1例37岁肺部毛霉菌感染患者使用艾沙康唑治疗引起癫痫样发作。该患者合并低蛋白血症、肝功能不全，肾功能不全等多种疾病，治疗前精神正常，使用艾沙康唑27 d后突发呼之不应、失神、身体僵直，艾沙康唑血药谷浓度为6.4 mg·L^-1，考虑癫痫样发作可能由于艾沙康唑血药浓度过高所致的神经毒性引起，立即停药，之后患者未出现癫痫。采用 Naranjo's 评估量表对不良反应与艾沙康唑的关联性进行评价，结果为“很可能有关”。该病例提示临床使用艾沙康唑时应警惕癫痫不良反应，做好药学监护，发生不良反应后应及时进行用药分析和对症处理。

艾沙康唑（isavuconazole）为新一代三唑类抗真菌药物，对常见致病真菌包括霉菌、酵母菌和双向真菌均有活性，用于治疗成人侵袭性曲霉病和毛霉病[1]。艾沙康唑有口服和静脉注射两种剂型，具有生物利用度高、体内半衰期长、抗菌谱广、安全性好等优势[2-3]，临床应用日益广泛。注射用硫酸艾沙康唑于2022年6月在我国批准上市，相关不良反应报道较少，其常见不良反应有肝功能异常、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化道症状,导致永久停止艾沙康唑治疗的不良反应有意识模糊状态、急性肾功能衰竭、血胆红素升高、惊厥、呼吸困难、癫痫等。本文报道1 例肺部感染患者使用艾沙康唑后出现癫痫样发作的病例，旨在提示临床医师与药师关注艾沙康唑神经系统方面的不良反应。本研究已取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，37岁，体重45 kg，既往无高血压病史，无糖尿病病史，无药物及食物过敏史，无精神病史及家族史。1个月前无明显诱因下出现心慌、消瘦等，诊断甲亢，予甲巯咪唑片口服治疗，4 d前患者因“低白细胞血症”至当地医院就诊，予皮下注射人粒细胞刺激因子，同时停服甲巯咪唑，并予泼尼松片口服治疗。3 d前患者出现发热，热峰39.2 ℃，在当地医院就诊，具体诊疗经过不详。后患者因症状未缓解于2023年11月16日至当地上级医院，入院后予静脉注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg、皮下注射人粒细胞刺激因子注射液150 μg、口服普萘洛尔片10 mg等治疗，但患者仍反复发热，血常规示：白细胞计数0.2×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数 0.0×10⁹·L^-1，淋巴细胞计数0.2×10⁹·L^-1，C反应蛋白244.06 mg·L^-1；心电图示：窦性心动过速，心率167次/分。患者为求进一步治疗于2023年11月16日至我院急诊科就诊，予人粒细胞刺激因子注射液升白细胞、布洛芬退热、氢化可的松抗炎、头孢哌酮舒巴坦抗感染。患者呼吸道六项甲流试验阳性，给予帕拉米韦抗病毒治疗。考虑患者目前感染严重合并器官功能损害，转入重症监护室继续治疗。

入院辅助检查：游离甲状腺素20.73 pmol·L^-1，游离三碘甲状腺原氨酸7.68 pmol·L^-1，促甲状腺素＜0.008 3 uIU·mL^-1；白细胞计数0.2×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数0.0×10⁹·L^-1，淋巴细胞计数0.2×10⁹·L^-1；丙氨酸转氨酶36 U·L^-1，总胆红素115.4 μmol·L^-1，γ-谷氨酰转肽酶50.0 U·L^-1；血钠131.2 mmol·L^-1；纤维蛋白原6.8 g·L^-1，D-二聚体0.52 mg·L^-1；降钙素原2.923 ng·mL^-1，白细胞介素-6 1 081.52 pg·mL^-1。

11月17日给予人粒细胞刺激因子注射液150 μg，ih，qd升高白细胞，注射用头孢哌酮舒巴坦（2 ∶ 1）3 g，ivd，q8h抗感染，帕拉米韦氯化钠注射液0.3 g，ivd，qd抗病毒，以及血浆置换等治疗。11月18日患者呼吸功能恶化，气管插管机械通气，给予注射用美罗培南1 g，ivd，q8h，利奈唑胺葡萄糖注射液0.6 g，ivd，q12h，注射用伏立康唑负荷剂量300 mg，ivd，q12h，维持剂量200 mg，ivd，q12h抗感染治疗，停用头孢哌酮舒巴坦。11月19日行支气管镜检查并送肺泡灌洗液行基因组二代测序技术（next generation sequencing，NGS）检查。11月20日患者呼吸功能进一步恶化，行静脉体外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）治疗，泵速为2 500 r·min^-1，血流速度为2.86 L·min^-1，氧流量2.5 L·min^-1，氧浓度100%。肺泡灌洗液NGS结果示：总状横梗霉、伞枝梨头霉、米曲霉，考虑侵袭性毛霉菌、曲霉菌感染。予注射用硫酸艾沙康唑（辉瑞制药有限公司，批号：W074344，规格：200 mg）负荷剂量400 mg，ivd，q8h连用2 d，维持剂量200 mg，ivd，q12h联合两性霉素B脂质体400 mg，ivd，qd抗真菌治疗。

