与最优方案的相对接近程度（C_i），以此评价方案的优劣，使评价结果更全面、准确及直观[4]。因该方法原理简明，使用方便，近年来广泛应用于DUE研究 [4]。

本研究参照药品说明书和相关指南文献，结合专家咨询法制订阿替普酶治疗AIS的DUE细则，利用加权TOPSIS法对阿替普酶治疗AIS使用情况进行事后合理性评价，以期为其合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 阿替普酶治疗AIS的DUE标准细则建立

以注射用阿替普酶（德国勃林格殷格翰国际有限公司，规格：50 mg/支；批准文号：国药准字SJ20160054，最后修订日期：2021年08月23日）说明书为基础，参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》、《中国脑卒中防治指导规范》及《中国血栓性疾病防治指南》等相关文献[5-8]，初步建立阿替普酶治疗AIS的DUE标准细则初稿。

采用专家咨询法对标准细则的初稿进行两轮问卷咨询。第1轮选择广西壮族自治区人民医院（以下简称“我院”）神经内科主任医师和副主任医师各1名、急诊科主任医师1名、重症科主任医师1名及副主任护师1名，采用Likert 5级评分法[9]，从科学性、实用性及可行性等方面对DUE标准细则初稿中的具体条目进行评估，以平均评分大于3.5分认为该条目符合要求，并提出具体修改意见。根据修改意见形成第2轮咨询问卷，邀请另外我院神经内科主任医师1名、急诊科主任医师1名、重症科主任医师1名及抗凝治疗专业副主任药师2名，开展第2轮专家咨询，综合两轮专家意见进行修订，最终形成阿替普酶治疗AIS的DUE标准细则。

1.2 阿替普酶治疗AIS的合理性评价

1.2.1 资料来源

利用医院信息管理系统提取我院2020年1 月—2022年6月应用注射用阿替普酶治疗AIS的住院患者病历资料进行回顾性研究。纳入标准：①使用阿替普酶治疗AIS的患者病历；②有完整的医嘱信息，包括给药时间、给药途径、用法用量等；排除标准：治疗记录不完整的病历。本研究获广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准（批文编号：KY-KJT-2021-684号），并豁免患者知情同意。

1.2.2 资料提取与合理性评价

根据专家意见设计调查表，收集病历中患者基本信息、诊断、用药指征、用法用量、用药过程、用药结果等信息，以及溶栓后不同序贯抗栓治疗方案的基本资料和临床结局，如年龄、体重、溶栓前后美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分、出血例数和好转出院例数。采用Naranjo's 评估量表[10]对不良反应与阿替普酶的关联性进行评价，将评价结果为肯定有关、很可能有关、可能有关的定义药品不良反应。

由参与第2轮专家咨询的2名临床药师根据建立的DUE标准细则，对适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量、给药时机、药物转换、药物相互作用、疗效监护、不良反应监护、不良反应处置等10项指标合理性进行评价与复核，并赋予分数替代评价结果，合理赋予10分，不合理赋予0分。如遇分歧，查阅资料并再次咨询专家讨论决定。

1.2.3 AHM法确定权重

查阅相关文献并采用专家评分法，分别以1、3、5、7、9分代表“相同重要、较为重要、明显重要、强烈重要、极端重要”，对DUE标准的各项评价指标进行两两比较和评分，以确定各指标权重。应用AHM法确定各二级指标的相对权重，该值越大表示其重要性越高，反之则低[11]。10个二级指标，分别用X₁，X₂……X₁₀表示。指标Xi对于X_j（i≠j）的相对重要性（满足≥0，≥0且+=1），10×10个元素构成相对属性测定判断矩阵。采用 Microsoft Excel 2016 软件将赋值结果根据公式（1）进行一致性检验，若结果满足要求，则按照公式（2）分别计算各指标的权重 [12-13]。

