目的  分析肾细胞癌（RCC）治疗药物耐药相关研究现状，热点与发展趋势，为该领域研究提供参考。

方法  以Web of Science核心合集为数据来源获取RCC治疗药物耐药相关研究文献，利用CiteSpace软件进行关键词聚类和趋势分析，运用VOSviewer软件进行文献关键词共现网络分析。

结果  经筛选纳入RCC治疗药物耐药相关文献1  392篇，包括靶向治疗药物耐药相关文献736篇，免疫治疗药物耐药文献158篇，化疗药物耐药文献369篇。RCC耐药领域研究整体随发布年份呈上升趋势，其中靶向治疗药物耐药研究占据主导地位，免疫治疗药物耐药是一个新兴研究方向。关键词整体指向RCC治疗药物耐药分子机制、潜在信号通路、靶向免疫联合治疗、指示生物标志物，以及新型治疗等。关键词和主题词演变提示，RCC靶向治疗药物耐药领域近年研究方向聚焦耐药新机制的探索以及多靶点药物的应用，免疫治疗药物耐药研究趋势表明靶向联合免疫治疗、肿瘤微环境，以及转移相关性为该领域主要研究方向，化疗药物耐药聚焦于药动学相关因素、多药耐药基因的参与，以及新机制的探索。

结论  为研究者准确把握肾细胞癌耐药领域研究现状及发展趋势提供参考。

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）源于肾实质中的肾小管上皮细胞，占肾脏恶性肿瘤的 80%~90%，是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一[1-2]。近年来，全球范围内RCC的发病率呈上升趋势，2022年全球约有434 840例新发病例，占所有癌症新发病例的2.4%，发病率最高的地区是欧洲和北美。据美国癌症协会2024年最新数据显示，每年约有82 000例新发RCC患者，其中近15   000例患者死于RCC，男性RCC发病率约为女性的2 倍[1]。2024年加拿大癌症预期影响研究预计肾癌的年龄标准化发病率和死亡率将持续上升[3]。在中国，RCC的发病率也呈逐年上升趋势，2020年的统计数据显示，新发病例约有66 000例，与RCC相关的死亡病例约23 000例，RCC发病率约占成人恶性肿瘤的2％~3％，居全球恶性肿瘤的第14位[4]。

RCC病因复杂，大部分呈散发性，也存在因不同遗传基因变异导致的遗传性RCC，吸烟与肥胖等因素也可能成为其危险因素。RCC有多重耐药蛋白过度表达，对化疗与放疗具有高度抵抗性，常规化疗的疗效不佳，干扰素-α和白细胞介素等传统免疫治疗方式在RCC治疗中可能产生较大不良反应，且治疗效率较低[5]。自2005年索拉非尼作为第一款靶向治疗药物被美国食品药品管理局批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市以来，各种靶向治疗药物（如舒尼替尼、阿西替尼、贝伐珠单抗等）和免疫治疗药物（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）陆续出现，不仅有效延长了患者的寿命，还提供了RCC治疗个体化用药的可能性[6]。然而长期使用这类药物后可能会发生“继发性耐药”从而导致疗效不佳的情况，耐药问题不仅会导致肿瘤进展、延误治疗时机，同时也会加重肿瘤患者的经济负担，最终可能因肿瘤治疗失效而导致患者死亡[7]。

文献计量学是常用于对某研究领域发展状况和未来研究热点进行系统分析的有效方法[8-9]。本研究运用文献计量学的方法，采用VOSviewer和CiteSpace等软件工具，对RCC治疗药物现有的耐药相关研究性文献进行系统性分析，通过分析并总结该领域的研究热点、发展规律和未来趋势，以期多角度、全面、科学地分析应用于RCC治疗的分子靶向治疗药物、免疫治疗药物，以及化疗药物的耐药机制及其研究进展，并总结目前已有的耐药逆转策略以及潜在的药物治疗靶点，以期为RCC治疗药物耐药这一临床问题提出新的临床辅助决策思路和研究视角。

