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人工智能（AI）的出现无论是在研究数量还是研究范式上都对医学研究与实践产生了重大影响，成为促进药物流行病学发展的重要工具。然而，传统AI在助力药物流行病学研究的同时也面临着数据处理复杂、药物暴露与潜在结局识别困难、研究设计与实施耗时耗力等诸多挑战。以大语言模型（LLMs）为代表的生成式AI的快速发展，在提升研究效率、转变研究范式以及促进知识发现等方面展现出独特的潜力。LLMs具备自然语言理解与生成能力，通过深度挖掘多维度数据资源，能够快速、准确地提取、分析、总结和呈现所需信息，不仅可助力药物发现、药物再利用、药物警戒等药物流行病学任务，还能为研究方案设计、数据分析、结果解读和论文发表等全过程提供有力支持。在LLMs的推动下，药物流行病学研究正逐渐迈入依托大数据与自动化分析的新阶段。然而LLMs在应用中也存在数据偏差、结果“幻觉”、伦理与法律监管空缺等问题。通过加强跨学科合作、建立规范化评价体系、完善伦理与法规指导、提高数据质量，加强从业者培训和能力建设、以及推进人机协同的研究模式等，有望充分释放LLMs在药物流行病学中的应用潜力，为药品监管与公共卫生决策提供更为科学、快速和高效的技术支撑。
人工智能（artificial intelligence，AI）从广义上讲是指数字计算机或计算机控制的机器人执行通常与智能生物相关任务的能力[1]。近十余年来，AI技术得到迅猛发展，特别是从基于传统规则基础的AI技术到以大语言模型（large language models，LLMs）为代表的生成式AI的技术转变，如ChatGPT（chat generative pre-trained transformer）和DeepSeek等AI模型正在深刻重塑各行各业的发展模式。在医学领域，AI的应用尤为广泛。通过高效处理和分析海量的生物医学数据，AI不仅可以自动学习并挖掘数据中的复杂规律，还能通过训练深度模型、LLMs等实现精准的预测、推断和解答。AI技术为疾病诊断、治疗决策、医疗管理和研究方法等提供了创新性的工具，也推动了医疗领域的全流程优化。
在药物流行病学研究中，AI的引入展现出重要的应用价值。药物流行病学作为研究人群中药物使用、疗效和安全性的学科，通常需要处理大量复杂、多维的患者药物效果数据。AI通过其强大的数据处理和建模能力，能够深入挖掘多源异构数据资源，可支持药物发现、药物再利用、上市后药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）监测等多个方面的研究与应用[2-4]。尤其是LLMs凭借其卓越的自然语言理解与生成能力，为药物流行病学研究的全流程优化带来了前所未有的机遇[5-6]。本文旨在总结AI，特别是LLMs在医学研究中的角色，重点探索其在药物流行病学研究中的应用价值和潜力，并探讨这一领域可能面临的挑战和应对方式。
1 AI发展与医学研究
AI在过去数十年间从最初的概念，发展到机器学习，再到深度学习，进而演变为现阶段的LLMs，这些技术的发展对医学研究与实践，特别是研究数量和研究范式产生了重大影响。据统计 [7]，2000—2022年全球AI生命科学出版物数量年增长率达20%，且主要集中在美国和中国（合计约占全球总量的44%）。2010—2020年，关于机器学习和深度学习的医学AI研究数量也呈指数级增长，仅2019年的累计数量就接近2017年的3倍[8]。此外，随着AI在科学研究中的广泛应用，其发展也跨越了传统上孤立的学科领域[9]，并通过增强和加速科学研究中的每一个环节，引发了研究范式的转变[10]。探索AI驱动的科学研究（AI for science，AI4S）新范式，对提高医学研究效率和质量具有重要意义。
