目的  挖掘吡格列酮的不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供参考。

方法  采用报告比值比法、贝叶斯置信区间递进神经网络法，对美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中2013年第1季度至2024年第2季度吡格列酮ADE报告进行数据挖掘与信号检测。

结果  经数据清理后，共收集到16 904份以吡格列酮为首要怀疑药品的ADE报告。ADE报告集中于45岁及以上人群，以男性居多，主要上报国家为美国。共检测到180个ADE信号，涉及27个系统/器官分类，中等强度及以上ADE信号34个，其中未被药品说明书记载的ADE信号9个，分别是输尿管癌、尿道癌、胆囊肿瘤、肾盂恶性肿瘤、心包填塞、左心室功能障碍、肺水肿、膀胱炎、梦话。

结论  临床在应用吡格列酮时除密切关注体重增加、全身性水肿、心力衰竭外，还应关注左心室功能障碍、肺水肿、膀胱炎、心包填塞等未被药品说明书记载的潜在ADE，以保证用药安全。

噻唑烷二酮类药物（thiazolidinedione，TZD）是2型糖尿病治疗的主要联合用药之一[1]。TZD是过氧化物酶体增殖活化受体γ（peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPAR-γ）的有效外源性激动剂，通过结合和激活PPAR-γ改善胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性，促进靶细胞对葡萄糖的利用从而降低血糖[2]，临床常用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。目前在我国上市的TZD主要有吡格列酮和罗格列酮，其中吡格列酮更为常用。吡格列酮于1999年获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，2004年获得我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市，尽管疗效显著，然而既往研究发现吡格列酮存在心力衰竭、体重增加等不良反应，有个案报道[3]吡格列酮可引起胸腔积液，目前对其安全性的研究依然存在不足。美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）为药品不良事件（adverse drug events，ADE）的自发性报告数据库，包含美国FDA收集的所有ADE和药物信息，数据量大、报告较为规范，在药物警戒研究领域认可度高。本研究对FAERS数据库中吡格列酮的相关ADE报告开展数据挖掘，探索发现未知的ADE信号，为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究所采用的数据来自于FAERS数据库收集的2013年第1季度至2024年第2季度数据，导入SAS 9.4软件进行数据整理与统计分析。检索药品名称为通用名“pioglitazone”和商品名“Aytin”“Konkaspin”“Thornton Ling”。

1.2 数据处理

依照FDA建议，对数据进行去重操作：选取个人信息记录（DEMO）表中FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）、案件的编号（CASEID）和FDA接受案件的日期（FDA_ID）字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序，对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的数据，对于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的数据。去重操作完成后，基于每一季度数据包中的删除报告列表的CASEID字段排除相关报告。FAERS数据库收集的ADE报告中涉及药物分为“首要怀疑”“次要怀疑”“伴随”和“相互作用”4种模式，当首要怀疑药物为吡格列酮时则作为目标药物人群纳入分析[4]。所有系统/器官分类（system-organ classes，SOC）和首选术语（preferred term，PT）名称均依据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regular Activities，MedDRA）26.1版进行标准化编码。

1.3 信号挖掘方法

采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法筛选吡格列酮ADE报告的阳性信号。ROR法的优势在于其简易的计算过程和较高的灵敏度，但缺点在于特异性较差[5]；而BCPNN法虽计算较为复杂，但特异性较好，提供的信号相对更为稳定[6-7]。结合这两种算法，可有效降低依赖单一方法可能产生的偏差，进而提升分析结果的准确性。阳性信号的判断标准设置为：吡格列酮ADE报告数≥3，同时ROR的95%置信区间（confidence interval，CI）下限（ROR₀₂₅）＞1，且BCPNN法计算信息成分（information component，IC）的95%CI下限（IC₀₂₅）＞0。信号强弱分级标准：0＜IC₀₂₅≤1.5为弱信号，1.5＜IC₀₂₅≤3.0为中等强度信号，IC₀₂₅≥3.0为高强度信号[8]。

2 结果

2.1 吡格列酮ADE报告的基本信息

经过数据去重和清洗过程后，共获得16 904份以吡格列酮为首要怀疑药物的ADE报告，涉及10 581例患者。除信息不全外，报告集中在45岁及以上人群，男性多于女性。地理分布上，美国是最主要的报告来源国家，共8 918例（84.28%），超过一半的报告（51.39%）由律师上传，见表1。从报告年份来看，2015年以前ADE报告相对较少，2015年报告例数大量增加，随后急剧下降，见图1。

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  表格1 吡格列酮ADE报告的基本信息

  Table 1.Basic information of pioglitazone ADE reports

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  图1 2013—2024年度吡格列酮ADE报告数量

  Figure 1.Pioglitazone ADE distribution from 2013 to 2024

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2.2 吡格列酮ADE的SOC分布

共挖掘到180个ADE信号，涉及27个SOC。ADE信号数排名前5位的SOC包括：良性、恶性及性质不明的肿瘤（8 741例，47个信号），肾脏及泌尿系统疾病（686例，21个信号）、各类损伤、中毒及操作并发症（462例，18个信号）、代谢及营养类疾病（477例，16个信号）、心脏器官疾病（718例，15个信号），见表2。

