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目的 采用贝叶斯网状Meta分析方法比较含多黏菌素B的抗菌方案与其他抗菌方案治疗多重耐药革兰阴性菌医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的临床疗效。
方法 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、SinoMed、ChiCTR、WanFang Data和VIP数据库，搜集含多黏菌素B的抗菌方案治疗多重耐药革兰阴性菌HAP/VAP的临床对照研究，检索时限均从建库到2022年10月15日。由2位研究员独立筛选文献、提取资料并评估纳入研究的偏倚风险后，采用Stata 17.0和R 4.1.2软件进行贝叶斯网状Meta分析。
结果 共纳入1个随机对照试验（RCT）和10项观察性研究，共1 385例患者，涉及8种治疗方案。贝叶斯网状Meta分析结果表明，在临床有效率方面，8种用药方案组间差异无统计学意义（P＞0.05），累积排序概率曲线下面积（SUCRA）显示多黏菌素B静脉滴注联合多黏菌素B雾化吸入方案的临床有效率高于多黏菌素B静脉滴注单用或其联合替加环素等方案；在病死率方面，文中涉及的4种用药方案中，SUCRA显示多黏菌素B静脉滴注联合多黏菌素B雾化方案的病死率较低，低于多黏菌素B静脉滴注、替加环素单用或两者联用等方案，其中多黏菌素B静脉滴注联合多黏菌素雾化吸入方案的病死率低于多黏菌素B静脉滴注联合替加环素方案，且差异有统计学意义[OR=0.21，95%CrI（0.05，0.94），P＜0.05]，其余涉及的治疗方案组间差异无统计学意义（P＞0.05）；在细菌清除率方面，涉及的4种用药方案组间差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论 现有证据表明，就生存获益而言，推荐使用多黏菌素B静脉滴注联合多黏菌素B雾化吸入方案治疗多重耐药革兰阴性菌HAP/VAP。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多大样本、高质量、多中心的RCT予以验证。
医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia, HAP）与呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是我国最常见的医院获得性感染[1]。HAP的致病菌以革兰阴性菌多见，2021年中国细菌耐药监测网CHINET数据显示，医院革兰阴性菌检出率为71.4%[2]。近年来由于机械通气和广谱抗菌药物的使用等多种因素影响，多重耐药大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌在HAP中越来越普遍，给临床治疗带来严峻挑战。多黏菌素类抗菌药物曾被批准运用于临床，后因多次报道其肾毒性及神经毒性而被严格限制在临床使用[3-4]，随着多重耐药革兰阴性菌的出现，多黏菌素B和多黏菌素E因其明确的疗效而重新受到重视，近几年国内外专家共识及指南均推荐以多黏菌素为基础的联合用药方案用于治疗多重耐药革兰阴性菌肺炎[4-5]。有研究表明，在推荐剂量下多黏菌素B比多黏菌素E肾毒性更低[6]。多黏菌素B在国内使用较国外多见，但其于2018年1月才在中国上市，关于多黏菌素B的临床治疗经验相对缺乏。本研究通过贝叶斯网状Meta分析，对比含多黏菌素B方案和非多黏菌素B方案治疗多重耐药革兰阴性菌HAP/VAP的疗效，旨在为临床治疗方案的选择提供相关依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）、含对照组的观察性研究。
1.1.2 研究对象
依据国内和国际指定的诊断标准[1，7]确诊为多重耐药革兰阴性菌所致HAP/VAP的患者，其性别、种族等不限，年龄≥18岁。
1.1.3 干预措施
试验组或对照组抗菌方案包含多黏菌素B单用或与其他抗菌药物联合。
1.1.4 结局指标
①病死率：患者经药物治疗后在约30 d的随访时间内与感染相关死亡的发生率；②临床有效率：临床有效率=（治愈例数+改善例数）/总例数×100%；③细菌清除率：细菌清除率=（清除例数+替换例数）/总例数×100%，其中替换即原始分离的致病菌被清除，但培养到其他细菌，临床无症状且无需治疗。
1.1.5 排除标准