1 资料与方法

1.1 文献纳排标准

1.1.1 纳入标准

①Web of Science核心合集数据集中与RCC治疗药物耐药研究相关的文献；②文献类型为研究性论文和综述。

1.1.2 排除标准

①重复发表的文献；②报纸、会议记录以及广告等类型的文献；③文献作者和年份等信息不全；④非英文文献。

1.2 文献检索策略

检索Web of Science核心合集数据集，检索时间为1900年1月1日至2023年7月27日，检索词包括：renal cell carcinoma、drug resistance、target therapy、immunotherapy、chemotherapy、sunitinib、pazopanib、sorafenib、axitinib、cabozantinib、lenvatinib、bevacizumab、nivolumab、pembrolizumab、ipilimumab、gemcitabine、doxorubicin等，检索策略见框1。

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  框图1 文献检索策略

  Box 1.Literature search strategy

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1.3 资料提取与分析

根据上述检索策略对RCC治疗药物耐药整体领域，以及RCC靶向治疗药物耐药、免疫治疗药物耐药以及化疗药物耐药进行文献提取。同时，结合《CSCO肾癌诊疗指南2024》和《NCCN临床实践指南：肾癌（2024版）》的推荐等级，以及药品国内上市和临床使用情况，确定最终纳入分析的RCC治疗药物，包括分子靶向治疗药物：舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼、阿西替尼、仑伐替尼、卡博替尼、贝伐珠单抗；免疫治疗药物：帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗。化疗药物不作为RCC一线治疗，但参与具有肉瘤样分化的转移性RCC的治疗，故选取临床应用较多的多柔比星、吉西他滨纳入分析。

对上述RCC治疗药物分别进行文献检索并提取相应文献资料，采用文献计量学方法对提取得到的文献进行分析。将Web of Science下载得到的txt格式文件导入VOSviewer软件，移除重复文献，设置分析类型为“co-occurrence”，分析对象为 “all keywords”，计数法为“full counting”，调整关键词最少显示数至关键词共现网络图的呈现可观性最佳；导出关键词引用数据，提取关键词、集中出版年份，以及平均引用次数，整理形成高频关键词引用频次表格[10]。将Web of Science下载得到的txt格式文件导入CiteSpace 6.2.R4软件，参数选择“Article”“Review”，格式选择“Export WoS”“Export DOI”，运用Microsoft Excel软件处理导出数据，统计并绘制发文量年份趋势图；导入处理后的数据，进入CiteSpace软件分析界面，设置节点形状为圆形，设置节点排布模式为“tree ring history”，进行关键词共现分析，选择“Compute Node Centrality”得到关键词中心性分析；时间分区（time slicing）中，时间跨度设置为2014年1月—2022年12月，时间切片设置为1年，节点类型选择“Keyword”，其余为默认设置，绘制关键词聚类分析图谱，同时将图谱转化为时间趋势可视化形式，选择“Keyword”作为数据来源，得到关键词时间线图谱[11]。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过文献检索策略共得到RCC治疗药物耐药主题相关文献1 422篇，剔除报刊、会议摘要等相关文献30条，共得到研究性论文或文献综述1 392篇。RCC靶向治疗药物耐药主题共得到符合纳排标准的文献736篇，RCC免疫治疗药物耐药主题共得到符合纳排标准的文献158篇，RCC化疗药物耐药主题共得到符合纳排标准的文献369篇。靶向治疗药物中，舒尼替尼相关文献306篇，培唑帕尼45篇，索拉非尼133篇，阿西替尼42篇，卡博替尼42篇，仑伐替尼18篇，贝伐珠单抗80篇。免疫治疗药物中，纳武利尤单抗35篇，帕博丽珠单抗11篇，伊匹木单抗12篇。化疗药物中，吉西他滨20篇，多柔比星85篇。

2.2 研究领域总体趋势分析

利用VOSviewer软件对RCC治疗药物耐药主题相关文献制作关键词共现网络图（图1），按照平均引用次数排序选取最新关键词前20个（表1），其中值得关注的关键词有“免疫浸润”“缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIF）”“长链非编码RNA”“CD8+ T细胞”“细胞增殖”“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”等，这些研究方向为近年RCC治疗药物耐药的热点方向。通过CiteSpace软件处理文献得到各年份RCC治疗药物耐药研究文献数量，由图2a可见近10年间该领域研究整体随发布年份呈上升趋势；其中，靶向治疗药物耐药相关文献占据主导地位且逐年上升，化疗药物耐药相关研究相对较少，免疫治疗药物耐药相关文献有所增加（图2b）。

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  图1 RCC治疗药物耐药研究文献关键词关联网络图

  Figure 1.Correlation network diagram of keywords in literatures in the field of drug resistance research for treatment of RCC