随着AI4S的推进，类似于“机器人科学家”的生成式AI取得了快速发展。例如，计算生物学家Greene与Pividori曾测试使用ChatGPT协助改进研究论文[11]，结果表明，AI模型可以捕捉学术文本中的概念，并生成高质量的修订，减少了撰写和修改学术文稿所需的时间。ChatGPT等LLMs能够在大量文本数据集上训练，使其具备模仿人类回答的能力，在信息提取、命名实体识别以及情感分析等方面发挥重要作用[12]，并在多个医学研究领域均表现出优越的潜力。在药物流行病学方面，LLMs能够从海量医学文献、病历记录、临床指南及研究论文等文本数据中自动识别并提取结构化信息，包括疾病症状、治疗方法、药物剂量、患者预后等。LLMs还可以用于辅助诊断、问答系统和文档管理（如报告生成、ICD编码管理等），例如将LLMs融入医学影像的计算机辅助诊断系统中[13]以及应用GPT等技术构建医疗聊天机器人等[14]。施呈昊等[15]总结了LLMs在临床实践中的应用方向与优势，包括诊断与治疗建议、数据分析与处理、风险预测与筛查、文书与行政工作处理、患者交流与健康宣教等。人们普遍预期，“机器人科学家”范式将在可预见的未来成为现实[16]。
2 传统AI在药物流行病学中的应用
以机器学习和深度学习等为代表的传统AI技术已经在药物流行病学研究中获得了广泛应用，涵盖多个研究方向。在基于医疗保健数据的相关研究中，AI最常见的应用领域是健康诊断或治疗结果预测（研究数量占比约32%），以及ADR、药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）和药物级联反应等（占比约15%）[17]。在药物流行病学研究中，AI的主要目的包括根据患者特征预测所需剂量、预测药物治疗后的临床反应、预测ADR发生或严重程度、预测倾向性评分、确定药物无效风险更高的亚群、预测药物消耗或预测药物引起的住院时间等，其中最常被提及的药物包括胰岛素、二甲双胍、维生素、对乙酰氨基酚和肝素等[17]。在AI方法应用方面，Maurizio等[18]通过范围综述发现，随机森林、人工神经网络和支持向量机等AI技术是药物流行病学研究中最常用的知识发现技术。谈志远等[19]的研究也表明，AI应用主要集中在ADR辅助诊断、信号预测、提取和报告偏倚分析等方面，主要采用决策树模型、反向机器学习、人工神经网络、关联规则和数据挖掘等技术。将AI技术与传统药物流行病学研究方法进行比较，50%的AI表现优于传统药物流行病学方法，特别是随机森林和人工神经网络等方法表现突出[20]。Li等[21]探索了机器学习和深度学习在从临床基准数据集中提取药品不良事件（adverse drug event，ADE）的有效性，表明对于命名实体识别任务，深度学习模型的性能优于机器学习模型；而对于关系分类任务，梯度提升、多层感知器和随机森林模型表现出色。这些研究表明，AI技术已经成为促进药物流行病学研究的重要工具。
3 LLMs助力药物流行病学研究
ChatGPT、DeepSeek等AI模型的核心是LLMs，它们可利用来自互联网的大量文本和图像材料语料库进行训练，包括但不限于生物医学文献和代码。Wang等[22]总结了2023年ChatGPT在生物信息学和生物医学领域的最新应用进展，其中包括药物发现等药物流行病学相关主题。大量研究表明，LLMs在药物发现（drug discovery）、药物再利用（drug repurposing）、以及药物警戒（pharmacovigilance）等方面已经表现出巨大的潜力。
3.1 LLMs加速药物发现
药物发现是一个复杂且易失败的过程，需要大量的时间、精力和资金投入。由于AI在分析大型数据集和复杂生物网络方面的优势，在药物发现中发挥着越来越大的作用。最近一些研究[17- 18]表明，LLMs在处理药物发现相关任务方面表现出色，这些任务涉及了药物靶点识别、结构预测、药物-靶点相互作用估计、药物-靶点结合亲和力估计、从头药物设计、药物毒性预测、吸收、分布、代谢、排泄、毒性的估计以及DDI估计等过程。例如，截至2024年，一些利用AI识别的靶点正在通过实验进行验证，由AI衍生的药物也正在进入临床试验[23-25]。此外，GPT-3.5在识别药物与疾病关联方面展现出较为可观的准确性[26]。GPT系列模型在生成分子描述（如分子标题）等文本化学任务中同样表现优异[27]。LLMs在预测和阐明DDI方面也取得了重要进展 [28]。Al-Ashwal等[29]研究指出，GPT模型在DDI预测中的准确率为50%~60%，结合BING搜索后准确率可进一步提升20%~30%。但也有研究[30]指出，在使用DDI语料库进行评估时，ChatGPT的表现一般，且在患者教育和识别ADR方面也表现出一定的局限性[31]。这表明，尽管LLMs在药物发现过程中提供了有价值的支持，其在应对复杂挑战方面的能力仍显不足，需要依赖人类专家的监督以提升研究效率和准确性。