①无对照组或对照组抗菌方案不明的临床试验；②研究数据无法提取、不全或方案设计不合理；③病例报告、动物实验、临床药动学/药代学研究、综述等；④重复发表的研究；⑤无法获得全文的文献；⑥非中文、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、SinoMed、ChiCTR、WanFang Data和VIP数据库，搜集含多黏菌素B的抗菌方案治疗多重耐药革兰阴性菌HAP/VAP的临床对照研究，检索时限均从建库至2022年10月15日。所有检索均采用主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：hospital acquired pneumonia、ventilator associated pneumonia、polymyxin B等；中文检索词包括：医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、多黏菌素B等。以WanFang Data为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取数据并进行交叉核对，如遇分歧由第3名评价员裁定。文献筛选时将不同数据库文献检索结果合并后导入文献管理软件，去除重复文献，通过阅读剩余文献的标题及摘要剔除不符合纳排标准的文献，最后进行全文阅读确定最终纳入的文献。
数据提取内容包括：①纳入研究的基本信息：标题、第一作者等；②研究对象的基线特征：各组的样本数、性别、年龄、病情严重程度等；③干预措施：药品名称及用法；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和测量结果。如研究结果不明确，将通过电话或邮件联系作者以确认相关信息。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
2位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对结果。采用偏倚风险评估工具ROB 1.0对纳入RCT的偏倚风险进行评价[8]；队列研究和病例-对照研究的偏倚风险用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行评价[9]。
1.5 统计学分析
采用Stata 17.0和R 4.1.2软件来进行随机效应模型的贝叶斯网状Meta分析。计数资料采用OR为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CrI。通过偏差信息准则（deviance information criteria，DIC）比较一致性模型和不一致模型的拟合度来评估全局不一致性。通过不一致性因子（inconsistency factors，IF）对直接证据与间接证据所形成的闭环进行局部不一致性检验，若IF值包括0，则说明存在局部不一致性的可能性较小。通过潜在尺度减少因子（potential scale reduced factor，PSRF）判断迭代效果的收敛性，设置迭代10 000次，若PSRF值趋近于1则提示收敛完全，表明该模型的稳定性良好，可进行数据分析。根据R软件得出的排序概率矩阵表，计算累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）确定不同治疗方案的排序情况，其越接近100%，表示该治疗方案疗效最优的可能性越大。通过绘制“比较-校正”漏斗图判断是否存在小样本效应证据。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 771篇，经逐步筛选后，最终纳入11项研究。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的基本特征
纳入的11项研究中[10-20]，包括1个RCT[18]，10项队列研究，共1 385例患者，涉及8种治疗方案。纳入研究的基本特征见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
RCT研究[18]未描述随机化分组的方法，对应的偏倚风险评为“不清楚”；研究分配方案是否预知不清楚，评为“不清楚”；研究盲法实施的具体情况不明确，评为“不清楚”；文献数据完整性及选择性报告，评为“低风险”；研究其他偏倚风险来源未知，评为“不清楚”。10项队列研究的NOS评分均大于7。研究偏倚风险评价结果见表2和图2。
2.4 全局不一致性、局部不一致性检验和收敛性诊断
