目的  观察早产儿使用更昔洛韦治疗巨细胞病毒感染的安全性。

方法  回顾分析2017年10月1日—2021年10月1日在复旦大学附属儿科医院新生儿科住院且使用更昔洛韦治疗巨细胞病毒感染的早产儿临床资料，比较矫正胎龄（PMA）＜37周或≥37周患儿使用更昔洛韦后中性粒细胞绝对值、血小板数、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清肌酐（SCr）等安全性指标的变化。

结果  共纳入40例患儿，开始治疗时PMA＜37周的25例，PMA≥37周的15例。23例更昔洛韦剂量为6 mg·kg^-1，q12h，17例更昔洛韦剂量为5 mg·kg^-1，q12h。不同PMA组患儿中性粒细胞减少发生风险差异无统计学意义（P＞0.05），但3~4级中性粒细胞减少症发生风险差异显著[发生率分别为24.0%（6/25）和0%（0/15），P＜0.05]。不同PMA组患儿血小板减少发生风险无明显差异（P＞0.05），但PMA＜37周的患儿发生1例严重血小板减少，而PMA≥37周组无；PMA＜37周的患儿，更昔洛韦剂量6 mg·kg^-1发生血小板下降风险更高。不同PMA患儿肝酶升高发生风险无显著差异（P＞0.05）。1例PMA＜37周患儿SCr明显上升，但可能由合并的失血性休克引起。不同PMA患儿SCr上升发生风险差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  不同PMA的早产儿使用更昔洛韦过程中，发生中性粒细胞减少、血小板降低和肝酶升高的风险无显著差异。开始治疗时，PMA＜37周患儿重度及以上中性粒细胞减少发生风险高于PMA≥37周者。且PMA＜37周患儿给予6 mg·kg^-1剂量相比5 mg·kg^-1发生血小板降低的风险更高。因此，在密切监测不良反应的同时，仍需优化更昔洛韦在不同PMA早产儿中的给药方案，以确保用药的安全性。

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是最常见、危害最大的新生儿感染之一，是导致新生儿中枢性神经性耳聋、视力障碍和神经发育异常的主要原因之一，严重者可能导致新生儿死亡[1]，新生儿CMV感染率约为0.2%~2.4%[2]，约5%~10%感染者出现症状。《孕妇及新生儿先天性巨细胞病毒感染预防、诊断与治疗专家共识》建议对于中-重度症状的先天性CMV感染新生儿，应在出生后1个月内开始治疗，治疗方法推荐口服缬更昔洛韦16 mg·kg^-1  bid[3]。目前缬更昔洛韦口服制剂较为昂贵，在我国，静脉输注更昔洛韦是更为常用的抗CMV药物治疗手段。早期、足量的更昔洛韦对CMV感染具有显著的临床疗效[4]。根据我国指南[5-6]，新生儿静脉注射更昔洛韦的推荐剂量为5 mg·kg^-1或6 mg·kg^-1  bid。其中，5 mg·kg^-1是参考成人及儿童治疗方案[6-7]，6 mg·kg^-1是基于一个小样本的新生儿药动学试验结果，但相关研究[8-9]未说明研究人群为早产儿还是足月儿，且其数据可靠性受到了一些质疑。

国外关于新生儿使用更昔洛韦剂量及药动学的研究[10]显示12 mg·kg^-1·d^-1连续6周比8 mg·kg^-1·d^-1对听力的稳定性及改善作用更佳。文献[11]报道，1例极低出生体重儿，在生后49 d[矫正胎龄（postmenstrual age，PMA）31周]给予更昔洛韦5 mg·kg^-1，bid后，血浆谷浓度显著增高，给药间隔延长至qd后，血浆谷浓度降低到正常值。目前早产儿更昔洛韦的最佳给药剂量尚未完全明确，大多参照足月儿的标准[12]。更昔洛韦作为一种脱氧鸟苷类似物，主要以原型从肾脏排泄，故用于肾功能不全的成人患者需要调整剂量，而早产儿肾功能发育尚不完全，5 mg·kg^-1或6 mg·kg^-1，bid的剂量对早产儿是否安全值得进一步研究。一项纳入167例新生儿（其中18例为早产儿）研究[13]表明，更昔洛韦大剂量（7.5 mg·kg^-1）与小剂量（5 mg·kg^-1）的有效性相当，但呕吐、贫血及中性粒细胞减少等不良反应发生率明显增高。叶颖子等[14]回顾分析了19例中-重度症状先天性CMV感染患儿（含早产儿9例）使用更昔洛韦或缬更昔洛韦的有效性与安全性，均未观察到相关的粒细胞减少与肝功能异常。本研究收集使用更昔洛韦治疗CMV感染的早产儿病例进行回顾性分析，着重探讨不同PMA及不同剂量对安全性的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究经复旦大学附属儿科医院伦理委员会审核批准（编号：复儿伦审[2022]347号），已获得患儿监护人关于信息将用于科研的泛知情同意。

