临床药师全程参与1例104岁超高龄患者大面积脑梗死合并慢性肾脏病Ⅴ期继发深静脉血栓的抗凝药物治疗管理过程。患者明确诊断为深静脉血栓后，临床药师综合分析患者存在的超高龄、既往房颤病史、大面积脑梗死、肾功能极差、深静脉血栓、高出血风险等因素，协助临床医师制定个体化抗凝药物治疗策略，起始给予华法林1.25  mg，qd，并监测患者凝血指标，动态复查肾功能。治疗期间患者血肌酐水平未见明显变化，用药第8天后患者国际标准化比值（INR）为2.47，临床药师建议将华法林调整为1.25 mg与0.625 mg隔日交替服药，此后患者INR维持在2.41，病情好转出院。在抗凝药物治疗管理过程中，临床药师参与用药临床决策，给予患者专业的用药指导以及药学监护，保障特殊人群临床用药安全。

深静脉血栓（deep vennous thrombosis，DVT）形成是由于血液在深静脉内异常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢，尤其常见于长期卧床的老年患者，与肺栓塞统称为静脉血栓栓塞症（venous thrombo embolism，VTE）[1]。有研究[2]显示美国VTE的年发病率为0.1%~0.2%，其中年龄≥80岁人群的发病率为1%，10%~30%的患者可能在30 d内死亡，其中20%~25%的患者表现为猝死。另有统计数据[3]显示33%的VTE患者可能在10年内复发。大样本调查研究 [4-6]显示，欧洲VTE发病率为0.104%~0.183%。据不完全统计，我国VTE发病率由2004年的0.028%逐渐上升至2016年的0.048%[1]。综上所述，DVT是严重影响大面积脑梗死等长期卧床患者生存质量与生存周期的严重疾病之一，治疗DVT的首选方案之一是抗凝。目前临床上常用的抗凝药物有华法林、新型口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）以及肝素类药物等，但超高龄且肾功能不全患者抗凝药物的启动时机、药物选择乃至个体化药学监护仍然是治疗中的难点。本文报道1例超高龄合并慢性肾脏病继发DVT患者的抗凝治疗经过，并进行分析，旨在为此类患者的治疗方案选择提供参考。本研究已通过成都市第六人民医院医学伦理委员会审核[审批件编号：2024-L（论文）-17]，并取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，男，104岁，2024年1月13日因“左侧肢体无力15天，咳嗽、咳痰3天，呼吸困难1天”入院。患者既往有慢性心力衰竭急性失代偿期、重症肺炎、消化道出血等病史，长期口服单硝酸异山梨酯缓释片40 mg，qd，呋塞米片20 mg，qd，螺内酯片20 mg，qd。体检：T 36.2 ℃，P 126 次 /分，R 30次/分，BP 126/63  mmHg；神清，查体欠合作，吐词不清，高级神经功能活动异常，左侧肢体肌力下降，左侧病理征 （+），双侧深浅感觉检查、共济运动、脑膜刺激征均不配合。实验室检查：血肌酐（SCr） 442.0 μmol·L^-1，尿酸（UA）945 μmol·L^-1，钠（Na）172.2 mmol·L^-1，氯（Cl）132.0 mmol·L^-1；白细胞计数（WBC）11.32×10⁹·L^-1，中性粒细胞百分比（N）89.2%，血红蛋白（Hb）81 g·L^-1，超敏C反应蛋白（hs-CRP）101.07 mg·L^-1；指尖血糖 9.9 mmol·L^-1。颅脑、胸部CT示：①右侧额叶、颞叶、岛叶大片状稍低密度影，考虑大面积脑梗死，请结合MRI检查；②大脑镰前份右旁脑膜瘤可能，大小约0.9 cm×1.6 cm，建议增强扫描进一步明确；③脑萎缩，脑白质疏松；④ 颅内大血管壁多发钙化；⑤ 右肺下叶及左肺上、下叶大片状稍高密度模糊影，多系炎症，建议抗炎治疗后复查；⑥气管内黏液栓形成；⑦心脏增大，心脏瓣膜区、主动脉及冠状动脉壁多发钙化。入院诊断：①大面积脑梗死；②重症肺炎；③I型呼吸衰竭；④电解质代谢紊乱；⑤ 慢性肾脏病V期。