既往研究[22]表明，在药物发现中使用LLMs提升研究效率主要取决于以下3个重要方面：人机协作、情境学习和指令微调。人机协作是指在应用LLMs进行药物开发的同时利用人类专家的专业知识来优化结果。例如，在开发抗可卡因成瘾药物的案例研究中，生成的响应经专家的严格评估后，被反馈给LLMs以进一步改进，通过这种迭代的人机协作方法，成功识别出15个有前景的多靶点抗可卡因成瘾候选药物[32]。此外，诸如ChatDrug[33]、DrugChat[34]和DrugAssist[35]等工具，利用交互式界面根据专家反馈进行迭代改进，也进一步提升了模型的准确性和实用性。情境学习是指通过利用领域知识库中的示例来增强LLMs的响应，使其回答更具相关性和准确性[36]。研究[32-33]表明，包含相似情境的示例能够显著提升模型的表现，且随着示例数量的增加，模型的性能逐步提升。除此之外，利用相关信息丰富语境（如疾病背景和同义词），也能有效提升ChatGPT在药物-疾病关联识别中的响应准确性[26]。指令微调是在特定数据集或特定任务上进一步训练模型以提高其在该领域的性能，可分为任务调优和指令调优。任务调优是针对特定任务微调预训练模型以提高其在该任务上的性能。例如，ChatMol通过实验性质数据和分子空间知识进行调优，提升了其在描述和编辑目标分子方面的能力[37]。指令调优则通过使用“指令-输出对”进行LLMs训练，从而提高其在不同任务中的适用性[38]。例如，DrugAssist通过指令调优后，在同时优化多个分子性质时表现较优；DrugChat通过指令调优，能够有效回答关于图表示药物化合物的开放性问题[34]。任务调优与指令调优相结合的ChemDFM[39]在分子性质预测和反应预测等任务中表现优异。随着这些优化方案的逐步普及，有望显著推动AI在药物发现领域的发展。
3.2 LLMs促进药物再利用
除了药物发现之外，药物再利用是药物发现领域一种极具潜力的策略，因其高效性和成本效益而备受关注。通过挖掘已批准药物以前未被发现的治疗特性，LLMs减少了与药物发现相关的时间和成本。近年来，LLMs因其庞大的参数规模和广泛的训练数据，展现出了在药物再利用任务中的显著优势。LLMs可用来辅助其他算法来提升药物再利用的能力。Picard等[4]利用GPT-4来分析临床试验数据并识别经实验验证的阴性结果，由于机器学习算法需要具有标记的训练集将药物分类为阳性药物（表现出已知的治疗益处）或阴性药物（表明缺乏此类益处或存在不可接受的毒性），通过这些真阴性数据集训练机器学习算法，可以进一步提升药物再利用的准确性。LLM不仅可以辅助其他算法，也能直接用于药物再利用任务。如Wei等[40]基于LLMs提出了一个结合多源提示技术的创新药物再利用方法——DrugReAlign框架，旨在高效挖掘现有药物的潜力。该框架充分利用LLMs对靶点和药物进行综合分析的能力，从广泛的知识库中获取靶点和药物的通用知识，并结合多个数据库的靶点摘要和靶点-药物空间交互数据作为提示信息，显著提升了LLMs在药物再利用任务中的表现。为了应对LLMs在单一或有限数据源提示下可能产生的“幻觉”和错误信息风险，该框架还引入了多源提示构建策略，整合了靶点结构信息和已知的靶点与小分子之间的空间交互数据等，避免了模型过度依赖语言层面的知识推测，确保其输出具有科学严谨性。实验验证结果表明，DrugReAlign框架在靶点覆盖率和Top 1推荐成功率方面表现出较高的准确性，同时兼具一定的新颖性（对未知药物-靶点交互的探索能力）。LLMs提升机器学习性能以及DrugReAlign的开发验证了LLMs在药物再利用领域的应用潜力，有望开启药物发现领域的新范式。在未来，随着LLMs模型能力和生物学数据库的进一步完善，将在药物再利用的高通量筛选、未知药物-靶点关系预测以及个性化治疗方案设计中展现更广阔的应用前景。
3.3 LLMs助力上市后药物监测