11月27日查艾沙康唑谷浓度14 mg·L^-1。经积极支持治疗，患者呼吸功能较前改善，VV-ECMO支持力度逐步下调，于11月28日顺利撤离VV-ECMO，艾沙康唑剂量调整为200 mg，ivd，qd。两性霉素B脂质体剂量调整为200 mg，ivd，qd。同时行气管切开机械通气。12月6日血NGS结果示：鲍曼不动杆菌。停用美罗培南，予注射用替加环素负荷剂量100 mg，ivd，qd，维持剂量50 mg，ivd，q12h，联合注射用硫酸多黏菌素B负荷剂量100万 U，ivd，qd，维持剂量50万 U，ivd，q12h抗感染治疗。12月15日测得艾沙康唑谷浓度为6.4 mg·L^-1。12月16日患者出现呼之不应、失神、身体僵直，持续半小时后缓解。12 月17日输注艾沙康唑时患者再次出现呼之不应、身体僵直，持续半小时后自行恢复正常，查头颅CT无明显异常，诊断为癫痫。对患者发生不良反应前后使用的主要药品（表1）进行梳理，考虑为艾沙康唑所致，停用该药，持续观察，患者未再出现癫痫失神发作。2024年2月20日患者病情好转，停用两性霉素B脂质体，调整为泊沙康唑肠溶片0.3 g，po，qd，监测泊沙康唑血药谷浓度维持在1.3~2.3 μg·mL^-1。3月31日予以出院，出院后继续服用泊沙康唑肠溶片。

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  表格1 发生不良反应前后患者的治疗药物

  Table 1.Medications used during the occurrence of the adverse reaction

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2 讨论

2.1 艾沙康唑与癫痫的关联性评价

患者既往无精神疾病病史，住院期间肝功能基本正常，血氨未见异常，排除肝功能不全引起的代谢性脑病，头颅CT提示颅内未见明显异常，可排除肝性脑病及其他脑病可能。临床药师对患者用药史及在用药物进行重整与评估。患者发生不良反应前后使用的药物，根据药品说明书，注射用两性霉素B脂质体的神经系统不良反应包括头痛、偶见惊厥；注射用硫酸多黏菌素B的神经系统不良反应有面部潮红、头晕、嗜睡；注射用替加环素的神经系统不良反应为头痛、头晕；艾沙康唑的神经系统不良反应包括意识模糊状态、癫痫。从症状和时间相关性来看，考虑为艾沙康唑所致癫痫样发作可能性较大。采用Naranjo's评估量表[4]对不良反应与可疑药物艾沙康唑进行关联性评价，结果评分为6分（表2），评价结果为“很可能有关”。

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  表格2 病例的Naranjo's评估量表评分

  Table 2.The Naranjo's Assessment Scale scores of the case

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2.2 艾沙康唑常见的不良反应

Zhou等[5]分析了美国食品药品管理局不良事件报告系统2012—2022年报告的10 262例三唑类抗真菌药的不良事件，主要包括胆汁淤积、药物性肝损伤、QT间隔延长和肾损伤等，其中艾沙康唑相关不良事件的比例较低。在美国食品药品管理局公共数据开放项目open FDA中检索2004 年1月1日—2021年3月31日提交的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑的不良反应报告，结果显示，艾沙康唑排名前10位的不良反应包括发热、恶心、腹泻、急性肾衰竭、呼吸衰竭、急性肝衰竭、肝毒性、呕吐、食欲缺乏、呼吸困难[6]。国外3项有关硫酸艾沙康唑治疗侵袭性真菌病的Ⅲ期临床试验 [7-9]中，最常报告的不良事件为恶心、呕吐、腹泻、头痛、肝指标升高、低钾血症、便秘、呼吸困难、咳嗽等。国内外文献数据库中目前也尚未发现艾沙康唑导致癫痫相关的文献报道。而依据注射用硫酸艾沙康唑药品说明书，癫痫为导致永久停药的不良反应之一，发生率为0.5%，为偶见不良反应[2]。可能由于癫痫发生率不高，并未引起临床的充分重视，因此也未见相关病例报道。本例患者使用艾沙康唑发生癫痫样表现，该病例可为今后临床工作中艾沙康唑使用过程中不良反应的观察提供一定的经验。