住院期间给予氯吡格雷50 mg，po，qd 抗血小板聚集；阿托伐他汀20 mg，po，qd稳定斑块；哌拉西林他唑巴坦4.5 g，ivd，q8 h经验性抗感染；甘油果糖氯化钠注射液250 mL，ivd，q12 h控制脑水肿，低盐低脂饮食同时多次少量温开水口服降低血钠，维持内环境稳态等治疗，具体药物治疗情况见表1。患者入院后提示高钠血症，1月13日21时，查Na 179.8 mmol·L^-1，查体不配合，痰鸣音明显，给予呋塞米利尿、控制出入量等治疗。1月14日9时，复查Na 170.3 mmol·L^-1，经补液、利尿等治疗，高钠血症逐渐缓解，1 月18日Na降至147.5 mmol·L^-1，此后维持在142.9~150  mmol·L^-1，嘱家属减少每日喂水量。临床查房患者神志清楚，精神差，吐词欠清。

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  表格1 患者入院后临床治疗药物变化情况

  Table 1.Changes in clinical treatment drugs for patients after admission

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1月20日，患者面部可见多发水疱，请皮肤科会诊并嘱控制患者抓挠。患者双肺湿啰音较前减少，凝血指标：D-二聚体 11.46 mg·L^-1，活化部分凝血酶原时间（APTT）41.50 s,凝血酶原时间（PT）14.70 s。现患者D-二聚体升高，长期卧床，不排除下肢静脉血栓形成可能。继续当前药物治疗，完善双下肢血管彩超后根据结果调整治疗药物。

1月21日患者双下肢彩超示：①双下肢动脉多发粥样斑块形成伴左侧胫前动脉不规则狭窄、闭塞；②左侧股浅静脉及腘静脉血栓形成。结合1月20日D-二聚体的异常升高，临床诊断为下肢DVT。鉴于患者超高龄且合并多种疾病，临床医师与药师共同商讨后，拟启用药物抗凝治疗。再次追问病史，家属诉既往房颤病史，但未规范治疗，考虑此次心源性卒中不除外。结合患者1 月17日SCr值,临床药师建议先复查大便隐血、肾功能，排除出血风险后选择抗凝药物，临床医师采纳。

1月22日患者臀部大腿可见散发较多红色斑丘疹，无水疱、鳞屑等，结合患者有抓挠行为，皮肤科会诊后考虑皮炎不除外，给予卤米松外用，西替利嗪10 mg，po，qd，酮替芬1 mg，po， qn。当日复查大便隐血阴性，SCr 265 μmol·L^-1,估算肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）7.97 mL·min^-1。结合患者肾功能，评估患者卒中与出血评分分别为CHA2DS2—VASc评分6 分、HAS-BLED评分3 分，均为高危，经反复讨论后拟定患者抗凝治疗方案：① 普通肝素钠60 IU·kg-1负荷剂量，维持剂量12 IU·（kg·h）^-1,监测APTT,根据APTT结果调整肝素剂量；②华法林起始剂量1.25 mg，每日监测患者肾功能及凝血指标，根据国际标准化比值（international normalized ratio，INR）调整华法林剂量，基于患者年龄与临床情况，建议INR控制在2.0左右，不超过2.5为宜。结合患者依从性及家属意愿，当日启动华法林1.25 mg，qd抗凝治疗。启动抗凝后患者皮疹、凝血指标及血肌酐水平变化见表2。

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  表格2 启动抗凝后患者皮疹、凝血指标以及血肌酐的变化情况

  Table 2.Changes in rash, coagulation indicators, and serum creatinine levels in patients after initiating anticoagulation therapy

  注：表格中“-”表示当日未查此项。

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1月26日患者心电图示阵发性房颤，继续当前华法林抗凝治疗。

1月29日，患者凝血指标：PT 26.00 s，INR 2.47，D-二聚体 2.77 mg·L^-1。临床医师与临床药师讨论后，调整华法林用法用量为1.25 mg与0.625 mg隔日交替口服。

2月2日，患者神志清楚，未见明显咳嗽、咳痰，BP 133/72 mmHg，双肺可闻及少许湿啰音。头胸部CT平扫提示右侧额叶、颞叶、岛叶大片脑梗死，边界更清楚；双侧胸腔积液，双肺炎症较前部分吸收减少；右肺上叶炎症较前更致密。患者情况较前明显好转，病情稳定，予以出院转入康养医院，嘱患者出院后继续规律口服华法林，每周监测INR，INR控制在2~2.5，若有异常专科调整用药剂量，其余临床治疗用药遵照康养医院医嘱执行。3月6日电话随访，患者按时按剂量服用华法林，监测INR波动于2.23~2.46之间，病情稳定。