在上市后药物监测方面，LLMs能够从电子健康记录等文本数据中高效识别潜在的ADE信号，从而加速流行病学调查，揭示医疗产品暴露与ADE之间的因果关系[41]。相关综述研究[42]表明，生成式LLMs在减轻药物相关伤害方面主要面向DDI识别和预测、临床决策支持和药物警戒等关键应用，虽然不同的LLMs性能和效用各不相同，但它们在这些方面都显示出可观的前景。一些初步研究已经探索了ChatGPT识别ADR[31]、药物警戒信号检测[43]等。例如，对于信号检测和ADE分类，使用LLMs进行训练数据增强和降维，与现有模型相比，在药品上市后监测期间为自动评估药物风险类别而开发的分类模型显示出高达97.9%的准确率[42]。在针对药物安全性的文献筛选任务方面，LLMs也具有突出的表现。例如，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是药物安全性的重大问题之一，传统的文献检索方法常常依赖于关键词搜索，但由于DDI的复杂性，简单的搜索无法全面覆盖所有相关文献。LLMs在此类任务中展现出了巨大的潜力。Ma等[44]基于LLaMA-2开发了专门用于DILI分析的LLMs，通过利用来自CAMDA 2022 AI挑战赛的14 203篇训练文献，成功实现了高效的DILI文献识别。与传统模型（如BERT、GPT）相比，LLaMA-2在三折交叉验证中显示了97.19%的准确率和0.99的受试者工作特征曲线下面积，表现出了优越的分类性能。这意味着LLMs能够大大加速药物安全性文献的筛选过程，并为药品监管提供更精确的支持。另外，LLMs在社交媒体数据中的应用也为ADE的检测提供了新的方向。Deng等[45]开发了多个LLMs，对来自社交媒体平台X（前Twitter）的数据进行ADE分类，结果显示LLMs在社交媒体数据中对ADE的识别具有很大潜力，为药品上市后安全监测提供重要补充。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）对AI在药品上市后安全监测和评估中的应用也进行了总结，包括检测和评估来自医学文献和社交媒体的ADE关联、确定ADE以便提交个案安全报告、通过评估最低报告要求来确定案例的有效性并根据预期确定案例的优先级、将个案的安全性报告编码到结构化的医学词典中、对药物与ADE之间因果关系的概率进行分类、促进汇总的个案安全报告等。然而，LLMs的推理过程可能会产生非事实的陈述，从而产生不可预见的后果，FDA 尚未授权 LLMs，需要进一步的LLMs评估工具（如 DeepEval 和 MLflow）和监管创新，以实现对这些信息来源的分析并整合到临床决策中。因此，为了确保LLMs能够公平、公正地用于药物监测，必须采取额外的措施来避免错误信息的影响，并确保其在实际应用中的安全性和有效性[41]。
4 LLMs在药物流行病学研究中的挑战
尽管LLMs在药物流行病学研究中取得了巨大进步，但仍面临着多维度、系统性的挑战，这些挑战既包括技术和数据层面的局限性（如数据选择偏移、模型泛化能力、数据规范化、答案可靠性、用户接受度与依赖性等），也涉及伦理规范与法律监管等问题（如隐私与数据安全问题）。
从技术和数据角度来看，LLMs模型的性能表现高度依赖于训练数据的质量和代表性，而现实中的药物流行病学数据往往存在显著的偏倚问题，特别是在真实世界研究中使用的真实世界数据表现尤为突出。例如，当前大多数训练数据集以欧美人群为主要来源，这可能导致模型在应用于其他种族群体时预测准确性下降，这一问题在肿瘤药物研发领域表现得尤为明显，可能造成患者选择偏差和疗效评估失真[43-44]。虽然通过生成对抗网络等技术可以创建合成数据来弥补样本不足，但过度依赖合成数据又可能引发模型过拟合和泛化能力下降的新问题[46]。相比较于“偏倚”，对研究准确性影响更为严重的情况是LLMs在产生结果时有时会出现“幻觉”，从而做出非事实的陈述且真假难辨。面对这一挑战，使用者需要从提高数据质量、优化模型架构、规范训练策略、加强实时监控和反馈等一系列途径来减少或避免这一现象。与此同时，药物流行病学研究需要整合不同来源的结构化和非结构化数据，包括实验室检测指标、电子病历文本、影像学资料等多模态数据，这些数据在采集标准、存储格式和质量控制方面存在显著差异，给数据整合与分析带来巨大挑战。未来亟需开发跨模态、跨平台的数据标准和整合算法，提升LLMs在药物流行病学研究过程中的实用价值。此外，由于计算资源、AI专业知识等局限性限制了LLMs在药物流行病学领域的快速普及。为应对这些挑战，科研工作者和管理者应加强跨学科合作，整合药物流行病学领域相关资源、加强使用者的培训和能力建设，激发LLMs的应用潜力。当然，LLMs虽然优势巨大，但过度依赖也可能带来一些潜在不良后果（如削弱研究人员的批判性思维能力、放大现有数据偏差）等，研究者在使用时仍然需要充分地权衡。