1.1.1 纳入标准

^{2017年10月1日—2021年10月1日收入我院新生儿科住院，使用过更昔洛韦治疗的出生胎龄（孕周）＜37周的早产儿（均为中-重度CMV感染症状[3]，如出生3周内从新生儿尿液或血液标本分离到CMV者，判断为先天性CMV感染，反之则判断为围产期或出生后感染）。更昔洛韦5 mg·kg-1或6 mg·kg-1，q12h，静脉滴注时间＞1 h。如发生骨髓抑制情况如中性粒细胞显著下降，是否停药或改换用药方案均经过感染科会诊评估。更昔洛韦治疗疗程为2~6周，出院时根据患儿具体情况，决定是否序贯口服缬更昔洛韦抗病毒治疗。}

1.1.2 排除标准

静脉使用更昔洛韦疗程不足两周或血常规和肝肾功能未按每周1次常规检测的患儿。

1.1.3 分组

将纳入病例分为更昔洛韦治疗开始时PMA＜37周早产儿和PMA≥37周早产儿。不同PMA的早产儿按照用药剂量分为5 mg·kg^-1和6 mg·kg^-1。PMA=出生胎龄+出生后年龄[15]。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集

从病史中提取：①出生胎龄、性别、用药时的年龄、出生体重、开始用药时体重、出生身高、用药前血清肌酐（SCr）；②更昔洛韦剂量和疗程、更昔洛韦治疗前后血和尿中CMV-DNA阳性情况；③治疗期间安全性指标，包括外周血中性粒细胞计数、血小板计数、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、SCr。

1.2.2 安全性评价指标

本次回顾的病例患儿均在开始治疗后每周监测血常规（血中性粒细胞、血小板）1~2次及肝生化指标（AST、ALT）1次。选取开始用药后3周内的数据进行回顾。使用NIAID Division of AIDS Toxicity Tables对毒性反应进行量化评估[16-17]。

（1）中性粒细胞减少判定标准（以用药期间最低值计）：1级为轻度：（0.8~1）×10⁹·L^-1；2级为中度：（0.6~0.799）×10⁹·L^-1；3级为重度：（0.4~0.599）×10⁹·L^-1；4级为可能危及生命：＜0.4×10⁹·L^-1 [16-18]。

（2）血小板减少判定标准：1级为轻度：（100~124.9）×10⁹·L^-1；2级为中度:（50~99.9）×10⁹·L^-1；3级为重度:（25~49.9）×10⁹·L^-1；4级为潜在危及生命:＜25×10⁹·L^-1 [16-18] 。

（3）ALT/AST上升严重程度判定标准：1级为轻度：正常值上限（ULN）的1.25~2.4倍；2级为中度：ULN的2.5~4.9倍；3级为重度：ULN的5~10倍 ；4级为潜在危及生命：大于ULN的10倍。新生儿AST正常值：22~71 U·L^-1，新生儿ALT正常值：男10~40 U·L^-1，女8~32 U·L^-1[16-17,19]。

（4）SCr上升判定标准：回顾患儿用药前及用药后的SCr值，如SCr＞176.8 μmol·L^-1，认为SCr上升，提示可能存在肾毒性[20]。

1.2.3 更昔洛韦不良反应关联性评价

参考国家药品不良反应监测中心的评价方法[21]：①时间相关性：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；②是否已知：不良反应是否符合该药已知的不良反应类型；③去激发：停药或减量后，不良反应是否消失或减轻；④再激发：再次使用可疑药品是否再次出现同样的不良反应；⑤其他解释：不良反应是否可用并用药品的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级。本研究纳入的所有病例包括以上6个等级。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0软件对数据进行分析处理。除非特殊说明者，计量资料以中位数（最小值，最大值）表示；计数资料以例数（n）和/或百分率（%）表示。基于不良反应发生例数及比例采用Fisher精确概率单尾检测，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿一般资料