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  表格1 RCC治疗药物耐药研究相关文献前20位高频关键词

  Table 1.Top20 high-frequency keywords in the field of drug resistance research for treatment of RCC

  注：*集中出版年份由VOSviewer软件计算得到，为该关键词出现时间的平均年份，表明该关键词集中出现的时间段。

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  图2 RCC治疗药物耐药研究文献总体趋势图

  Figure 2.Overall literature analysis in the field of drug resistance research for treatment of RCC

  注：a. RCC治疗药物耐药相关文献近10年趋势图；b. 2014—2022年三类RCC治疗药物耐药研究文献数量趋势图。

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分别对比靶向治疗药物、化疗药物以及免疫治疗药物近10年发文趋势发现，RCC化疗药物耐药相关研究相对较少，与化疗药物在RCC中的应用相对有限有关；近年分子靶向治疗药物在RCC治疗中处于一线治疗地位，而其耐药问题也是临床应用的一大挑战，该领域相关的研究文献数量整体呈上升趋势；免疫治疗药物每年发文量相对较少，免疫治疗药物多为与靶向治疗药物联用，更多的临床试验仍在继续探索联合治疗对比单药靶向治疗药物的临床疗效和获益，该领域耐药相关研究文献数量近5 年有所上升，是一个新的发展方向和趋势。

2.3 靶向治疗药物耐药

736篇RCC靶向治疗药物耐药相关文献的主题词聚类分析和时间线视图分析，结果见图3a、图3b。

  （1） 舒尼替尼：相关文献306篇。关键词网络图（图4a）显示，RCC舒尼替尼耐药研究关键词包括“舒尼替尼”“耐药”“表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）”“抗肿瘤活性”等（见表2）。聚类视图（图4b）提示，主要研究方向有“抗血管生成疗法”“耐药的触发”“RCC识别”“治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）”“血脑屏障”“动物模型”等。根据时间线图（图4c）分析，舒尼替尼与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）联合使用以避免耐药性、寻找其他信号通路以避免耐药，是近年来RCC舒尼替尼耐药相关研究的热点和趋势。

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  图3 治疗RCC靶向治疗、免疫治疗、化疗药物耐药相关文献主题词聚类和时间线视图

  Figure 3.Clustering and time-line trend view of subject headings in literature related to drug resistance of targeted therapy, immunotherapy and chemotherapy in RCC

  注：a. RCC靶向药物耐药文献主题词聚类视图；b. RCC靶向药物耐药文献主题词时间线视图；c. RCC免疫治疗药物耐药文献主题词聚类视图；d. RCC免疫治疗药物耐药文献主题词时间线视图；e. RCC化疗药物耐药文献主题词聚类视图；f. RCC化疗药物耐药文献主题词时间线视图。

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（2）培唑帕尼：相关文献45篇。值得关注的关键词有“干扰素-α”“双盲试验”“信号通路”“一线治疗”等（图4a和表2）。聚类视图（图4b）提示的主要研究方向有 “HIF”“c-met”“贝伐珠单抗联合使用”“抗癌蛋白”“与拉帕替尼联合使用”等。时间线图（图4c）显示，培唑帕尼与不同ICI联合使用的疗效、靶向治疗癌症的机制、新的靶向疗法，是近年该领域研究热点和趋势。

（3）阿西替尼：相关文献42篇。聚类视图（图4b）提示的主要研究方向有“血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）”“核因子e2相关因子”“TDM”“肿瘤细胞”“获得性耐药”“ICI联用”“血脑屏障”“一线治疗”等。阿西替尼耐药研究经常与舒尼替尼、索拉非尼等靶向药物共同进行[10]。时间线图（图4c）显示，阿西替尼与免疫治疗药物联合使用减少耐药性、抗肿瘤活性，研究新的靶向治疗方法，是近年该领域研究热点和趋势。

（4）索拉非尼：相关文献133篇。值得关注的关键词有 “VEGF”“细胞凋亡”“雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）”等（图4a）；主要研究方向有“与贝伐珠单抗联合使用”“抗癌蛋白”“索拉非尼反应”“难治性实体瘤”“皮肤不良反应”等（图4b）；联合用药的耐药机制研究、索拉非尼的皮肤不良反应、耐药机制研究，是近年该领域研究热点和趋势（图4c）。