2.3 艾沙康唑致癫痫发作的临床特点与机制

艾沙康唑致癫痫的机制尚不明确。艾沙康唑体内分布广泛，可穿透血脑屏障，脑组织浓度高于血浆浓度。艾沙康唑可迅速穿透到多数组织中（如肺、脑、肾等），14 d内即可在多数组织或所有组织/体液中达到稳态，且不随时间延长而在组织/体液中出现累积[10]。艾沙康唑在肾和脑组织中浓度均高于血浆浓度，据此推断艾沙康唑较强的中枢神经渗透率可能是其致癫痫发作易于发生的原因之一。

2.4 艾沙康唑血药浓度与不良反应

目前艾沙康唑缺乏明确有效的药物治疗浓度范围，根据Ⅲ期临床研究[11]，在标准剂量给药后，艾沙康唑谷浓度波动在1~7 mg·L^-1可能提示足够的血药浓度-时间曲线下面积，提示1~7 mg·L^-1可作为艾沙康唑治疗的药物浓度监测区间。

研究[12]显示，艾沙康唑血药浓度水平可能受体外膜肺氧合治疗的影响。一项前瞻性观察研究 [13]发现，艾沙康唑常规负荷剂量，维持剂量血药浓度均能达标。但Hatzl等[14]和Miller等[15]的研究表明对于接受体外膜肺氧合治疗的危重患者，艾沙康唑200 mg常规负荷剂量目标浓度不足，需要增加到400 mg的负荷剂量。Zhao等[16]研究表明艾沙康唑剂量必须达到标准剂量的2倍，才能避免血药浓度偏低。上述研究表明需要双倍标准剂量才能达到临床试验确定的平均谷浓度水平。还有研究[17]表明艾沙康唑的血药浓度和患者的身体质量指数、序贯器官衰竭估计评分有关。本例患者病情危重，入室第3天给予体外膜肺氧合与连续替代肾脏治疗，序贯器官衰竭估计评分为12分，身体质量指数为17.6 kg·m^-2，多种因素影响艾沙康唑的血药浓度水平，临床医生予艾沙康唑负荷剂量400 mg，ivd，q8h，连用2 d，维持剂量200 mg，ivd，q12h。临床药师建议监测血药浓度以评估与不良反应的相关性。

一项回顾性研究监测了285个艾沙康唑血液药物谷浓度（平均浓度4.1 mg·L^-1），其中25 例患者（56%）报告了不良反应。报告不良反应的患者首次检测的艾沙康唑平均血药谷浓度为（5.5±2.0）mg·L^-1，而未报告不良反应患者平均血药谷浓度为（4.2±1.7）mg·L^-1（P=0.032）。研究[18]指出不良反应的最佳预测阈值是4.6 mg·L^-1。本例患者艾沙康唑血药谷浓度，VV-ECMO期间为14 mg·L^-1，停用后血药谷浓度为6.4 mg·L^-1，均高于文献报道的临界值4.6  mg·L^-1，不良反应的发生风险增高，血药浓度检测可为临床给药方案的制订提供指导，以便更好的发挥抗菌作用，降低不良反应发生风险。

2.5 建议

侵袭性真菌病好发于免疫低下人群，其发病率呈逐年上升趋势，虽然艾沙康唑具有抗菌谱广、药物相互作用少、血药浓度稳定等优点，但是重症患者情况复杂，合并肝肾功能损伤、连续替代肾脏治疗、体外膜肺氧合治疗等因素，有条件的医疗机构可开展艾沙康唑血药浓度监测。侵袭性真菌病一般疗程较长，艾沙康唑在我国上市不久，其安全性需要更多深入研究。临床在长期使用艾沙康唑时需监护患者是否出现患者神经方面，评估其是否与艾沙康唑相关，并予以恰当的处置。

1.Lewis JS 2nd, Wiederhold NP, Hakki M, et al. New perspectives on antimicrobial agents: isavuconazole[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2022, 66(9): e0017722. DOI: 10.1128/aac.00177-22.