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  表格2 吡格列酮ADE信号的SOC分布（按ADE例次排序）

  Table 2.SOC distribution of ADE signals of pioglitazone (sorted by occurrence of ADE)

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2.3 ADE报告例次及信号强度排名前30位的PT

ADE报告例次排名前5位的PT包括：膀胱癌（7 444例）、死亡（954例）、膀胱移行细胞癌（406例）、呼吸困难（190例）、充血性心力衰竭（181例），膀胱癌报告例次占据总例数的66.58%，见表3。ADE信号强度排名前5位的PT包括：膀胱癌、膀胱移行细胞癌、复发性膀胱癌、膀胱转移癌、膀胱肿瘤，见表4。报告例次和信号强度排名均在前3的是膀胱癌和膀胱移行细胞癌。

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  表格3 吡格列酮ADE报告例次排名前30位的PT（按例次排序）

  Table 3.Top 30 PT with the highest frequency in ADE report of pioglitazone (ranked by frequency)

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  表格4 吡格列酮信号检测中信号强度排名前30的ADE（按IC025排序）

  Table 4.Table 4 Top 30 adverse events with signal strength in target drug signal detection (ordered by IC025)

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2.4 中等强度及以上ADE信号

根据信号强弱分级标准对吡格列酮的180个ADE阳性信号进行分级，并剔除与ADE无关的信号（如社会环境、产品问题以及各类损伤、中毒及操作并发症）及靶向治疗相关的信号（糖尿病控制不佳、酮症酸中毒）后，最终得到34个中等强度及以上ADE信号，其中未被药品说明书记载的ADE信号9个，分别是输尿管癌、尿道癌、胆囊肿瘤、肾盂恶性肿瘤、心包填塞、左心室功能障碍、肺水肿、膀胱炎、梦话，见表5。

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  表格5 吡格列酮中等强度及以上ADE信号

  Table 5.Moderate and higher intensity ADE signals in pioglitazone

  注：a吡格列酮中文现行版说明书中未提及的ADE。

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3 讨论

吡格列酮于2004年上市，上市以来已有20 年，相关ADE报告数据较庞杂，为更具有时效性，本研究纳入FAERS数据库近10年的ADE报告数据进行分析，共收集到16 904份以吡格列酮为首要怀疑药品的ADE报告。ADE报告的提交主要来自律师和消费者，意味着来自非专业人士的报告可能在质量上存在差异，如年龄、性别等数据缺失，会对数据挖掘结果产生一定的影响。吡格列酮在美国最先上市，FDA强制要求制药公司在药品上市后继续监测其安全性。且FAERS数据库为美国的ADE自发报告系统，因此美国是报告的主要来源，而来自亚洲人群的报告数量较为有限。吡格列酮的ADE阳性信号主要集中在良性、恶性及性质不明的肿瘤、心脏器官疾病、肾脏及泌尿系统疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、代谢及营养类疾病等方面。未被药品说明书记载的ADE信号 9个，分别是输尿管癌、尿道癌、胆囊肿瘤、肾盂恶性肿瘤、心包填塞、左心室功能障碍、肺水肿、膀胱炎、梦话。

3.1 吡格列酮与良性、恶性及性质不明的肿瘤

良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）是ADE信号强度最高、PT例数和信号数最多的SOC，其中膀胱癌的报告例次最多，但2015年以后的报告例数明显下降。2012年发表的一项基于115 727例首次服用吡格列酮的糖尿病患者的队列研究[9]显示，在随访1年后发现在糖尿病人群中吡格列酮的使用与新发膀胱癌的风险增加相关。然而，2016年Korhonen等[10]发起的一项纳入373 446例2型糖尿病患者的回顾性队列研究显示，与从未使用吡格列酮的患者相比，曾经使用吡格列酮与膀胱癌风险之间没有关联。由于FAERS数据库是自发性ADE报告系统，医护人员、患者或其他报告者可能因各种原因选择是否报告，报告者很大程度上会被这些大型研究影响，进而导致报告数量变化。

尿道癌、输尿管癌、胆囊肿瘤、肾盂恶性肿瘤等肿瘤相关ADE信号等未被现行版说明书记载。有研究[11]提示，吡格列酮可引起尿道上皮细胞发育不良。关于吡格列酮是否与多种癌症发病风险相关，Lewis等[12]基于429 606例≥40岁糖尿病人群的一项回顾性队列研究提示，吡格列酮与前列腺癌和胰腺癌风险相关，与肾盂恶性肿瘤无关，而与输尿管癌、胆囊肿瘤的相关性未提及。目前缺乏证明吡格列酮诱发尿道癌、膀胱癌、输尿管癌、胆囊肿瘤的相关研究，但基于本研究结果，这一问题值得关注。因此，在使用吡格列酮时，对于有尿道癌、输尿管癌、胆囊肿瘤、肾盂恶性肿瘤病史的患者需提高警惕，定期检查。

