目的  挖掘米诺环素的药品不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供参考。

方法  联合报告比值比法、比例报告比值法、综合标准法和贝叶斯置信度递进神经网络法，对美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中2004年一季度至2023年四季度上报的米诺环素ADE报告进行数据挖掘，全面分析ADE信号分布、信号强度、性别及年龄差异、死亡病例情况，并基于标准国际医学用语词典（MedDRA）分析查询（SMQ）检索超敏性ADE并进行深入分析。

结果  共筛选出米诺环素ADE 16  871例次，阳性ADE信号364个，涉及27个系统/器官分类（SOC），主要为全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病、各类神经系统疾病等，ADE例数排序前列的强信号分别为药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）、结节性多动脉炎和特发性颅内压增高。与其他药物相比，米诺环素致特发性颅内压增高患者中女性构成比较高（P＜0.05）。挖掘到8岁以下儿童ADE 29例次，涉及10个SOC。全部ADE中死亡206例，涉及相关ADE 1 046例次。超敏性ADE 1 565例次，超敏性SMQ层级下获得首选语信号88个，其中DRESS、荨麻疹、抗中性粒细胞胞浆抗体阳性血管炎和面部水肿上报例次高且信号较强。

结论  米诺环素临床使用中需警惕超敏性及自身免疫性疾病导致严重ADE的风险，女性患者尤其需关注头痛、视力下降等特发性颅内压增高的相关症状，必要时可行眼科监测。应加强米诺环素在8岁以下儿童中的用药监护及ADE收集。

米诺环素是半合成的第二代四环素类抗菌药物，抗菌谱覆盖多种需氧革兰阳性菌、革兰阴性菌和非典型病原体，主要用于治疗敏感病原体所致的呼吸系统、泌尿系统和皮肤软组织感染[1]。与其他四环素类药物相比，米诺环素脂溶性较高，具有较好的组织渗透性，半衰期长。临床常用于治疗痤疮或牙周炎等皮肤软组织感染，且多为局部用药[2-3]。近年来，由于其耐药率较低，抗菌作用较强，用于治疗其他部位耐药病原体感染的情况逐渐增加。在近期支原体肺炎流行情况下，米诺环素作为耐药支原体肺炎的替代方案受到多方关注[4]，而随着米诺环素全身临床应用的增加，其用药安全问题，尤其是8岁以下儿童超说明书用药的安全性，也成为目前讨论热点。文献[5]报道米诺环素的不良反应发生率较高（13.6%），是多西环素的6倍，且严重的不良反应发生率相对较高。目前国内外米诺环素安全性研究多为文献综述和回顾性分析[5]，且关注重点多在皮肤、牙齿色素沉着等方面，缺乏全面的药品不良事件（adverse drug event，ADE）分析。美国食品药品管理局不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据库数据量巨大且对公众免费开放，被广泛用于开展ADE信号挖掘研究[6]。本研究基于FAERS数据库的相关数据，对米诺环素的ADE信号进行全面分析和深入挖掘，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于美国食品药品管理局自2004年开始对外公开的FAERS数据库，提取FAERS数据库2004年第1季度至2023年第4季度报告的数据，导入SAS 9.4软件进行数据清理和分析。

1.2 数据清理和筛选

去除重复报告后，检索“minocycline” “minocycline hydrochloride” “KlinoMycin” “Minocycline chloride”“MinoMycin”“NSC 141993”“MinoCin”等药物名称，得到目标药物米诺环素为首要怀疑药物的ADE报告。按《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的首选语（preferred terms，PT）及系统/器官分类（system organ classification，SOC）对筛选得到的米诺环素ADE进行分类汇总。同时基于标准MedDRA（25.1版）分析查询（standard MedDRA query，SMQ）检索米诺环素相关超敏性ADE报告并进行深入分析。