（5）卡博替尼：相关文献42篇。值得关注的关键词有 “EGF”“c-met”等（图4a）；主要研究方向有 “肿瘤拷贝数变异”“ICI联用”“血小板衍生生长因子受体”等（图4b），较多与其他药物联合使用[8]或与依维莫司临床疗效进行对比[9]；时间线图（图4c）显示，卡博替尼与纳武利尤单抗联合使用对抗肾癌耐药、靶向治疗的新方式，是近年该领域研究热点和趋势。

（6）仑伐替尼：相关文献18篇。值得关注的关键词有 “依维莫司”“肿瘤抑制基因”“CD8+ T细胞”等（图4a）；主要研究方向有“纳武利尤单抗联用”“放射碘”“目标治疗”“一线治疗”等（图4b）；仑伐替尼与ICI（纳武利尤单抗）联合使用的治疗方式、耐药机制是近年仑伐替尼耐药相关研究热点和趋势（图4c）。

（7）贝伐珠单抗：相关文献80篇。值得关注的关键词有“舒尼替尼”“EGF”“双盲试验”等（图4a）；主要研究方向有“转移性RCC”“生物标记物、“HIF-1α”“血管生成素”“ICI”等（图4b）；集落刺激因子在肾癌治疗中的运用、增强抗肿瘤免疫力、贝伐珠单抗在转移性RCC中的应用与疗效、贝伐珠单抗与ICI联合使用对抗RCC，是近年贝伐珠单抗耐药相关研究热点和趋势（图4c）。

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  图4 7种治疗RCC的靶向药物耐药相关文献分析视图

  Figure 4.Analysis of drug resistance of 7 targeted drugs in CC

  注：a. 关键词共现网络分析；b. 主题词聚类分析；c. 主题演变时间线分析。

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  表格2 RCC靶向治疗药物耐药相关文献关键词分析

  Table 2.Keywords in literature related to targeted drug resistance in RCC

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2.4 免疫治疗药物耐药

对158篇RCC免疫治疗耐药相关文献进行关键词共现分析和聚类视图、时间线视图分析，结果见图3c、图3d和表3。

（1）纳武利尤单抗：相关文献35篇。研究关键词包括“舒尼替尼联用”“获得性耐药”等（图5a）；主要研究方向为“mTOR”“EGF”“免疫学生物标志物”“获得性耐药”、“靶向治疗”“联合治疗”“血管内皮细胞生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，VEGFR-TKI）”等（图5b）；EGF对ICI癌症耐药的机制研究、继发性耐药发生机制的研究、联合用药以减少耐药性的治疗方式，是近年该领域研究热点和趋势（图5c）。

（2）帕博利珠单抗：相关文献11篇。关键词包括“程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）”“仑伐替尼与帕博利珠单抗联用”“肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）”“VEGF”“CD8+ T细胞”等（图5d）；主要研究方向为“肺转移”“多靶点络氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）”“免疫调节”“肿瘤细胞”“抗血管生成剂”“菌落形成”“靶向治疗”“获得耐药性”等（图5e）；ICI作用于免疫调节对于RCC的作用机制、帕博利珠单抗与TKI联合使用抵抗RCC耐药的机制，是近年该领域研究热点和趋势（图5f）。

（3）伊匹木单抗：相关文献12篇。关键词包括“纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合使用”“帕博利珠单抗”“PD-1阻断”“VEGF”“T细胞”“肿瘤免疫逃离”等（图5g）；主要研究方向为“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）”“免疫调节”“血管生成抑制剂”“肺转移”“肿瘤细胞”“PD-1”“RCC”“乳腺癌”“基因表达”等（图5h）；血管生成抑制剂与伊匹木单抗联合使用降低肾癌耐药性、ICI作用于免疫调节的对RCC的作用机制、伊匹木单抗与靶向治疗药物联合使用减少RCC耐药性，是近年该领域研究热点和趋势（图5i）。

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  表格3 RCC免疫治疗药物、化疗药物耐药相关文献关键词分析

  Table 3.Keywords in literature related to immunotherapy and chemotherapy resistance in RCC

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  图5 3种RCC免疫治疗药物耐药相关文献分析视图

  Figure 5.Analysis view of drug resistance of 3 kinds of ICIs in treatment of RCC

  注：a. 纳武利尤单抗关键词共现网络分析；b. 纳武利尤单抗主题词聚类分析；c. 纳武利尤单抗主题演变时间线分析；d. 帕博丽珠单抗关键词共现网络分析；e. 帕博丽珠单抗主题词聚类分析；f. 帕博丽珠单抗主题演变时间线分析；g. 伊匹木单抗关键词共现网络分析；h. 伊匹木单抗主题词聚类分析；i. 伊匹木单抗主题演变时间线分析。