在一致性模型和不一致性模型下DIC绝对值相差小于5，认为两个模型的拟合度一致，不存在全局不一致性，见表3。临床有效率指标涉及5个闭合环，其中一个闭合环 ：多黏菌素B（静滴）—多黏菌素B（静滴）+ 替加环素—多黏菌素B（静滴）+舒巴坦闭合环IF的95%CrI下限未达到0，提示该环不一致性存在统计学意义（P＜0.05），其余环不一致性均无统计学意义（P＞0.05）；在一致性模型下分别对3个结局指标进行迭代收敛性评价，结果显示，PSRF值范围1.00~1.06，表明收敛性好。
2.5 网状Meta分析结果
2.5.1 临床有效率
共纳入10项研究[10-13，15-20]，涉及8种用药方案，分别为多黏菌素B静脉滴注（IVPMB）、IVPMB+碳青霉烯类抗菌药物（CAR）、IVPMB+ 多黏菌素B雾化吸入（IHPMB）、IVPMB+舒巴坦（SUL）、IVPMB+替加环素（TGC）、SUL、TGC、TGC+CAR。临床有效率网状关系图见图3-A。网状Meta分析共产生28个直接或间接比较，各治疗方案两两比较临床有效率的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。不同治疗方案治疗临床有效率优劣排序依次为：IVPMB+IHPMB（77.63%）、IVPMB+CAR（77.58%）、IVPMB+SUL（77.47%）、TGC+CAR（59.73%）、TGC（30.31%）、IVPMB（29.47%）、IVPMB+ TGC（27.26%）、SUL（20.57%），见图4-A。
2.5.2 病死率
4项研究[12-15]报告了病死率，但绘制网状关系图时，1项研究[15]无法“融入”，干预措施为IVPMB+CAR与TGC+CAR，其研究结果显示IVPMB+CAR组和TGC+CAR组的病死率分别为25.0%和20.8%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。共纳入3项研究[12-14]，涉及4种用药方案，分别为IVPMB、IVPMB+IHPMB、IVPMB+TGC、TGC。病死率的网状关系图见图3-B。病死率网状Meta分析共产生6个直接或间接比较，与IVPMB+TGC治疗方案相比，IVPMB+IHPMB治疗方案患者的病死率更低，差异具有统计学意义[OR=0.21，95%CrI（0.05，0.94），P＜0.05]；IVPMB+IHPMB方案与其他治疗方案两两比较，病死率的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。不同抗菌方案治疗多重耐药革兰阴性菌HAP/VAP患者在降低病死率排序依次为：IVPMB+IHPMB（95.02%）、IVPMB（62.55%）、TGC（33.68%）、IVPMB+TGC（8.75%），见图4-B。
2.5.3 细菌清除率
7项研究[12,14-18,20]报告了细菌清除率，但绘制网状关系图时，3项研究[15-16,20]无法“融入”，干预措施均为IVPMB+CAR与TGC+CAR，研究[15]的结果显示IVPMB+CAR组与TGC+CAR组细菌清除率分别为30.0%和20.8%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；研究[16]的结果显示IVPMB+CAR组细菌清除率（33.3%）高于TGC+CAR组（12.1%），差异有统计学意义（χ2=6.228，P=0.013）；研究[20]的结果显示IVPMB+CAR组和TGC+CAR组的细菌清除率分别为81.3%和75.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。共纳入4项研究[12，14,17-18]，涉及4种用药方案，分别为IVPMB、IVPMB+IHPMB、IVPMB+SUL、SUL。细菌清除率的网状关系图见图3-C。网状Meta分析共产生6个直接或间接比较，在细菌清除率方面，各治疗组两两比较细菌清除率的差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。不同治疗方案治疗细菌清除率优劣概率排序依次为：IVPMB+SUL（88%）、IVPMB+IHPMB（57.9%）、SUL（40.08%）、IVPMB（14.02%），见图4-C。
2.6 小样本效应估计
绘制漏斗图最低需纳入10项研究，因此，本研究仅就结局指标临床有效率绘制“比较-校正”漏斗图，见图5。横坐标表示效应量，纵坐标表示标准误，结果显示，所有研究均落在漏斗内，但非对称性分布于X=0垂直线周围，部分研究落在漏斗底部，回归线向右下倾斜，提示可能存在小样本效应。
3 讨论