共纳入40例患儿，出生胎龄均＜37周。患儿基本信息见表1。开始治疗时PMA＜37周的25例，PMA≥37周的15例。其中，PMA＜37周组，15例更昔洛韦剂量为5 mg·kg^-1，q12h，10例更昔洛韦剂量为6 mg·kg^-1，q12h。PMA≥37周组，2例更昔洛韦剂量为5 mg·kg^-1，q12h，13例更昔洛韦剂量为6 mg·kg^-1，q12h。PMA＜37周的患儿，起源于围产期的支气管肺发育不良（BPD）发病率明显高于PMA≥37周的患儿（52.0% vs. 13.3%，P＜0.05），其他基础疾病、合并用药及输血/血液制品情况在不同组别，即同一PMA不同剂量组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格1 患儿基本情况[n，中位数(最小值，最大值)]

  Table 1.Basic Information of Infants[n, median (maximun, minimum)]

  注：a其他基础疾病包括新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿高胆红素血症、新生儿胆汁淤积症、动脉导管未闭等

  

2.2 不良反应及关联性评价

2.2.1 中性粒细胞减少

表2总结了药物治疗期间发生中性粒细胞减少的情况。40例患儿中有18例（45.0%）发生中性粒细胞减少，不良反应关联性评价为可能（16例，严重程度1~3级）和很可能（2例，严重程度为4级）。PMA＜37周的患儿（25例中13例发生中性粒细胞减少）与PMA≥37周的患儿（15例中5例发生中性粒细胞减少）的发生风险差异无统计学意义（P＞0.05）。但PMA＜37周的患儿中，发生3~4级中性粒细胞减少的有6例（24.0%），其中2例为4级中性粒细胞减少，而PMA≥37周的患儿中未观察到，差异有统计学意义（P=0.046）。发生4级中性粒细胞减少的2例患儿，1例给予剂量减半，另1例停用更昔洛韦，中性粒细胞计数恢复正常后再次开始治疗。相同PMA使用不同更昔洛韦剂量的患儿，中性粒细胞减少发生风险差异无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格2 用药后发生中性粒细胞减少例数（n）

  Table 2.Number and Percentage of Infants With Neutropenia after drug administration (n)

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2.2.2 血小板下降

^{40例患儿中3例发生血小板计数降低（7.5%），均为给予6 mg·kg-1的PMA＜37周组患儿，其中2例为2级（中度减少），1例为3级（重度减少）。关联性评价结果，3例均为“可能”。PMA≥37周患儿中未发现血小板计数降低，不同PMA组及相同PMA不同剂量组发生血小板计数下降比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。}

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  表格3 患儿血小板下降情况（n）

  Table 3.Number of Infants With thrombocytopenia (n)

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2.2.3 肝酶升高

PMA＜37周与PMA≥37周的患儿ALT和AST升高比例差异无统计学意义（P＞0.05）；不同剂量更昔洛韦治疗导致ALT和AST升高的比例差异也无统计学意义（P＞0.05）。见表4。3例患儿在更昔洛韦治疗期间发生AST和（或）ALT异常升高，关联性评价结果均为可能。

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  表格4 ALT、AST升高的情况（n）

  Table 4.Table 4 . Number of Infants with increased AST and ALT (n)

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2.2.4 SCr升高

^{1例患儿因失血性休克导致SCr突然增高（用药前为31 μmol·L-1，用药第21天时为86.6 μmol·L-1），评价其与更昔洛韦的关联性为可能无关。所有患儿在使用更昔洛韦后SCr未高于176.8 μmol·L-1。 PMA＜37周与PMA≥37周的患儿用药后发生SCr升高发生风险差异无统计学意义（P＞0.05）；不同剂量更昔洛韦治疗导致SCr升高的发生风险差异也无统计学意义（P＞0.05）。}

2.3 有效性

用药开始时，PMA＜37周的患儿中，22例（88.0%）尿CMV-DNA阳性（≥104 copies·mL^-1），治疗14 d后仅2例（8.0%）阳性；10例（40.0%）血CMV-DNA阳性（≥10⁴ copies·mL^-1），治疗14 d后全部低于检测下限。用药开始时，PMA≥37周的患儿中，15例（100%）尿CMV-DNA阳性，治疗14 d后仅2例（13.3%）阳性；8例（53.3%）血CMV-DNA阳性，治疗14 d后全部低于检测下限。