1.3 信号挖掘方法

采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）综合标准法（以下简称“MHRA法”）和贝叶斯置信度递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法等4种方法相结合进行ADE数据挖掘，利用相应公式进行计算[7-8]。ROR法中报告数（a）≥3、且ROR的95%置信区间下限（ROR025）＞1，提示检出1个信号；PRR法中a≥3、且PRR的95%置信区间下限（PRR025）＞1，提示检出1 个信号；MHRA法中a≥3、PRR＞2，且χ²＞ 4，提示检出1个信号。通过BCPNN法判断信号强弱[9]，计算信息成分（information component，IC）值及其95%置信区间下限（IC₀₂₅），a≥3且IC₀₂₅＞0，则提示检出1个信号，IC值越大，关联性越强，0＜IC₀₂₅≤1.5 提示弱信号，1.5 ＜IC₀₂₅≤3提示中信号，IC₀₂₅＞3提示强信号[7-8]。本研究要求需同时满足以上4种方法的信号条件，才能确认生成1个有效信号，以减少假阳性信号。

1.4 统计学分析

采用SAS 9.4软件进统计分析。计数资料以n （%）表示，组间比较采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADE报告基本情况

共纳入米诺环素ADE报告5 124份，其中女性报告数较多；年龄主要分布在8~＜18岁和18~＜45岁；报告者以医生和其他健康专业人员为主；主要上报国家为美国；报告在各年份分布较平均；适应证主要为痤疮，以严重ADE占多数，见表1。

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  表格1 米诺环素ADE报告的基本情况（n=5 124）

  Table 1.Basic information of minocycline ADE reports (n=5 124)

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2.2 基于SOC和PT的ADE信号

共筛选出米诺环素ADE 16 871例次，在PT层级获得阳性ADE信号364个，涉及27个SOC，主要为全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病、各类神经系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病和胃肠系统疾病等；信号数较高的SOC主要包括皮肤及皮下组织类疾病（44个信号）、胃肠系统疾病（32个信号）、各类检查（31个信号）、眼器官疾病（26个信号）和各类神经系统疾病（25个信号）等。全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病中对应前3的PT，经挖掘为无信号或弱信号，强信号PT有药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（drug reaction/rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、皮肤色素沉着过度、特发性颅内压增高（idiopathic intracranial hypertension，ⅡH）、类狼疮综合征等，见表2。

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  表格2 米诺环素ADE报告数前5的SOC及相应前3的PT分布情况

  Table 2.The distribution of the top 5 SOCs and corresponding top 3 PT in minocycline ADE reports

  注：Y表示有信号，N表示无信号。

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2.3 前10位ADE报告的信号检测结果及性别差异

报告数排名前10位PT中，DRESS、结节性多动脉炎、ⅡH均检出信号，且信号强；与其他药物相比，米诺环素致头痛、发热、恶心、IIH等ADE的患者中女性构成比较高（P＜0.05）。见表3。

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  表格3 米诺环素ADE报告数前10位的PT及性别差异

  Table 3.Top 10 PT in minocycline ADE reports and gender differences

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2.4 8岁以下患儿ADE情况

米诺环素说明书中注明禁用于8岁以下儿童。本研究中8岁以下患儿ADE报告共10份，ADE 29例次，在ADE总例次中占比0.17%，涉及10 个SOC，PT类型27种，见表4。8岁以下儿童的各种PT层级ADE报告数均小于3，故均无信号。

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  表格4 8岁以下患者米诺环素PT分布情况

  Table 4.PT distribution of minocycline in patients under 8 years old

  注：a说明书未收载。

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2.5 死亡ADE情况分析

死亡206例，涉及ADE 1 046例次，PT层级报告例次前10位的ADE分别为DRESS（68例次，6.50%）、多器官功能不全综合征（52例次，4.97%）、药物无效（22例次，2.10%）、治疗失败（20例次，1.91%）、急性肾损伤（19例次，1.82%）、休克（19 例次，1.82%）、嗜酸粒细胞增多性心肌炎（18 例次，1.72%）、心肌炎（18例次，1.72%）、超说明书使用（14例次，1.34%）、肾衰竭（14 例次，1.34%），其中多器官功能不全综合征这一ADE未被说明书收载。死亡报告多出现在8~ ＜18岁年龄段，主要用药适应证为痤疮等皮肤疾病和各类病原体感染等。见表5。