2.陈欣, 林韧. 艾沙康唑临床应用专家共识（2023版） [J]. 临床血液学杂志, 2023, 36(5): 295-302. [Chen X, Lin R. Consensus recommendations for the clinical application of isavuconazole (2023)[J]. Journal of Clinica Hematology, 2023, 36(5): 295-302.] DOI: 10.13201/ji.ssn.1004-2806.   2023.05.001.

3.张婷婷, 孙玲洁, 冯四洲. 艾沙康唑治疗侵袭性真菌病的临床研究进展[J]. 中国感染与化疗杂志, 2022, 22(3): 360-365. [Zhang TT,Sun LJ,Feng SZ. Latest clinical development of isavuconazole in the treatment of invasive fungal disease[J]. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2022, 22(3): 360-365.] DOI: 10.16718/j.1009-7708.2022.03.023.

4.Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther, 1981, 30(2): 239-245. DOI: 10.1038/clpt.1981.154.

5.Zhou J, Wei Z, Xu B, et al. Pharmacovigilance of triazole antifungal agents: analysis of the FDA adverse event reporting system (FAERS) database[J]. Front Pharmacol, 2022, 15(13): 1039867. DOI: 10.3389/fphar.2022.1039867.

6.柴双, 展敬伦, 肇丽梅, 等. 5种三唑类抗真菌药物的药物不良反应分析[J]. 中国临床药理学杂志, 2022, 38(17): 2079-2083. [Chai S, Zhan JL, Zhao LM, et al. Analysis of adverse drug reactions of five triazole antifungal drugs[J]. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 2022, 38(17): 2079-2083.] DOI: 10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.17.021.

7.Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial[J]. Lancet, 2016, 387(10020): 760-769. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01159-9.

8.Kullberg BJ, Viscoli C, Pappas PG, et al. Isavuconazole versus caspofungin in the treatment of candidemia and other invasive candida infections: the ACTIVE trial[J]. Clin Infect Dis, 2019, 68(12): 1981-1989. DOI: 10.1093/cid/ciy827.

9.Marty FM, Ostrosky-Zeichner L, Cornely OA, et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm open-label trial and case-control analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(7): 828-837. DOI: 10.1016/S1473-3099(16)00071-2.

10.Schmitt-Hoffmann AH, Kato K, Townsend R, et al. Tissue distribution and elimination of isavuconazole following single and repeat oral-dose administration of isavuconazonium sulfateto rats[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(12): e01292-e01317. DOI: 10.1128/AAC.01292-17.

11.Andes D, Kovanda L, Desai A, et al. Isavuconazole concentration in real-world practice: consistency with results from clinical trials[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2018, 62(7): e00585-e00618. DOI: 10.1128/AAC.00585-18.

12.Bertram R, Naumann HT, Bartsch V, et al. Clinical and demographic factors affecting trough levels of isavuconazole in critically ill patients with or without COVID-19[J]. Mycoses, 2023, 66(12): 1071-1078. DOI: 10.1111/myc.13653.

13.Kriegl L, Hatzl S, Zurl C, et al. Isavuconazole plasma concentrations in critically ill patients during extracorporeal membrane oxygenation[J]. J Antimicrob Chemother, 2022, 77(9): 2500-2505. DOI: 10.1093/jac/dkac196.

14.Hatzl S, Kriegl L, Posch F, et al. Early attainment of isavuconazole target concentration using an increased loading dose in critically ill patients with extracorporeal membrane oxygenation[J]. J Antimicrob Chemother, 2023, 78(12): 2902-2908. DOI: 10.1093/jac/dkad328.

15.Miller M, Kludjian G, Mohrien K,et al. Decreased isavuconazole trough concentrations in the treatment of invasive aspergillosis in an adult patient receiving extracorporeal membrane oxygenation support[J]. Am J Health Syst Pharm, 2022, 79(15): 1245-1249. DOI: 10.1093/ajhp/zxac043.

16.Zhao Y, Seelhammer TG, Barreto EF, et al. Altered pharmacokinetics and dosing of liposomal amphotericin B and isavuconazole during extracorporeal membrane oxygenation[J]. Pharmacotherapy, 2020, 40(1): 89-95. DOI: 10.1002/phar.2348.

17.Höhl R, Bertram R, Kinzig M, et al. Isavuconazole therapeutic drug monitoring in critically ill ICU patients: a monocentric retrospective analysis[J]. Mycoses, 2022, 65(7): 747-752. DOI: 10.1111/myc.13469.

18.Kosmidis C, Otu A, Moore CB, et al. Isavuconazole therapeutic drug monitoring during long-term treatment for chronic pulmonary aspergillosis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2020, 65(1): e01511-e01520. DOI: 10.1128/AAC.01511-20.