在伦理规范与法律监管层面，LLMs的应用也面临着复杂的困境[47]。LLMs在药物开发过程中往往涉及大量的个人敏感信息，如电子病历、模拟患者群体或生成蛋白质-药物相互作用数据。尽管目前世界各国尚未建立统一、系统的伦理法规，但仍需遵循当前严格的数据采集与使用规则，这也与AI技术发展之间产生了明显的张力：一方面AI模型的训练需要大量高质量数据，另一方面严格的隐私保护规定限制了数据的可获得性。监管适应性是另一个突出挑战，传统药物审批要求提供药物安全性和有效性的大量临床证据，而LLMs的输出具有典型的概率性特征（迭代、预测性等），这种差异导致监管机构在评估AI驱动的研究成果时面临诸多不确定性，可能会减缓药物审批流程。此外，算法公平性和责任归属问题也日益凸显，商业利益可能导致的治疗推荐偏倚、AI决策过程缺乏透明度、以及AI应用对传统医患关系的重构等。总之，尽管将AI应用于早期药物发现和开发仍然存在挑战，但随着各种新的伦理规范和法律条文持续发布有望逐渐减轻这些限制。
5 LLMs在药物流行病学研究中的应用探索
针对上述LLMs在药物流行学研究中的潜在应用，本文以DeepSeek为例，测试了LLMs在相关研究各个环节中的辅助作用。
首先，在科研选题和研究设计方面，LLMs可用于辅助寻找科学问题，并提供相应的研究方案和资料。例如，通过询问目前药物流行病学的研究热点，LLMs能够清晰地给出一些该领域目前的主要研究方向供研究者参考（图1-A）。在研究资料方面，LLMs可协助制定基线调查问卷、随访问卷、知情同意书、随访计划、现场调查方案以及统计分析方案等相关研究材料。如图1-B中以糖尿病为例提供的基线调查和随访问卷，其条目和内容均较为符合糖尿病相关研究的特点。在确定具体研究选题后，LLMs还可以辅助设计研究方案，例如，通过提供新型降糖药的药物再利用相关研究背景，LLMs能够为研究设计出一个初步的方案框架（图1-C）。当然，在不提供研究背景的前提下，LLMs也可以基于前期的训练和网络资源，通过逐步提问的方式形成一份相对完整的研究设计方案。
在研究的分析阶段，LLMs能够根据具体要求和研究类型提供所需的相应分析代码。例如，根据需要向LLMs询问队列研究的分析代码，LLMs可以提供从数据处理、统计描述、统计分析、假设检验以及结果可视化等全流程的分析代码案例（图2-A）。此外，LLMs可以根据要求生成相应图表的分析代码，如提供一篇已发表的论文，要求其提供文中某个感兴趣的图片的分析代码，LLMs可以直接生成模拟数据及绘图代码，多数情况下可以直接运行或经过微调后可顺利运行（图2-B）。在论文撰写和投稿阶段，LLMs依然能提供有效支持，包括摘要提取、投稿信撰写、语言润色、语法纠正以及投稿选刊等任务。
这些探索表明，目前LLMs已经可以在药物流行病学研究的各个环节提供有效的辅助，显著提高研究的效率，并帮助研究人员在各个阶段顺利完成相关任务。尽管如此，测试中发现LLMs的反馈结果在不同的用户、不同时间、不同询问方式以及多次询问下均会有所不同，部分反馈可能存在“幻觉”，在可重复性和真实性方面仍具有一定的局限性，因而现阶段的LLMs大多数情况下更适用于研究的辅助。整体而言，在研究中使用LLMs需要在遵循相关学术规范的前提下进行科学使用，并进行必要的披露。
6 结语与展望
综合而言，LLMs为医学研究，特别是药物流行病学研究，提供了前所未有的优势和机会，主要体现在几个方面：强大的大型复杂数据的处理能力、对多种数据资源的深度挖掘与利用、识别暴露与健康结局间复杂关系的能力、增强因果推理能力以及全流程助力研究与实践。当然，LLMs的应用也面临诸多挑战。例如，“幻觉”问题可能导致结果偏差，缺乏标准化的基准数据集和评价指标限制了模型性能的评估与比较，伦理与法律问题亟需规范，计算资源和专业知识对广泛应用形成阻碍，以及过度依赖AI可能带来不良后果等。为应对这些挑战，科研工作者和管理者应加强跨学科合作，制定标准化指南和最佳实践，推动LLMs在公共卫生决策中的合理集成，优先考虑公平和公正原则，以及加强相关领域的培训和能力建设等。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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