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  表格5 死亡病例ADE报告的基本情况（n=206）

  Table 5.Basic information about ADE reports of fatal cases (n=206)

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2.6 SMQ层级的超敏性ADE分析

根据SMQ，检索到米诺环素超敏性ADE共 1 565例次，超敏性SMQ层级下获得PT信号88 个。此类ADE的重点信号分布情况见表6，其中DRESS、抗中性粒细胞胞浆抗体阳性血管炎为强信号。

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  表格6 基于SMQ的米诺环素超敏性重点PT信号分布情况

  Table 6.Distribution of PT signals in hypersensitive based by SMQ

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3 讨论

本研究中米诺环素上报ADE中严重ADE 3  741份（73.01%），表明米诺环素导致严重ADE可能性较大，与目前米诺环素不良反应文献报道情况一致[5]。该药常见的不良反应包括恶心、呕吐、眩晕、光敏性、色素沉着等，严重不良反应如药物超敏反应、自身免疫综合征等也常见报道，其诱发原因目前未明确，故难以预测[10]。临床用药期间应加以关注，及时判断并采取相应处理措施。

3.1 米诺环素重点SOC及PT信号

米诺环素ADE中报告数量靠前的SOC为全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤与皮下组织类疾病、各类神经系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、胃肠系统疾病等，其中全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病多为说明书中记载的常见一般不良反应。而皮肤与皮下组织类疾病、各类神经系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病中挖掘出强信号如DRESS、皮肤色素沉着过度、ⅡH及类狼疮综合征，ADE后果较严重且FAERS数据库中报告数较多，值得临床警惕。

报告数排名第一的PT为DRESS，BCPNN法检测为强信号，DRESS是一类以发热、皮疹、淋巴结大、血液系统异常和内脏器官受累为临床特征的疾病，也被称为药物过敏综合征或药物性超敏反应综合征，症状通常发生在首次接触米诺环素后的8周内[11]。米诺环素说明书中记载该ADE的发生率为“罕见”，但文献[5, 11]报道米诺环素为可能导致DRESS的高风险药物之一，发生率较高，难预防，诊断复杂且可能导致严重后果，建议使用过程中应警惕并加强监护，一旦发现相关症状及时停用怀疑药物并积极给予糖皮质激素类药物等对症治疗[11]。

其他报告数较多的强信号PT有皮肤色素沉着、ⅡH、类狼疮综合征。其中，米诺环素诱导的皮肤色素沉着可能与患者潜在病理生理状态、共患疾病、给药剂量和疗程等因素密切相关[12]，长期服用米诺环素的患者应观察皮肤颜色变化并注意防晒[13]。类狼疮综合征是指未诊断系统性红斑狼疮且无既往病史的患者，因可能原因（主要为药物原因）引起的抗核抗体阳性及其他系统性红斑狼疮的临床表现，一般停药后症状可消失，预后较好。米诺环素为诱导此类自身免疫疾病常见高风险药物之一[5]，患者用药期间有类似表现应及时考虑药物因素，避免延误诊治。

3.2 米诺环素ADE患者的性别差异

在排名前10位的PT中，与其他药物相比，米诺环素致头痛、发热、恶心、ⅡH等ADE患者的性别分布差异有统计学意义（P＜0.05），均为女性风险更高。其中ⅡH为强信号，而头痛、恶心等常为颅内压升高的伴随症状。米诺环素导致颅内压升高的机制可能与蛛网膜绒毛中次级细胞信号通路（环腺苷单磷酸）的破坏有关，此外米诺环素具有高度亲脂性，能有效地穿过血脑屏障，使脑脊液吸收减少，也为ⅡH的可能诱因[14]。ⅡH相关临床表现包括头痛、视力及听力异常等，症状发生时间不定，有报道[15]发现可能出现在最后一次使用米诺环素5周后。在米诺环素用药期间及用药后一段期间如有眼部不适，建议行基础眼科检查，及时发现ⅡH继发的视神经乳头水肿，从而预防ⅡH最严重的并发症，即连续视神经萎缩伴不可逆视力丧失。且本研究显示，与其他药物相比，米诺环素致ⅡH患者中女性构成比较高。查阅文献发现ⅡH的发病率本身存在性别差异，在女性中发病率较高，与本研究结果中米诺环素相关的ⅡH性别差异情况一致，可能与不同性别人群的生活习惯、性激素水平、合并症等相关 [16]，同时女性ⅡH患者严重视力丧失的可能性为男性的2倍[16]，更应予以积极监护及干预。