2 讨论

2.1 大面积脑梗死合并下肢DVT抗凝时机

患者入院颅脑CT提示大面积脑梗死，相关指南推荐对于急性缺血性卒中的患者在发病后24~48  h内进行抗血小板治疗[7-8]，因此患者入院时给予氯吡格雷50 mg抗血小板治疗。后追问患者既往有房颤病史，未规律治疗。房颤是脑卒中的独立危险因素，既往研究[9]显示约13%的缺血性卒中患者是由于房颤致心房血栓脱落引起的栓塞，而我国房颤导致的卒中约占整体卒中人群的4.8%~11.3%[10]。房颤发病率随着患者年龄的增加而增加，75岁以上老年男性发病率为5.4%，高于女性。大约有33%的患者为阵发性房颤，容易漏诊 [11]。本例患者CHA2DS2—VASc评分6 分，临床高度怀疑心源性卒中的可能。目前有研究[12]显示非瓣膜性房颤合并缺血性卒中的患者，抗凝治疗优于抗血小板，但仍需评估抗凝与抗血小板治疗的风险利益比。临床研究显示脑梗死水肿高峰期为起病后第2~15天，脑梗死出血转化期为第7~14天。该患者脑梗死病史3周，复查头颅CT未见脑水肿，出血转化可能性较小。1月21日患者双下肢彩超提示：双下肢动脉多发粥样斑块形成伴左侧胫前动脉不规则狭窄、闭塞；左侧股浅静脉及腘静脉血栓形成；同时D-二聚体 11.46 mg·L^-1，血管外科会诊建议药物保守治疗。故临床药师建议排除抗凝禁忌后积极给予抗凝治疗，避免栓子脱落导致肺栓塞、脑卒中再次发生。患者超高龄，合并慢性肾脏病Ⅴ期、重度营养不良伴消瘦，HAS-BLED评分3分，抗凝引起出血的风险较高。患者目前管饲肠内营养，大便隐血阴性，内环境稳定，根据《2016年ESC心房颤动管理指南》[13],需根据心源性卒中严重程度和梗死灶大小决定抗凝治疗启动时机：短暂性脑缺血发作患者可当天启动抗凝；轻型脑卒中和梗死灶较小的患者推荐发病后3~4 d启动抗凝治疗；中等梗死灶面积可于发病后7 d启动抗凝治疗；梗死灶面积较大患者需推迟至发病14 d后启动抗凝治疗。患者入院时病程已超过14 d，故停用抗血小板药物，启动抗凝治疗。

1月26日患者心电图提示阵发性房颤，患者已启动抗凝治疗。研究[14]显示心源性卒中患者早期启动抗凝与晚期抗凝相比，30 d内缺血性卒中复发、系统性栓塞、颅内出血、颅内出血、血管性死亡的发生风险相当，差值为-2.8%至0.5%。近年来也有研究[15]显示在日本和欧洲人群中根据卒中严重程度在1 d、2 d、3 d或4 d内开始服用DOACs，似乎可以降低复发性卒中或系统性栓塞的风险。综上，针对心源性卒中的抗凝时机临床仍存在争议，需结合患者临床体征、年龄、既往病史等综合考虑。

2.2 超高龄慢性肾脏病Ⅴ期患者抗凝药物选择

患者104岁，入院后诊断为慢性肾脏病期，估算Ccr7.97 mL·min^-1，为严重肾功能不全，临床评分提示高出血风险。选择安全、有效、依从性高的抗凝药物尤为重要。目前，临床上DOACs主要作用于凝血因子Ⅱa和Ⅹa，与维生素K拮抗剂相比，不受食物等因素影响且不需要监测INR，安全性、依从性更高。但这类药物主要经肾脏代谢，严重肾功能不全可能使DOACs排泄障碍从而造成药物体内蓄积，导致出血等不良反应风险增加。有研究 [16]显示DOACs代谢物通过肾脏排泄的比例较大，其中达比加群＞80%、阿哌沙班25%、贝曲沙班6%~13%、艾多沙班50%、利伐沙班33%。