1.2.4 计算与最优方案的相对接近程度

采用加权TOPSIS法确定最优方案（）和最劣方案（），按照公式（3）和公式（4）计算其与指标的加权欧式距离（和），并按照公式（5）计算评价病历与最优方案的C_i，C_i值越接近1，用药合理性就越好。评价结果分为合理（C_i≥0.8），基本合理（0.6≤C_i＜0.8），不合理用药（C_i＜0.6）[13-14]。

1.3 统计学分析

采用Microsoft Excel 2016软件录入数据并进行处理，患者的基本信息及疾病分布情况等采用描述性统计分析，计量数据以表示，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 阿替普酶治疗AIS的的DUE标准细则

经两轮专家咨询共收集10份问卷，回收率100%，获得20余条修改建议。专家评分结果显示，各评价条目的科学性、可行性和实用性平均评分分别为4.65、4.35和4.58分，均大于3.5分，表明制定的评价标准符合要求。建立的DUE标准细则主要内容包括用药指征、用药过程和用药结果3个一级指标，以及适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量等12个二级指标，见表1。

• 
  表格1 阿替普酶治疗AIS的药物利用评价标准

  Table 1.Evaluation criteria of drug utilization of alteplase in the treatment of acute ischemic stroke

  注：1代表合理（10分），0代表不合理（0分）；*不良反应、临床结局2个指标不进行合理性评价。

  

2.2 阿替普酶治疗AIS的用药合理性评价

2.2.1 患者基本信息

共收集研究期间使用阿替普酶治疗AIS的住院患者病历126份。男性80例（63.49%），女性46例（36.51%），患者平均年龄（68.72±10.49）岁，体重（62.61±9.81）kg。适应证按照急性卒中Org 10172治疗试验（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型[15]，动脉粥样硬化型116例（92.06%），心源性栓塞型10例（7.94%）；溶栓前后NIHSS评分分别为（8.32±5.60）和（6.05±5.23），见表2。

• 
  表格2 纳入患者的基本信息

  Table 2.Basic information of included patients

  

2.2.2 各指标相对权重系数

对判断矩阵进行一致性检验，10个二级指标均满足一致性，后求得各个评价指标相对权重，详见表3，单项指标权重位居前3位的是适应证、给药时机及给药剂量。

• 
  表格3 各指标合理性评价结果及相对权重

  Table 3.The rationality and the relative weight of each evaluation index

  

2.2.3 各指标合理性评价结果

126份病历中，阿替普酶应用不合理的病历共54份（42.86%），各评价指标的合理率见表3。具体表现为：适应证不合理6例（4.75%），患者发病时间均已超过4.5 h；存在用药禁忌47例（37.30%），包括存在收缩压高于185 mmHg或舒张压高于110 mmHg，或需要强力（静脉内用药）治疗手段以控制血压在限制范围内的禁忌证10例，存在脑卒中史并伴有糖尿病禁忌13例；给药方式不合理3例（2.38%），均为动脉给药；给药剂量不合理9例（7.14%），均未按照体重给药；药物转换不合理9例（7.14%），均为在溶栓后24 h内给予序贯抗栓治疗。

2.2.4 序贯抗栓方案

阿替普酶溶栓后序贯抗栓治疗的患者有111 例（88.09%），抗栓方案分别为单抗血小板56例（44.44%）、抗血小板后换抗凝6例（4.76%）、抗凝9例（7.14%）、双抗血小板25例（19.84%）、单抗血小板联合抗凝9例（7.14%）和双抗血小板联合抗凝6例（4.76%）。未序贯抗栓患者15 例（11.90%），阿替普酶剂量均值、溶栓前后NIHSS评分均值及脑出血例数高于其他序贯抗栓方案组，见表4。序贯选择较多的抗栓药分别是阿司匹林（44例）、氯吡格雷（92例）、替罗非班（8例）、阿加曲班（18 例）、利伐沙班（8 例）。

• 
  表格4 不同序贯抗栓方案患者的基本情况及临床疗效[n（％），x ± s]