3.3 8岁以下儿童超说明书用药ADE分析

米诺环素禁用于8岁以下儿童，但目前在耐药支原体肺炎感染且其他药物治疗效果不佳情况下，存在超说明书用于儿童患者的情况[17]，在欧美、日本等国指南中，米诺环素已被推荐为儿童耐药支原体肺炎二线治疗药物[18]。FAERS数据库的相关报告数据较少，无法挖掘有效信号。本研究结果显示，10例患儿的ADE中自杀想法、先天性足部变形、体重降低、血压异常等未在说明书中记载，需加以验证；未见四环素类药物在儿童中最受关注的牙齿变色、牙釉质发育不全、骨骼发育异常等ADE。虽然儿童用于支原体肺炎治疗剂量小，疗程短，相对安全性较高，但根据本研究关于全年龄段ADE信号的结果，仍应警惕超敏性ADE等发生可能。

3.4 死亡ADE情况

严重ADE报告中转归为死亡的报告为206份（4.02%），总体比例较高，且多出现在8~＜18岁和65岁以上的年龄段，适应证主要包括痤疮、皮炎、毛囊炎等皮肤疾病，以及病原体感染的治疗。结合其发生例次较高的PT类型，临床应提高对超敏性ADE的关注，避免发展至死亡等严重后果。同时，死亡相关报告中多器官功能不全综合征在说明书中未记载，可能为严重超敏反应的继发症状，临床用药期间应加以警惕。

3.5 基于SMQ的米诺环素超敏性ADE

SMQ是经验证的、标准化的检索工具，包含1个或多个PT。相对SOC分析PT与系统/器官的关联性，SMQ涵盖症状、诊断及实验室检查等，可提高ADE报告检索的准确性、全面性及可信度，目前应用广泛[9]。本研究利用SMQ检索工具对米诺环素ADE进一步挖掘，超敏性SMQ发生例数及信号数均占首位，其中DRESS为发生例数和严重性最高的一类ADE。发生例数较多的PT信号有皮疹、荨麻疹、水肿等，均为超敏反应类疾病的常见伴随症状，抗中性粒细胞胞浆抗体阳性血管炎为强信号，说明书中仅记载血管炎，但有其相关不良反应的案例报道[19]，临床中应注意鉴别诊断。

3.6 小结

本研究基于FAERS数据库的相关数据，对米诺环素的ADE报告进行分析和深入挖掘，提示该药导致严重ADE可能性较大，在临床使用过程中需警惕超敏性及自身免疫性疾病导致严重ADE的风险，建议在米诺环素用药期间加强对皮疹、发热、水肿等超敏症状的监护；患者（特别是女性患者）用药期间或用药后如有头痛、视力异常等症状，可行眼科监测；及时干预以减少严重的不良后果。应加强米诺环素在8岁以下儿童中的用药监护及ADE收集。

本研究也存在以下局限，包括FAERS数据库中ADE报告数据质量不等，存在漏报、错报、患者自身因素影响、临床信息缺失、数据偏倚等，对结果均可能造成影响。ADE的发生在不同人群中可能存在一定偏差，因我国该药相关的ADE未在FAERS数据库中上报，本研究缺乏国内用药数据，但数据库中包含日本等其他亚洲人群以及部分国外华人数据，可为我国人群安全使用米诺环素提供一定的参考依据。

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