3.2 吡格列酮与心脏器官疾病

本研究显示，心脏器官疾病是中等强度及以上ADE信号数排名第2位的SOC，主要包括充血性心力衰竭、心力衰竭、心包填塞、左心室功能障碍，其中，充血性心力衰竭占比最高，与药品说明书及前期研究结果一致[13-16]。吡格列酮可能促进体液潴留，进而诱发或加剧心脏疾病患者的水肿及心力衰竭[17]。且本研究结果也显示水液潴留、体重增加、水肿合外周水肿等ADE报告例次数较多。

目前，关于使用吡格列酮是否会诱发心力衰竭，尚存在争议。研究[18]发现，吡格列酮对于心脏具有保护作用，在大鼠模型中发现口服吡格列酮可以逆转严重的肺动脉高压和血管重塑，同时能防止右心室衰竭。而一项基于15  601例2型糖尿病患者的队列研究[19]发现，吡格列酮与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合治疗可以预防心力衰竭。但有病例报告[20]提示，患者左心室功能正常，使用吡格列酮治疗1年内，出现充血性心力衰竭。因此在临床中使用吡格列酮要谨慎评估，监测体重变化和水肿迹象，警惕心力衰竭迹象，如出现呼吸困难、异常疲劳和腹部胀气等症状，及时接受相关治疗。

3.3 吡格列酮与其他系统疾病

本研究显示，肾脏及泌尿系统疾病是ADE信号数排名第2位的SOC，检出急性肾损伤、尿血、排尿困难等ADE信号，均未被药品说明书记载。全身性疾病及给药部位各种反应是ADE报告例次排名第2位的SOC，外周水肿和水肿的ADE报告例次较多，与药品说明书记载和临床观察的ADE一致，同时检出死亡ADE信号，其未被药品说明书记载。呼吸系统、胸及纵隔疾病是ADE报告例次排名第6位的SOC，检出胸腔积液、肺水肿、间质性肺疾病等ADE信号，提示吡格列酮在应用中对呼吸系统可能存在影响。有病例报告[21]显示，心脏功能正常的糖尿病患者在使用吡格列酮后也会出现胸腔积液和肺水肿，停用吡格列酮后积液消失。胃肠系统疾病是ADE报告例次排名第7位的SOC，检出5个ADE信号，但信号强度较弱，无中等强度及以上的阳性信号；与二甲双胍、阿卡波糖等降糖药相比，胃肠系统对吡格列酮的耐受性较好，或许可作为吡格列酮的用药优势。感染及侵染类疾病层级检出1个ADE信号，即膀胱炎，其未被说明书记载，提示在吡格列酮的使用中，关注患者有无尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征，及时发现并干预。

3.4 NMPA、FDA与欧洲药物管理局批准的药品说明书比较

将NMPA批准的吡格列酮现行版说明书与美国FDA、欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）批准的说明书进行比较。EMA批准的吡格列酮说明书更为全面，其中记载了影响驾驶及操作机械能力、过敏及超敏反应、乳酸脱氢酶升高、勃起功能障碍，而在NMPA批准的说明书中均未提及。此外EMA批准的说明书提供了更多上市后的观察结果和个案报道，如视网膜病变的恶化、皮肤血管性水肿的具体案例，NMPA批准的说明书虽有提及视网膜病变和皮肤反应，但未提供案例说明。

NMPA和FDA批准的吡格列酮说明书在严重警告和主要ADE方面内容一致，均包括充血性心力衰竭、肝损伤、低血糖、水肿、骨折等；不同点在于NMPA批准的说明书在严重不良禁忌项下提到肾功能不全，在慎重用药项下提到脑垂体功能不全和肾上腺功能不全患者应慎重使用，这在FDA批准的说明书中未提及。FDA批准的说明书提到吡格列酮可能促进育龄期女性排卵，导致怀孕，并在特殊人群用药中，增加了育龄期患者的用药注意。此外，NMPA批准的说明书提到吡格列酮与膀胱癌的发病存在争议，这一点在FDA批准的说明书中未提及。

3.5 局限性

FAERS数据库为自发性ADE报告数据库，数据的完整性依赖于个人或专业人士主动提交报告，这可能导致报告的偏差，同时存在过度报告情况，如严重的ADE被更频繁地报告，例如本研究中2015—2016年报告数量增多，与当时一些大型的关于吡格列酮与膀胱癌的研究有关。此外，FAERS数据库收集的报告并不证明药品与ADE具有关联性。本研究结果显示，膀胱癌是吡格列酮报告例次最多的ADE，但结合相关研究来看，吡格列酮与膀胱癌的关系存在争议，但FAERS数据库缺乏关于患者暴露因素、报告偏倚和混杂偏倚的详细信息，从而限制了对变量的分析。

综上，本研究检出的ADE信号基本与说明书一致，同时提示临床在应用吡格列酮时除密切关注体重增加、全身性水肿、心力衰竭外，还应关注左心室功能障碍、肺水肿、膀胱炎、心包填塞等未被说明书记载的潜在ADE，以保证用药安全。

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