  Table 4.The basic situation and clinical efficacy of patients with different sequential antithrombotic scheme [n(％),x ± s ]

  

2.2.5 有效性和安全性评价

113例患者（89.68%）早期治疗有效，13例患者（10.32%）治疗7 d后未进行NIHSS评分因而未评价有效性。治疗过程中及治疗后24 h内，发生53例出血相关不良反应，包括脑出血，牙龈出血，泌尿道出血等。关联性评价结果显示，很可能与使用阿替普酶有关的为38例，可能有关的为15例。经阿替普酶溶栓治疗后，好转出院患者111例。

2.2.6 病历用药方案与最优方案的Ci

126份病历中，80例（63.49%）用药合理（C_i＞0.8），40例（31.75%）用药基本合理（0.6≤C_i≤0.8），6例（4.76%）用药不合理（C_i ＜0.6）。

3 讨论

3.1 DUE标准细则建立

DUE通过建立评价标准对具体用药方案进行全面评价，其中评价标准是DUE研究的核心内容 [14]。近年来，加权TOPSIS法广泛应用于DUE，以赋予各指标具体分值的形式呈现评价结果，同时还可评价每份病历用药方案的整体合理性，保证评价结果的科学性及准确性[16]。本研究建立的评价标准分为一级指标和二级指标，简单明了，易于推广，可避免出现不同评价者对同一患者用药方案评价结论不一致的情况，从而提高合理用药评价方法的实用性、可行性和科学性。

3.2 用药指征合理性评价

2021年欧洲卒中组织急性缺血性卒中静脉溶栓指南[5]中对于发病时间在4.5 h内的AIS患者，建议使用阿替普酶进行溶栓治疗，循证证据充分，推荐等级高；而对于发病时间为4.5~9.0 h，且未行CT灌注成像或弥散加权等检查的AIS患者，不建议使用静脉溶栓治疗。本研究共观察到6例AIS患者使用阿替普酶静脉溶栓时间距发病时间超过4.5 h，且未行CT灌注成像、核磁共振等检查评估缺血半暗带情况，无法判断静脉溶栓治疗是否能获益。

血压升高是AIS患者早期常见表现，其中15%的患者收缩压超过185 mmHg，其机制可能与改善脑血流的适应性生理反应相关[17- 18]。2 项观察性研究[19-20]结果提示，使用阿替普酶溶栓治疗前，血压较高是阿替普酶溶栓后出现症状性颅内出血的高危因素之一，收缩压每升高10  mmHg，症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）发生率增加10%。在临床实践中，收缩压＞185 mmHg和（或）舒张压 ＞ 110 mmHg仍继续使用阿替普酶溶栓治疗的案例并不少见，结果显示，存在高血压禁忌情况患者溶栓后出现sICH可能性更大[21-22]。本研究中在使用阿替普酶溶栓前，患者存在收缩压高于185  mmHg或舒张压高于110 mmHg，或需要静脉用药的治疗手段以控制血压在限制范围内的禁忌证10例，其中4例（40.0%）发生出血情况（包括1例脑出血和3例牙龈出血），且在溶栓过程中均不存在其他不合理情况。存在脑卒中史并伴糖尿病禁忌的患者13例，该条禁忌在阿替普酶说明书中属AIS患者补充禁忌，而《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]未提及此禁忌，故此禁忌在评价时仅供参考。