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2.5 化疗药物耐药

369篇RCC化疗药物耐药相关文献的关键词共现分析、聚类视图和时间线视图分析结果见图3e、图3f和表3。

（1）多柔比星：相关文献85篇。主要关键词包括“多柔比星抵抗”“基因表达”“免疫组织化学检测”“多药耐药基因”“药代动力学”等（图6a）；主要研究方向为“Ral结合蛋白76（Ral binding protein 76，RLIP76）”“ATP结合盒转运蛋白B1（ATP-binding cassette subfamily b member 1，ABCB1）”“联合治疗”“耐药因子”“远端转移”“生长因子β” “微小RNA-708”“分子对接”“自我组装”等（图6b）；RLIP76蛋白对化疗耐药的研究、微小RNA-708对肾癌治疗的作用机制与耐药机制”、“生物大分子的自我组装对肾癌耐药的影响”是近年该领域研究热点和趋势（图6c）。

（2）吉西他滨：相关文献20篇。主要关键词包括“多药耐药性”“p-糖蛋白”“顺铂”“紫杉醇”“化疗抵抗”等（图6d）；主要研究方向为“给药系统”“Ⅱ期试验”“顺铂脂质体”“联合治疗”“细胞周期阻滞”“核蛋白1（nuclear protein 1，NUPR1）”“难治性癌症”等（图6e）；吉西他滨控释制剂的研究、联合用药避免吉西他滨耐药性、NUPR1蛋白对吉西他滨药物耐药的影响，是近年该领域研究热点和趋势（图6f）。

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  图6 RCC化疗药物耐药相关文献分析视图

  Figure 6.Analysis view of drug resistance of chemotherapy in RCC

  注：a. 多柔比星关键词共现网络分析；b. 多柔比星主题词聚类分析；c. 多柔比星主题演变时间线分析；d. 吉西他滨关键词共现网络分析；e. 吉西他滨主题词聚类分析；f. 吉西他滨主题演变时间线分析。

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3 讨论

RCC是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，目前用于治疗RCC的药物主要有分子靶向治疗药物、免疫治疗药物，以及化疗药物。RCC具有高度异质性，有多重耐药蛋白过度表达，对传统化疗具有高度抵抗性，常规化疗治疗效果不佳。近20年来，分子靶向药物成为治疗晚期RCC的一线药物，靶向药物能够更有效更精准地对癌细胞进行打击，显著延长患者寿命，且不良反应更低，特异性更高，是RCC药物治疗的主要力量，然而分子靶向药物在临床实践中面临着继发性耐药的严峻挑战 [12-13]。本研究运用VOSviewer和CiteSpace软件对RCC治疗药物耐药相关文献进行文献计量学分析，对该研究领域内文献发表趋势、高频关键词、热点趋势和主题词时间演变趋势进行系统性分析，为了解RCC治疗药物耐药研究现状，进一步探寻新的研究方向和潜在耐药应对策略提供参考。

本研究结果显示，RCC化疗药物耐药相关研究相对较少，与化疗药物治疗RCC相对有限有关；近年分子靶向治疗药物在RCC治疗中处于一线治疗地位，而其耐药问题也是临床应用的一大挑战[7]，相关研究文献数量整体呈上升趋势；免疫治疗药物每年发文量也相对较少，临床中多应用于与靶向治疗药物联合治疗，更多文献研究仍在探索联合治疗对比单药靶向治疗的临床疗效和获益[14-15]，该领域耐药相关研究的文献数量近5年有所上升，是一个新的发展方向和趋势。关键词和主题词时间演变分析提示，RCC靶向治疗药物耐药领域近年的研究方向聚焦于耐药新机制的探索以及多靶点药物的应用[16]，免疫治疗药物耐药研究中，靶向联合免疫治疗、肿瘤微环境，以及转移相关性为该领域主要研究方向[14-15, 17]，化疗药物耐药聚焦于药动学相关因素、多药耐药基因参与，以及新机制的探索。