由于多重耐药革兰阴性菌在医院获得性感染中越来越常见，多黏菌素类药物的临床应用再度兴起，并作为挽救性治疗手段在原本无法治疗的革兰阴性菌感染中发挥了重要作用，尤其是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科的多重耐药和泛耐药菌株[21]。目前临床上多黏菌素类抗菌药物运用最广泛的是多黏菌素B和多黏菌素E，两者仅在分子结构式肽环上第6位氨基酸不同（多黏菌素B为苯丙氨酸，多黏菌素E为亮氨酸）[22]，其中多黏菌素E为非活性前体药物，而多黏菌素B则直接以活性形式给药，因此，静脉使用多黏菌素B比多黏菌素E能更快地达到有效血浆浓度[4]。
本文采用贝叶斯网状Meta分析方法以多黏菌素B为网络发展的桥梁，比较不同抗菌方案治疗多重耐药革兰阴性菌HAP/VAP的临床有效率、病死率和细菌清除率等3个结局指标。其中临床有效率涉及8种干预措施，病死率涉及4种干预措施，细菌清除率涉及4种干预措施。临床有效率、病死率及细菌清除率均显示整体不一致性良好，说明整体研究结果较稳定。局部不一致性检验中有效率指标的多黏菌素B（静脉滴注）—多黏菌素B（静脉滴注）+替加环素—多黏菌素B（静脉滴注）+舒巴坦闭合环不一致性存在统计学差异（P＜0.05），可能与研究的内部真实性和各独立研究之间存在明显的异质性有关。
在临床有效率方面，涉及的8种用药方案组间对比无差异性，但SUCRA显示多黏菌素B（静脉滴注）联合多黏菌素B（雾化吸入）方案的临床有效率明显高于多黏菌素B（静脉滴注）单用或其联合替加环素等方案。在病死率方面，文中涉及到的4种用药方案中，SUCRA显示多黏菌素B（静脉滴注）联合多黏菌素B（雾化吸入）方案的病死率较低，低于多黏菌素B（静脉滴注）、替加环素单用或二者联用等方案；其中多黏菌素B（静脉滴注）联合多黏菌素（雾化吸入）方案的病死率低于多黏菌素B（静脉滴注）联合替加环素方案，且有差异性；其余涉及的治疗方案组间对比无差异性。本研究结果显示多黏菌素B（静脉滴注）联合替加环素的抗菌方案在临床有效率和降低病死率方面并没有起到良好的协同作用，国内有研究提示多黏菌素B联用替加环素治疗同时患有低白蛋白血症的多重耐药革兰阴性菌HAP患者可能会增加多黏菌素B的肾毒性；因为血清白蛋白浓度降低可能导致未结合药物浓度增加，进而导致肾小管更多的重吸收，而肾毒性增加会影响患者的治疗效果[11]。一项多中心前瞻性观察研究发现，当替加环素的MIC大于2 mg·L-1时，多黏菌素联合替加环素方案与14 d死亡率增加有关[23]。但受纳入研究的质量和数量等因素的影响，本文关于多黏菌素B（静脉滴注）联合替加环素抗菌方案的临床有效率和病死率结果还有待商榷。在细菌清除率方面，文中涉及的4种用药方案组间对比无差异性。有研究指出直接雾化吸入多黏菌素B后，肺内的多黏菌素B浓度明显较高，并显示出比静脉滴注多黏菌素B更好的细菌清除率；相反，在治疗重症肺炎的高危通气患者中，单途径静脉滴注多黏菌素B的细菌清除率较低[24]。受多黏菌素B人体最高耐受剂量的限制，肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织体液药物浓度，2019年发布的多黏菌素类抗菌药物优化使用的国际共识指南提出，对于疑似或确诊的多重耐药革兰阴性菌肺炎患者，多黏菌素静脉使用治疗时可辅以多黏菌素雾化治疗[4]。国内也建议对于泛耐药的不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的HAP或VAP患者，建议多黏菌素静脉滴注联合雾化吸入治疗[5]。在本研究所涉及的治疗方案中，SUCRA显示多黏菌素B静滴联合多黏菌素B雾化方案有较好的临床疗效、较高的细菌清除率以及较低的病死率，多黏菌素B静滴联合雾化可能使患者获得更好的治疗效果。
本研究仍有一定的局限性：①虽未限制区域，但仅1项研究地区来自国外，其余均为国内研究，可能存在一定的地域局限性而导致发表偏倚；②仅对中文、英文文献进行检索，可能存在选择偏倚风险；③部分文献纳入的病例数较少，样本量小可能会降低试验结果的可信度；④患者多为重症，基础疾病较多，且病原菌种类及其耐药类型不统一，可能存在影响预后的干扰因素。
综上所述，通过贝叶斯网状Meta分析综合所有结局指标来看，多黏菌素B静脉滴注联合雾化吸入方案可能使多重耐药革兰阴性菌HAP/VAP患者获得更好的治疗效果。但受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚有待更多大样本、高质量、多中心的RCT予以验证。
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