目的  基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）对新型四环素类药物奥马环素及依拉环素的相关不良事件（ADE）进行数据挖掘，为其临床安全使用提供参考。

方法  收集2018年第1季度至2024年第2季度FAERS中奥马环素与依拉环素的ADE报告数据。采用《国际医学用药词典》的系统/器官分类（SOC）和首选术语（PT）进行标准化处理与分类，采用报告比值比（ROR）法、英国药品和保健品管理局的综合标准（MHRA）法、贝叶斯置信区间递进神经网络（BCPNN）法和多项伽玛泊松分布缩减（MGPS）法进行ADE信号检测。

结果  以奥马环素为首要怀疑药品的ADE报告共616份，涉及的SOC中以各类损伤、中毒及手术并发症的报告最多。依拉环素的ADE报告85份，SOC以全身性疾病及给药部位各种反应最多。奥马环素采用MHRA法、ROR法、BCPNN法及MGPS法检测均为阳性信号的PT有32个，依拉环素为9个。奥马环素的常见ADE包括胃肠道ADE及肝酶升高，依拉环素的常见ADE为胰脂肪酶升高及胰腺炎。奥马环素说明书中未提及的ADE包括耳毒性及舌头着色，依拉环素说明书中未提及的ADE包括乳酸酸中毒、纤维蛋白原降低。

结论  基于FAERS进行ADE信号挖掘有利于发现新型四环素类药物新的ADE，其中奥马环素所致耳毒性及舌头着色，依拉环素所致乳酸酸中毒及纤维蛋白原降低说明书未记载，临床使用中应注意监测。

自1948年从金黄色链霉菌中提取出第一种四环素类药物氯四环素以来，四环素类抗菌药物通过侧链结构改造，分别获得了甘氨酰环素类药物替加环素、氨甲基环素类奥马环素和氟环素类依拉环素等新的治疗药物[1-2]。替加环素2005年经美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，目前多用于治疗多重耐药菌感染的治疗，常见的药品不良事件（adverse drug event，ADE）包括胃肠道反应、肝酶升高、急性胰腺炎等，诸多上市后研究[3-5]报道了低纤维蛋白原血症和胆红素升高等ADE。奥马环素和依拉环素2018年经FDA批准上市，我国分别于2021年及2023年上市，鉴于国内外临床使用时间较短，目前尚未开展全面系统的药品上市后安全性评价研究，因此其用药安全性有待深入评估。

使用不良反应系统数据进行药物警戒研究，不仅为探究ADE提供了丰富的素材，还是识别潜在风险因素的重要依据。随着医疗信息化的推进，这些系统所收集的数据日益庞大与全面，成为了保障患者用药安全不可或缺的工具。在近几年的临床实践中，药物使用的安全性评估已经越来越多地依赖于对ADE自发报告系统大型数据库的数据挖掘技术。本研究利用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）对奥马环素和依拉环素相关ADE进行信号挖掘，并结合国内外ADE文献病例，分析汇总奥马环素和依拉环素的用药安全警戒信息，以期为临床安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来自FAERS数据库，下载2018年第1 季度到2024年第2季度的原始数据。其中包括其中包括7个子文件，分别为个人信息（DEMO）、药物信息（DRUG）、不良事件（REAC）、治疗结果（OUTC）、报告来源（RPSR）、治疗时间（THER）和药物适应证（INDI）。

1.2 数据处理

将文件导入R 3.6.3软件，在软件中安装和加载必要的软件包。使用readr中的read_csv函数将下载的数据文件导入R软件中的数据框。使用dplyr和tidyverse进行数据清理和预处理，根据FDA推荐的去除重复报告方法，选取DEMO表的PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序，对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的，对于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的，选取ROLE_COD标签为“PS”（primary suspect drug，首要怀疑药物），使用药品通用名称“omadacycline”“eravacycline”及商品名“nuzyra”“xerava”进行搜索，按《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）27.0版中的首选术语（preferred terms，PT）及系统/器官分类（system organ class，SOC）对筛选得到的ADE报告进行标准化处理。

1.3 信号挖掘方法

使用比例失衡法在SOC水平及PT水平监测药物与ADE之间相关性[6-7]。为保证结果准确性，本研究采取4种方法同时检测ADE信号，分别为报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法和多项伽玛泊松分布缩减法（multi-item gamma Poisson shrinker，MGPS）法[8-11]。MHRA法的判定标准：报告数≥3，比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）≥2，且χ²≥4，提示检出1个阳性信号；ROR法的判定标准：报告数 ≥3，ROR值95%置信区间（confidence interval，CI）的下限（ROR₀₂₅）＞1，提示检出阳性信号；BCPNN法的判定标准：信息分量（information component，IC）的95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，提示检出阳性信号；MGPS法的判定标准：报告数 ＞0，且贝叶斯几何平均数（empirical Bayesian geometric mean，EBGM）的95%CI下限（EBGM₀₅ ＞2，提示检出阳性信号。本研究中4种方法检测结果均为阳性，则视为阳性信号。使用韦恩图展示个4 种算法交集，采用Microsoft Excel 2016 软件对结果进行统计分析。