3 讨论

相对于足月儿，CMV感染的早产儿发生神经发育异常、听力障碍、生长发育迟缓等方面不良预后的概率更高[22-23]。针对中-重度症状的感染给予抗病毒治疗是减轻患儿症状、降低病死率的关键[3,5]，更昔洛韦是治疗的首选药物[24]。有研究[16]提示口服缬更昔洛韦6个月相较于静脉更昔洛韦6周的有效性及依从性更佳，因此国际指南推荐缬更昔洛韦[3]，鉴于缬更昔洛韦的给药便利性，对于可口服的CMV感染患儿是一种好的治疗选择。

更昔洛韦在改善CMV感染新生儿的症状和促进远期神经系统发育方面存在显著疗效，但其不良反应明显，可能会导致中性粒细胞减少、血小板降低、肝毒性等[25-26]。国内指南[5-6]对新生儿CMV感染推荐的剂量为5 mg·kg^-1或6 mg·kg^-1，iv，q12h。考虑到早产儿肾功能发育不完全，药物代谢减慢，可能造成药物在体内的蓄积，发生不良结果的风险较高。但目前针对早产儿这一特殊人群的更昔洛韦安全性研究极少。本研究对比了PMA＜37周和≥37周的新生儿使用更昔洛韦的情况后发现，早产儿更容易发生骨髓抑制，主要表现为严重的中性粒细胞和血小板的降低，其中在PMA＜37周的新生儿中，使用6 mg·kg^-1的更昔洛韦，发生血小板降低的比例更高。此外，有文献[27-29]表明，中性粒细胞的减少与更昔洛韦浓度增加相关，这可能提示高浓度的更昔洛韦存在毒性。

中性粒细胞减少是更昔洛韦最常见的不良反应，既往研究[24,28-30]显示接受静脉用更昔洛韦的新生儿中性粒细胞减少发生率为25%~60%。在一项随机对照研究[29]中，46例接受更昔洛韦的新生儿（6 mg·kg^-1 bid，其中早产儿24例）中有63%发生3~4级的中性粒细胞减少，其中14例患儿需要进行剂量调整，2例需要使用粒细胞集落刺激因子，4例患儿暂停使用更昔洛韦。本研究显示，接受更昔洛韦治疗的PMA＜37周的早产儿严重的中性粒细胞减少（3~4级）发生率显著高于PMA≥37周的早产儿（P＜0.05）。2例发生4级中性粒细胞减少的患儿，1例剂量减半，5 d后复查血常规，中性粒细胞绝对值恢复到1.06×10⁹·L^-1，后继续以减半后的剂量治疗。另1例停药后，2周后复查血常规，中性粒细胞绝对值恢复到3.4×10⁹·L^-1。与正常新生儿相比，小于胎龄儿或低出生体重新生儿中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数＜1×10⁹·L^-1）的发生率增加[31-32]，其中出生体重＞2.5 kg的足月儿发生率为3%，出生体重＜2.5 kg的婴儿发生率为13%，出生体重＜1.0 kg的婴儿发生率高达38%[32-33]，但通常多发生在出生后第1周。本研究同时评估了不同剂量更昔洛韦对中性粒细胞减少发生的影响，两种剂量的更昔洛韦治疗期间，对于同一胎龄的患儿，其中性粒细胞减少的发生风险无显著差异（P＞0.05）。

约6.2%新生儿在接受更昔洛韦治疗时发生血小板减少[34]。然而，血小板减少症在新生儿尤其是小于胎龄儿中本身就较为常见[35]，小于胎龄儿在出生后第1周血小板减少症发生率为31%，正常新生儿则为10%[35]。且CMV感染的新生儿出生时血小板计数通常较低，因此尚不明确更昔洛韦对血小板计数的相对作用。如果在抗CMV期间，血小板计数减少加重同时CMV的DNA病毒载量水平降低，应考虑此时血小板减少可能与病毒感染无关。本研究显示，开始使用更昔洛韦时PMA＜37周患儿发生血小板减少风险较PMA≥37周的患儿更高。同时，对于PMA＜37周的患儿，6 mg·kg^-1相较5 mg·kg^-1发生的比例更高。本研究中2例患儿治疗期间出现了3级（重度）血小板下降，对这2例不良反应的关联性进行评价，其中1例由失血性休克引起血小板降低，与更昔洛韦可能无关，故未纳入分析，另1例出现了3级（重度）中性粒细胞减少。该患儿孕28+5 周早产，出生后第4天诊断先天性CMV感染，给予更昔洛韦静脉滴注共21 d。治疗前血小板计数60×10⁹·L^-1，治疗第2 d，血小板计数降为49× 10⁹·L^-1，第14 天后逐渐恢复到98×10⁹·L^-1，第21天恢复到277×10⁹·L^-1。抗病毒治疗第21天，中性粒细胞计数下降为0.64×10⁹·L^-1，第35天恢复到1.09×10⁹·L^-1 。由于该患儿属于先天性感染，且PMA较小，不能排除由于其他原因导致的血小板降低。另1例患儿孕23+5周早产，出生第45天诊断为CMV感染并给予更昔洛韦抗病毒治疗，在使用更昔洛韦的第21天，患儿血小板计数减少为30×10⁹·L^-1 （该患儿1周前的血小板计数为208×10⁹·L^-1），同时SCr升高为86.6 μmol·L^-1。回顾该患儿病例，发现该患儿在血小板计数降至30×10⁹·L^-1的当天出现失血性休克，给予新鲜冰冻血浆支持，去白悬浮红细胞输注纠正贫血，血小板改善凝血功能等对症支持。在用药第25天，患儿血小板计数升高为59×10⁹·L^-1，SCr降为21.7 μmol·L^-1。该患儿不除外失血性休克导致的3级血小板下降。