结合药品说明书、《亚洲房颤卒中预防科学声明》、《2021年心房颤动患者非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（NOAC）应用实践指南》等推荐，肾功能不全患者DOACs剂量调整如表3所示。该患者估算Ccr为7.97 mL·min^-1，而DOACs类药物不建议用于Ccr＜15 mL·min^-1患者。目前关于终末期肾病患者（Ccr＜15 mL·min^-1和/或透析）DOACs的选择仍需要进一步研究。需要指出的是达比加群酯的原研药用于中重度肾功能不全患者无需调整用药剂量，但国产仿制药需要减量至150 mg，po，qd[18]。

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  表格3 肾功能不全患者DOACs剂量调整[17]

  Table 3.Dose adjustment table for new anticoagulants in patients with renal insufficiency

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再次梳理非口服抗凝药物，当患者Ccr≥50  mL·min^-1时，普通肝素、依诺肝素、那屈肝素均无需调整用药剂量；Ccr 30~49 mL·min^-1时，普通肝素、依诺肝素无需调整用药剂量，那屈肝素需减少25%~33%的用药剂量；Ccr＜30 mL·min^-1时，普通肝素无需调整剂量，依诺肝素则需调整为每天2 000 AxaIU，那屈肝素则不建议使用；Ccr＜15 mL·min^-1时，依诺肝素、那屈肝素均禁用，仅有普通肝素可用。而另一种非口服抗凝药物磺达肝癸钠无治疗深静脉血栓的适应证，且Ccr＜20 mL·min^-1时禁用。因此可供患者选择的非口服抗凝药物为普通肝素，但普通肝素皮下注射给药，需根据APTT调整用药剂量，结合患者超高龄、大面积脑梗死病史，可能存在用药依从性差等问题。另外普通肝素半衰期短，可用于慢性肾脏病患者抗凝，发生出血不良反应时可使用鱼精蛋白快速拮抗，但需根据APTT调整剂量，保持APTT在基线水平的1.5~2.0倍。该患者超高龄，合并血管粥样硬化，肝素可抑制血小板功能或导致血管通透性增加，容易造成出血。华法林经肝脏细胞色素P450酶代谢，药效学受多种药物影响，但综合考虑药物可及性、患者依从性，及出院后患者社区管理的便利，结合该患者的临床实际情况，仍推荐采用华法林抗凝治疗。有研究[19]显示严重肾功能不全患者，华法林血药浓度相比于健康成年人增加了0.6倍，半衰期延长了1/5。因此华法林初始剂量选择可能是治疗成功的关键。研究显示中国人群华法林维持剂量为3 mg，一般建议起始剂量1~3 mg。国内外大量研究表明，中国人群对华法林的耐受剂量与白种人存在差异，若患者是P450酶慢代谢的患者，VKORC1基因某些位点多态性可导致较小剂量华法林就可使INR达标[20-21]。因此临床选择华法林 1.25 mg作为起始剂量，将INR目标值设定为2~2.5（考虑潜在出血危险因素），每日监测患者的凝血指标与肾功能，根据相关指标的变化对华法林的维持剂量进行调整。

2.3 药学监护

患者超高龄、临床基础情况较差，且华法林与多种药物、食物都有相互作用。临床启动抗凝治疗后临床药师对患者家属、陪护多次进行用药、饮食指导，建议每日固定时间服用华法林，每日饮食结构固定。同时，临床药师每日监护患者的临床体征、凝血指标、血肌酐的变化等。通过临床监测发现患者在院期间SCr在250~260  μmol·L^-1之间波动，未进一步恶化。抗凝治疗第8天时，患者PT 26.00 s，APTT 56.70 s，D-二聚体2.77 mg·L^-1，INR 2.47。鉴于患者的年龄、肾功能等情况，临床药师与临床医师讨论后调整华法林用法用量为隔日1.25 mg与0.625 mg交替口服。2月1日复查INR在目标范围内，且未出现出血等不良反应，临床情况尚可，提示抗凝治疗方案安全有效。

对于既往有心房颤动且未经用药、超高龄大面积脑梗死合并慢性肾脏病Ⅴ期继发DVT的患者抗凝治疗管理，临床药师需全面综合考虑患者特殊病理生理状态，协助临床医师选择适合的抗凝药物并做好药学监护与不良反应风险评估，梳理可能存在的不良反应高危因素（高龄、肾功能、胃肠道）等，并根据患者的肾功能情况选择合适的抗凝治疗药物，其中华法林经细胞色素P450酶代谢，抗凝易受多种因素影响，且需定期监测INR是否达标。临床药师制定了严密的药学监护，并进行患者家属用药教育，保障患者治疗药物安全有效。

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