2 结果

2.1 基本资料

数据结果显示2018第1季度到2024年第2季度上报ADE报告共11 470 906份，其中奥马环素为PS的ADE报告共616份，依拉环素为85份。奥马环素ADE报告中女性患者占比较多（51.95%），而依拉环素ADE报告中男性患者占比较多（47.06%）。奥马环素（34.25%）与依拉环素（30.59%）ADE报告中18~65岁患者比例最高。奥马环素ADE报告主要由消费者上报（368 份，59.74%），依拉环素则是药师报告数量居多（34份，40.0%）。两种药物ADE上报数量最多的国家是美国。ADE报告结果中，严重结局的报告最多，奥马环素为133份，依拉环素为30份。具体见表1。

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  表格1 奥马环素与依拉环素ADE报告基本信息

  Table 1.Basic information on ADE of omadacycline and eravacycline

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2.2 ADE信号累及SOC

将筛选出的奥马环素和依拉环素的ADE按SOC层级进行分类统计，奥马环素ADE报告共筛选出427个PT，依拉环素共筛出122个PT。奥马环素ADE报告累及各类损伤、中毒及手术并发症、胃肠道系统等SOC最多。依拉环素ADE以全身性疾病及给药部位各种反应、各类损伤、中毒及手术并发症ADE报告数最多。奥马环素4种方法检测均为阳性信号的SOC包括胃肠道系统、各类损伤、中毒及手术并发症，依拉环素4种方法检测均为阳性信号的包括胃肠道系统、肝胆系统疾病、各类损伤、中毒及手术并发症、各类检查及代谢及营养类疾病等。见表2。

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  表格2 新型四环素ADE信号强度的SOC分布

  Table 2.SOC distribution of the signal intensity of new tetracycline

  注：*表明为阳性信号。

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2.3 ADE阳性信号

奥马环素4种方法检测均为阳性信号的PT有32个，占10.00%，3种方法检测为阳性的PT有27个。依拉环素4种方检测法均为阳性信号的PT有9个，占13.20%。见图1。将疾病进展及原发病相关PT删除后，奥马环素阳性信号相关PT有21个，依拉环素阳性信号相关PT有8个。奥马环素ADE中，血细胞减少、听力减退、耳聋、舌头变色、嗜酸性粒细胞增多症等多个PT均未在药品说明书中记载。其中信号较强的PT包括血细胞减少（ROR=2.95，ROR₀₂₅=1.74）、听力减退（ROR= 4.19，ROR₀₂₅=2.08）、舌头变色（ROR=31.88，ROR₀₂₅=10.24），如表3所示。依拉环素相关ADE中，信号较强的PT包括乳酸酸中毒（ROR=44.09，ROR₀₂₅=19.26）、低纤维蛋白原血症（ROR=706.41，ROR₀₂₅=258.43），均未在说明书中记载，如表4所示。

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  图1 频数法和贝叶斯分析对比奥马环素与依拉环素的潜在ADE韦恩图

  Figure 1.The Venn diagram of potential adverse events by comparing frequency method and Bayesian analysis for omadacycline and eravacycline

  注：A. 奥马环素；B. 依拉环素。

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  表格3 FAERS数据库奥马环素的阳性信号结果

  Table 3.Positive signals of omadacycline in the FAERS database

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  表格4 FAERS数据库中依拉环素的阳性信号结果

  Table 4.Positive signals of eravacycline in the FAERS database

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3 讨论

奥马环素是一种新型的氨甲基四环素类药物，是在米诺环素基础上通过化学基团修饰后得到的半合成化合物，克服了细菌的核糖体保护机制和细菌外排泵耐药机制[12]。奥马环素在治疗不同感染II期和III期临床试验结果[13]显示，严重ADE的发生率较低，比较常见的ADE包括肝功能损伤及胃肠道反应，均为轻至中度，并且是短暂可以恢复的。依拉环素II期和III期临床试验结果显示，常见ADE包括胃肠道反应、头晕、肝酶及胆红素升高、活化部分凝血酶时间延长等，多为自限性[14-16]，与本研究结果基本一致。此外新型四环素类药物的上市后安全数据相对有限，本研究结果显示，奥马环素和依拉环素相关ADE不仅包括常见不良反应，也包括诸多说明书未记载的ADE，如奥马环素所致血细胞减少、耳毒性及舌头着色；依拉环素所致乳酸酸中毒、低纤维蛋白原血症等。因此，随着新型四环素类药物临床使用范围的不断扩大，对其引起的潜在相关ADE需要引起重视[13, 17]。