有综述回顾，约6.2%接受更昔洛韦治疗的新生儿出现肝酶升高，轻度升高最为常见[34]。本研究回顾的病例在治疗时也定期监测了肝功能，不同PMA及不同剂量同一PMA肝功能异常的发生率无明显差异。本研究也回顾了治疗期间患儿的肾功能，所有患儿在使用更昔洛韦后未出现SCr高于176.8 μmol·L^-1的情况。文献[36]提示，上述不良反应是可逆的，在停药一段时间后均能恢复到正常，无需永久停用药物。

本研究除外1例患儿可能因为失血性休克导致3级血小板降低，其不良反应的发生考虑与更昔洛韦可能无关，其余不良反应发生与更昔洛韦的使用存在时间关联，其中2例患儿停药或减量后症状减轻，故评价的其余不良反应发生与更昔洛韦存在相关性。本研究表明，使用更昔洛韦期间，PMA＜37周的早产儿发生严重的中性粒细胞降低的风险明显高于PMA≥37周的早产儿（P＜0.05），而不同剂量同一胎龄早产儿发生中性粒细胞降低的风险并无差异性。在PMA＜37周的早产儿中，给予6 mg·kg^-1，bid发生血小板下降的比例明显更高。本回顾性研究中未获取患儿的更昔洛韦血药浓度，但仍提示现有的剂量尤其是6 mg·kg^-1可能并不适于较小的早产儿。在现有给药剂量下，除了对PMA较小的患儿的血细胞计数监测外，考虑应密切注意对患儿进行治疗药物浓度监测，及时调整用量，避免严重不良反应。更昔洛韦治疗CMV的治疗窗未明确，目前通常基于专家意见和更昔洛韦的半抑制浓度（IC50），建议更昔洛韦治疗CMV感染的目标血浆谷浓度为2~4 mg·L^-1或AUC24h 80~120 mg·h-1·L^-1 [37-38]。当血药浓度较高但疗效欠佳时应考虑耐药性，提示换药。更昔洛韦血浆蛋白结合率低，分布与体液含水量相关，大部分以原型经过肾脏排泄，大量药动学研究[8-9]显示，婴儿的更昔洛韦清除率与估测血清SCr值线性相关，分布容积与体重线性相关；有研究[39]通过模型模拟，认为在大多数儿科患者中，在整个儿科年龄范围内，更昔洛韦静脉给药时，结合体表面积（BSA）和SCr清除率（CrCLS）的计算公式[dose(mg)=3×BSA×CrCLS，qd]可有效达到预防CMV的目标AUC，而常用的基于体重的剂量在较小儿童中会导致暴露不足。早产儿的药动学可能受到肾功能发育不全早产儿的特征性体液组成的双重影响，从极早产儿到足月儿对于相同剂量更昔洛韦的处置将可能有较大的差异。

本研究系单中心研究，纳入的病例总体样本量小，故检验效能低；本研究以PMA分组可能存在选择偏倚，因为不同PMA下，基础疾病、合并用药、自身发育程度不同，可影响不良事件的发生。PMA为胎龄与出生后日龄之和，相同PMA下，较低胎龄是否安全性风险更高，本研究由于例数有限未进一步分层分析。需要更大规模的前瞻性研究，阐释更昔洛韦在早产儿体内暴露量与有效性、安全性的关系，探寻最佳剂量及药学监护方案，避免更昔洛韦在体内蓄积，提升安全性并保障疗效。

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