3.3 用法用量合理性评价

ENCHANTED临床试验的二次分析结果[23]提示，小剂量（0.6 mg·kg^-1）阿替普酶组的效果并不显著优于标准剂量（0.9 mg·kg^-1）阿替普酶组对死亡或残疾的影响[比值比为1.15，95％置信区间为（0.93，1.31）]。一项纳入3 297例患者（主要为亚洲人群）的大型随机对照试验发现，小剂量（0.6 mg·kg^-1）阿替普酶组的90 d死亡和残疾发生率高于标准剂量（0.9 mg·kg^-1）阿替普酶组[23]。纳入919例中国患者的前瞻性研究表明，与小剂量（0.6 mg·kg^-1）阿替普酶组相比，标准剂量（0.9 mg·kg^-1）阿尔替普酶组治疗AIS疗效更优，且不增加症状性颅内出血的风险[25]。而有几项较早的亚洲注册研究结果均提示，在亚洲人群中，小剂量（0.6 mg·kg^-1）阿替普酶在安全性和有效性方面与标准剂量（0.9 mg·kg^-1）阿替普酶相当[26-28]。本研究中使用小剂量（0.6  mg·kg^-1）和标准剂量（0.9 mg·kg^-1）阿替普酶治疗AIS的病历分别为11份和65份，鉴于目前证据有限，在亚洲人群中使用阿替普酶的最佳剂量方面结果不一致，结合药品说明书，判定使用小剂量和标准剂量阿替普酶治疗AIS患者的用药剂量均为合理。

3.4 药物转换合理性评价

现有证据[29-32]表明，使用阿尔替普酶溶栓治疗后恢复血管再通的患者中，14%~34%的患者会发生大脑动脉再闭塞，与临床恶化和预后不良有关，而序贯使用抗血栓药物（阿司匹林、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或凝血酶抑制剂）可能会降低再闭塞的风险并改善功能预后。由于序贯抗栓治疗启动时间证据有限，目前指南对于发病时间小于4.5 h使用阿替普酶溶栓的AIS患者仍建议在静脉溶栓后24 h内不应使用抗栓药物，且暂无具体抗栓药物品种推荐[13]。本研究中共9例排除脑出血后，在溶栓24 h内给予序贯抗栓治疗，其中2例发生脑出血；序贯抗栓方案中抗血小板药物氯吡格雷使用例数明显高于阿司匹林，此现象缺乏循证证据支持，可能与医师用药习惯相关。

3.5 小结

综上所述，本研究参考药品说明书和相关指南文献，结合专家咨询法制订的DUE标准既能保证点评工作的实操性，又能较准确反映临床实际问题。基于AHM的加权TOPSIS法，将10个二级指标结果整合归一，转换成相对接近程度，以点评使用阿替普酶静脉溶栓的AIS患者病历合理性。与传统评价方法相比，本研究评价方法可操作性强，结果更为直观、全面，可作为药师评价临床用药情况的参考依据，及时发现临床用药过程中不足，进一步助力合理用药，以保证药物使用安全有效。

此外，本研究尚存在不足有待改进：①研究仅局限于一家医院，缺少多中心研究；②采用专家咨询法对标准细则进行修订，其专家来自同一家医院，覆盖面较差，广泛性和权威性不足；③ 由于缺乏相关证据支持，既往脑卒中史并伴糖尿病此禁忌仅供在阿替普酶点评工作中参考；④ 在亚洲人群中使用阿替普酶的最佳剂量方面结果不一致，后续需及时根据新的证据对相应评价指标进行完善；⑤纳入点评的病历较少，尚需更多病历对本研究制定的DUE标准细则予以进一步验证和完善。

1.苟亚军, 胡俊, 李迎春, 等. 远程医疗会诊在区域化网络协同诊治急性缺血性脑卒中的应用研究[J]. 第三军医大学学报, 2020, 42(19): 1965-1970. [Gou YJ, Hu J, Li YC, et al. Application of telemedicine consultation system in coordination of regionalization network for diagnosis and treatment of acute ischemic stroke[J]. Journal of Army Medical University, 2020, 42(19): 1965-1970.] DOI: 10.16016/j.1000-5404.202006245.