四环素类药物的血液ADE表现为全血细胞减少、粒细胞减少及血小板减少等，该类ADE在多西环素、米诺环素、替加环素等药物中多有报道[18]。与莫西沙星比较，奥马环素发生ADE的风险并无明显差异[OR=1.13，95%CI（0.60，2.14）]，整体耐受性好[19]。但有文献[20]报道，长期治疗脓肿分枝杆菌感染导致白细胞减少和血小板减少各1例，患者因此停药治疗。本研究结果显示，奥马环素相关血细胞减少的ADE信号较强，相关ADE报告有7例，提示临床应重点关注奥马环素的血液毒性。

奥马环素耳毒性的相关PT如耳毒性、耳聋及耳鸣均为阳性信号，但由于临床试验的随访期较短，不足以识别，且目前奥马环素ADE报告数量较少，尚未发现未耳毒性相关的病例报道[21]。多西环素具有抗炎作用，能够抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和肿瘤坏死因子α转化酶（tumor necrosis factor alpha-converting enzyme，TACE），改善脑膜炎小鼠的脑及耳蜗功能[22]。动物实验表明米诺环素预处理可改善耳蜗毛细胞存活，显著减少链霉素处理组耳蜗组织中诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine，3-NT）的表达，提示米诺环素在体外可以保护耳蜗毛细胞免受链霉素引起的损伤[23-25]。虽然奥马环素是在米诺环素的结构基础上改造而来，但并不代表奥马环素也具有米诺环素的耳蜗功能保护作用。本研究结果显示，奥马环素的阳性信号中包括耳毒性，提示其似乎并无米诺环素得耳蜗保护作用，但仍需大量临床资料加以验证。

四环素导致牙齿变色是该类药物常见的ADE，但是奥马环素ADE中还包括舌头变色，是说明书中未记载的内容。一些药物可以导致舌头和口腔黏膜的广泛斑状色素沉着，其机制与黑色素形成复合物、直接刺激高度黑色素生成、细菌产生卟啉素有关，其中米诺环素就有病例报道[26]。既往报道的药物相关口腔着色ADE，抗菌药物相关的病例已有24例，其中22例病例（91.7%）与米诺环素有关，主要用于痤疮长期治疗（2周到11年）[26-27]。尽管目前尚无报道奥马环素导致舌头着色的文献报道，但本研究结果提示，临床使用奥马环素时应对其潜在色素沉着ADE有所了解，并密切监测。

常见导致乳酸酸中毒的药物包括核苷酸逆转录酶抑制剂和二甲双胍，文献报道大剂量四环素可引起严重的肝小泡微脂性脂肪变性，伴乳酸性酸中毒和严重的肝功能障碍[28-29]。但未见依拉环素、奥马环素、替加环素相关ADE的报道。四环素类药物还与具有自身免疫特征的特异肝脏损伤有关，通常在使用长期后出现，且与米诺环素最相关，但未见依拉环素、奥马环素或替加环素的相关ADE报道。本研究结果显示，乳酸酸中毒是奥马环素ADE的强阳信号，但目前的临床试验及上市后研究中均无相关报道，提示临床使用中也应该注意此类ADE的发生及监护。

依拉环素ADE阳性信号包括低纤维蛋白原血症，该ADE虽然未在临床试验中发现，但有病例报道[30]详细描述了接受依拉环素治疗的患者突然出现纤维蛋白原水平显著下降的情况。目前，其机制尚未完全清楚，替加环素、依拉环素和奥马环素在D环上均含有C9取代基，而依拉环素在C7位置上有一个氟原子，目前尚无奥马环素影响纤维蛋白合成的研究报道，推测可能的原因是合成四环素的结构差异导致了药物对纤维蛋白原的影响不同 [31]。本研究发现14例相关ADE，在依拉环素ADE报告中占比较高。临床应保持警觉，在依拉环素治疗期间对患者的纤维蛋白原水平进行常规监测，特别是已有凝血障碍或出血风险的患者。

本研究存在一定的局限性，首先FAERS系统数据为自发呈报，可能存在漏报的可能性；其次本研究只在系统中筛选主要怀疑药物，具体的判断信息不能获取，可能存在偏移；最后本研究同时联合使用MHRA法、ROR法、EBGM法及BCPNN法筛选PT阳性信号，筛选标准过于严格可能会漏掉阳性信号。

综上所述，本研究基于FAERS对新型四环素类药物进行ADE信号挖掘，发现了新的ADE，如奥马环素导致血细胞减少、耳毒性及舌头着色，依拉环素导致乳酸酸中毒及低纤维蛋白原血症，提示临床治疗时应密切监测，以避免因ADE导致的停药或疾病进程误判。

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