近年，针对RCC靶向治疗药物耐药的相关研究整体呈上升趋势，对于耐药机制的深入研究有助于探寻潜在的耐药逆转靶点，以及寻找可能的耐药指示生物标志物，这对于临床判断靶向药物的治疗获益，以及耐药发生后的及时处置有重要意义。同时，随着ICI在RCC治疗临床研究的开展，分子靶向药物联合ICI逐渐成为临床一线治疗方案。靶向与免疫联合治疗有助于延缓获得性耐药的发生，多种药物组合使用可能是预防继发性耐药产生的途径之一。

通过文献计量学研究对该领域内研究热点和趋势的分析和文献汇总分析，对RCC靶向治疗、免疫治疗、化疗药物耐药相关机制进行汇总。结果显示，RCC分子靶向治疗药物耐药机制在广义上可以分为原发性耐药和继发性耐药[7]，具体机制主要包括：①激活替代性信号通路，肿瘤细胞通过激活其他血管生成通路（如VEGF等）或非血管生成通路（如上皮间质转化、自噬等）来规避靶向药物的作用，从而获得耐药性[18]；②肿瘤微环境的改变[19-20]，肿瘤相关成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞和脂肪细胞等多种细胞通过分泌化学因子、代谢物等调节细胞外机制、激活癌症基因等支持肿瘤的发生发展、耐药性等，成纤维细胞衍生的外泌体和条件培养基引发的XhCRC癌症细胞可促进肿瘤耐药性[21]；③信号通路的代偿、交叉与反馈（PI3K/AKT/mTOR信号通路、RAS/RAF/MEK/ERK信号通路）可能导致对靶向治疗药物的抵抗性[22]；④肿瘤细胞长时间受到血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）靶向药物的抑制后，可通过产生和释放其他与VEGFR相互作用的配体来逃避药物治疗的效果，从而导致耐药性[23]；⑤ 肿瘤细胞代谢，恶性肿瘤的生长速度加快、代谢产物增加、肿瘤血管数量增加，造成肿瘤组织进入缺氧状态，会加剧生长因子和细胞因子的表达水平从而获得耐药性[24]；⑥肿瘤细胞的基因突变，如VHL基因突变[22]，mTOR通路相关基因[25]，TP53基因突变[26]；⑦肿瘤细胞的自噬，抗肿瘤药物的使用可能导致肿瘤细胞具有更高的自噬水平，从而对药物发生耐药性[27]。

RCC免疫治疗耐药机制主要包括[20]：①关键信号通路基因突变（如干扰素-γ）[28]；②微生物群落[29]；③ T细胞衰竭[30]；④肿瘤异质性的产生[31]。

化疗药物可用于治疗具有肉瘤样分化的转移性RCC，其耐药机制主要涉及：①P-糖蛋白降低药物渗透性[32]；②DNA修复增强[33]；③外源性物质代谢增加[34]；④细胞因子与生长因子相关基因突变[35]；⑤非整数倍癌症细胞系[36]。

RCC治疗药物耐药这一临床问题仍面临巨大挑战，具有深刻的研究价值和宽广的研究视野。本研究通过文献计量学分析对该领域相关研究热点和主题演变趋势进行分析阐述，并提出以下对该领域研究的思考和展望：①深入研究RCC治疗药物耐药机制，发现并探索不同基因和信号通路的作用，以期为开发潜在的耐药逆转策略、耐药及预后指示方法提供理论依据；②寻找联合用药的新模式，通过联合靶向药物与免疫治疗药物抑制耐药性的发展；③在治疗过程中对每一位患者的不同生理情况制定个体化治疗策略，从而更好地降低耐药性以达到更好的治疗效果；④开发新的药物治疗靶点，寻找新的潜在致病基因对RCC进行有效针对并避免常见药物对RCC作用产生的耐药性，或是能够作用于多个不同靶点的药物，以减少RCC耐药性的生成。

本研究也具有一定局限性，纳入文献时间为自建库起至2023年7月23日，未能覆盖最新研究文献；纳入文献基本为英文文献，国内相关文献较少，可能导致结论不够全面。后续研究中将进一步关注上述问题。总体而言，通过深入探索RCC治疗药物的耐药机制寻找潜在耐药逆转策略、探寻联合治疗药物组合模式抑制继发性耐药的产生，开发RCC药物新靶点或多靶点药物等途径，有助于提高RCC药物治疗的临床获益，为RCC提供新的治疗策略。

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