2.郝春华, 李亚丽, 孙双勇, 等. 缺血性脑中风急性期溶栓药物研究进展[J]. 中国新药杂志, 2015, 24(23): 2687-2691. [Hao CH, Li YL, Sun SY, et al. Advances of thrombolytics in acute phase of ischemic stroke[J]. Chinese Journal of New Drugs, 2015, 24(23): 2687-2691.] DOI: CNKI:SUN:ZXYZ.0.2015-23-013.

3.Tan EC, George J, Stewart K, et al. Improving osteoporosis management in general practice: a pharmacist-led drug use evaluation program[J]. Drugs Aging, 2014, 31(9): 703-709. DOI: 10.1007/s40266-014-0194-0.

4.Rosić M, Pešić D, Kukić D, et al. Method for selection of optimal road safety composite index with examples from DEA and TOPSIS method[J]. Accid Anal Prev, 2017, 98: 277-286. DOI: 10.1016/j.aap.2016.10.007.

5.Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke[J]. Eur Stroke J, 2021, 6(1): Ⅰ-LⅫ. DOI: 10.1177/2396987321989865.

6.中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]. 中华神经科杂志, 2018, 51(9): 666-682. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.09.004.

7.国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会, 编. 中国脑卒中防治指导规范[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2021: 1-300.

8.《中国血栓性疾病防治指南》专家委员会. 中国血栓性疾病防治指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(36): 2861-2888. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.36.002.

9.蒋莹莹, 詹尧平, 徐翔翔. LIKERT 五分量表法在建立儿科人血白蛋白临床应用评价标准的应用[J]. 儿科药学杂志, 2023, 29(1): 1-4. [Jiang YY, Zhan YP, Xu XX. Establishment and application of clinical evaluation criteria for pediatric human serum albumin based on Likert five subscale method[J]. Journal of Pediatric Pharmacy, 2023, 29(1): 1-4.] DOI: 10.13407/j.cnki.jpp.1672-108X. 2023.01.001.

10.Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther, 1981, 30(2): 239-245. DOI: 10.1038/clpt.1981.154.

11.李瑞娟, 李美娟, 米小龙, 等. 基于加权TOPSIS法的注射用比伐芦定药物利用评价[J]. 药物流行病学杂志, 2024, 33(4): 361-370. [Li RJ, Li MJ, Mi XL, et al. Drug use evaluation of bivalirudin for injection based on weighted TOPSIS method[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2024, 33(4): 361-370.] DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202306020.

12.袁浩宇, 易红, 胡明, 等. 头孢吡肟DUE标准的建立 [J].中国药房, 2010, 21(26): 2479-2482. [Yuan HY, Yi H, Hu M, et al. Establishment of DUE standard for cefepime [J]. Chinese Pharmacy, 2010, 21(26): 2479-2482.] DOI: CNKI:SUN:ZGYA.0.2010-26-038.

13.Sevastjanov P, Tikhonenko A. Direct interval extension of TOPSIS method[C]. International Conference on Parallel Processing and Applied Mathematics, Poland: Lecture Notes in Computer Science, 2012, 7204: 504-512.

14.毕玉侠. 我国药品不良反应评价研究[D]. 沈阳: 沈阳药科大学, 2010.

15.Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. trial of org 10172 in acute stroke treatment[J]. Stroke, 1993, 24(1): 35-41. DOI: 10.1161/01.str.24.1.35.

16.朱珊珊, 王娜, 蔡慧雅, 等. 基于加权TOPSIS法的奥扎格雷钠药物利用评价[J]. 药物流行病学杂志, 2024, 33(2): 137-144. [Zhu SS, Wang N, Cai HY, et al. Drug use evaluation of ozagrel sodium based on weighted TOPSIS method[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiologyl, 2024, 33(2): 137-144.] DOI: 10.12173/j.issn.1005-0698.202306022.

17.Qureshi AI, Ezzeddine MA, Nasar A, et al. Prevalence of elevated blood pressure in 563,704 adult patients with stroke presenting to the ED in the United States[J]. Am J Emerg Med, 2007, 25: 32-38. DOI: 10.1016/j.ajem.2006.07.008.

18.吴敌, 王伊龙, 周永, 等. 北京市11家医院缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者血压控制状况的横断面调査[J]. 中国卒中杂志, 2009, 4(6): 464-469. [Wu D, Wang YL, Zhou Y, et al. Cross sectional survey of blood pressure control in patients with ischemic stroke and transient ischemic attack in 11 hospitals in Beijing  [J]. Chinese Journal of Stroke, 2009, 4(6): 464-469.] DOI: 10.3969/j.issn.1673-5765.2009.06.006.

19.Yong M, Kaste M. Association of characteristics of blood pressure profiles and stroke outcomes in the ECASS-II trial[J]. Stroke, 2008, 39: 366-372. DOI: 10.1161/STROKEAHA.107.492330.

20.Tsivgoulis G, Frey JL, Flaster M, et al. Pre-tissue plasminogen activator blood pressure levels and risk of symptomatic intracerebral hemorrhage[J]. Stroke, 2009, 40: 3631-3634. DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.564096.

21.Berge E, Cohen G, Lindley RI, et al. Effects of blood pressure and blood pressure-lowering treatment during the first 24 hours among patients in the third international stroke trial of thrombolytic treatment for acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2015, 46: 3362-3369. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.010319.

22.Mundiyanapurath S, Hees K, Ahmed N, et al. Predictors of symptomatic intracranial haemorrhage in off-label thrombolysis: an analysis of the safe implementation of treatments in stroke registry[J]. Eur J Neurol, 2018, 25: e340-e311. DOI: 10.1111/ene.13507.

23.Wang X, Robinson TG, Lee TH, et al. Low-dose vs standard-dose alteplase for patients with acute ischemic stroke: secondary analysis of the ENCHANTED randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol, 2017, 74(11): 1328-1335. DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.2286.

24.Anderson CS, Robinson T, Lindley RI, et al. Low-dose versus standard-dose intravenous alteplase in acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2016, 374(24): 2313-2323. DOI: 10.1056/NEJMoa1515510.

25.Liao X, Wang Y, Pan Y, et al. Standard-dose intravenous tissue-type plasminogen activator for stroke is better than low doses[J]. Stroke, 2014, 45(8): 2354-2358. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.005989.

26.Kim BJ, Han MK, Park TH, et al. Low-versus standard-dose alteplase for ischemic strokes within 4.5 hours: a comparative effectiveness and safety study[J]. Stroke, 2015, 46(9): 2541-2518. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.010180.

27.Nakagawara J, Minematsu K, Okada Y, et al. Thrombolysis with 0.6 mg/kg intravenous alteplase for acute ischemic stroke in routine clinical practice: the Japan post-marketing alteplase registration study (J-MARS) [J]. Stroke, 2010, 41(9): 1984-1989. DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.589606.

28.Mori E, Minematsu K, Nakagawara J, et al. Effects of 0.6 mg/kg intravenous alteplase on vascular and clinical outcomes in middle cerebral artery occlusion: Japan alteplase clinical trial Ⅱ (J-ACT Ⅱ)[J]. Stroke, 2010, 41(3): 461-465. DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.573477.

29.Alexandrov AV, Grotta JC. Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator[J]. Neurology, 2002, 59: 862-867. DOI: 10.1212/wnl.59.6.862.

30.Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M, et al. Predictors of early arterial reocclusion after tissue plasminogen activator-induced recanalization in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2005, 36: 1452-1456. DOI: 10.1161/01.STR.0000170711.43405.81.

31.Barreto AD, Alexandrov AV. Adjunctive and alternative approaches to current reperfusion therapy[J]. Stroke, 2012, 43: 591-598. DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.617902.

32.Harsany M, Tsivgoulis G, Alexandrov AV. Intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke: standard and potential future applications[J]. Expert Rev Neurother, 2014, 14: 879-892. DOI: 10.1586/14737175.2014. 934676.