目的  挖掘并分析不同间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂相关的眼部不良事件（ADE），为临床安全用药提供参考。

方法  下载美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库2011年第3季度至2024年第1季度数据，提取ALK抑制剂相关眼部ADE报告，采用报告比值比（ROR）法和信息成分（IC）法进行信号检测。统计眼部ADE的中位发生时间，并使用Weibull分布分析ALK抑制剂使用与眼部ADE发生的时间间隔关系。

结果  共收集到ALK抑制剂相关眼部ADE报告1 575份，其中克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼相关眼部ADE报告分别为1 107、50、158、110、150份。女性患者占比更高（46.29%），年龄主要分布在18~ ＜65岁（35.17%）。塞瑞替尼未检测到风险信号，克唑替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼共检出13个阳性信号，克唑替尼致眼部ADE报告数量和阳性信号数位列第一，克唑替尼致闪光幻觉的信号强度最高[ROR=43.46，95%CI（36.38，51.91）；IC=5.18，95%CI（4.89，5.40）]。大部分眼部ADE中位发生时间在开始用药1个月内，ALK抑制剂致失明的中位发生时间最长，为154.00（114.50，225.50）d。视觉损害、视物模糊、闪光幻觉、玻璃体飞蛾症、复视常发生在用药早期，畏光、视野缺损及失明的发生时间随机，不随用药时间变化而变化。

结论  不同ALK抑制剂致眼部ADE的风险有所差异，多发生于治疗早期，临床应用时应及时识别并处理ALK抑制剂的眼部ADE。

肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤 [1]，其中非小细胞肺癌（non-small cell cancer，NSCLC）占比高达85%[2]，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排约占晚期NSCLC的5%[3]。ALK抑制剂的问世，改变了NSCLC的临床实践，优化了患者治疗结局[4]。克唑替尼是美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2011年8月批准上市的第一个ALK抑制剂，此后塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼陆续上市。在临床研究中，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼因不良事件（adverse drug event，ADE）中断治疗的发生率分别为12%[5]、5%[6]、11%[7]、12%[8]和7%[9]。近年来，陆续有ALK抑制剂致失明、葡萄膜炎等眼部ADE的案例报道[10-13]。但真实世界中不同ALK抑制剂使用后出现眼部ADE的风险及区别尚不清楚，目前尚未见ALK抑制剂相关眼部ADE的系统分析。美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）是一个免费公开的用于收集药品上市后ADE信息的自发呈报数据库，常用于ADE信号挖掘研究[14]。本研究基于FAERS数据库对不同ALK抑制剂致眼部ADE进行分析，挖掘潜在的眼部ADE信号，为临床安全使用ALK抑制剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来源于FAERS数据库，提取2011年第3季度至2024年第1季度原始数据，其中包括7个子文件，分别为个人信息（DEMO）、药物信息（DRUG）、不良事件（REAC）、治疗结果（OUTC）、报告来源（RPSR）、治疗时间（THER）和药物适应证（INDI）。

1.2 数据处理

根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.0版中的首选术语（preferred term，PT）和系统/器官分类（system organ class, SOC），对ADE数据进行编码和分类[15]。以ALK抑制剂通用名“crizotinib”“ceritinib”“alectinib”“brigatinib”

“lorlatinib”与商品名“xalkori”“zykadia”

“alecensa”“alecensaro”“alunbrig”“lorbrena”为检索词进行查询，纳入以首要怀疑药品为ALK抑制剂的ADE报告。使用MedDRA的PT和SOC对ADE描述用语进行国际术语标准化，仅选取首要SOC为眼器官疾病的ADE。依据FDA的推荐[16]，对ADE报告进行去重：选取DEMO表的标识FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）、识别FAERS报告的编号（CASEID）和FDA收到报告的日期（FDA_ DT）字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID顺序排序，对于具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的报告；其次，对于CASEID和FDA_DT均相同的报告，保留PRIMARYID值最大的报告。

1.3 信号挖掘

采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和信息成分（information component，IC）法进行信号挖掘。方法基于比例失衡法四格表，并利用相应的公式进行计算[17-19]。ROR法满足报告例数≥3且ROR的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1，提示检出1个ADE信号[18]。IC法中满足95%CI下限＞0，提示检出1个ADE信号[19]。为避免假阳性信号，本研究将ROR法和IC法重叠的阳性信号视为检出1个ADE信号。计算得到的数值越大表示信号越强，提示目标药物越可能与目标ADE存在统计学关联，但并不代表两者之间一定存在因果关系[20]。

1.4 统计学分析

采用R 4.1.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示；偏态分布以M（P₂₅，P₇₅）表示。计数资料以n（%）表示。采用Weibull分布分析ALK抑制剂使用与眼部ADE发生的时间间隔关系[21]，计算形状参数（β）及95%CI。当β＜1且95%CI上限＜1时，表示ADE发生在用药早期；当β等于或接近1且95%CI包含1，表示ADE发生时间是随机的，不随用药时间变化而变化；当β ＞1且95%CI下限 ＞1，表示ADE发生时间具有滞后性[21]。

2 结果

2.1 基本资料

共收集到ALK抑制剂相关眼部ADE报告1  575份，其中克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼相关眼部ADE报告分别为1  107、50、158、110、150份。女性患者占比较高（46.29%），年龄主要分布在18~ ＜65 岁（35.17%），大多数ADE报告来自美国（49.02%），上报人员以消费者（26.29%）和医生（24.06%）为主。严重ADE结局以其他严重事件为主（36.72%），上报数据基本特征见表1。

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  表格1 5种ALK抑制剂相关眼部ADE报告的基线信息[n，n（%）]

  Table 1.Table 1. Baseline information of reports of ocular ADE related to five ALK inhibitors [n, n(%)]

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2.2 眼部ADE信号检测结果

对1 575份以ALK抑制剂为首要怀疑药品的眼部ADE报告进行分析，涉及PT共106个，经过ROR法和IC法进行检测筛选出ADE信号13个。塞瑞替尼报告了50例眼部ADE，筛选后未形成ADE阳性信号，其余4种ALK抑制剂均检测到阳性信号。克唑替尼信号数及报告数最多，涉及11个PT，报告数877例；阿来替尼涉及1个PT，报告数5例；布格替尼涉及1个PT，报告数32例；洛拉替尼涉及3个PT，报告数56例。视觉损害是报告数最多的眼部ADE，其中克唑替尼364例，洛拉替尼37例，布格替尼32例。克唑替尼及洛拉替尼有致失明的眼部ADE报告，报告数分别为35例和14例。克唑替尼致闪光幻觉的信号强度最高[ROR=43.46，95%CI（36.38，51.91）；IC=5.18，95%CI（4.89，5.40）]，见表2。

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  表格2 ALK抑制剂相关眼部ADE信号

  Table 2.Ocular ADE signals related to ALK inhibitors

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2.3 眼部ADE发生时间

ALK抑制剂致眼部ADE发生时间的记录有限，仅235例（14.92%）ADE报告了具体的发生时间。ALK抑制剂致眼部ADE的中位发生时间大多集中在开始用药1个月以内，失明发生的中位时间最长，为154.00（114.50，225.50）d。经Weibull分布检验，视觉损害、视物模糊、闪光幻觉、玻璃体飞蛾症、复视的形状参数β小于1且95%CI上限均小于1，说明该几种眼部ADE发生时间多见于用药早期。畏光、视野缺损及失明的形状参数β值接近1且95%CI包含1，提示其发生时间是随机的，不随治疗时间变化而变化，见表3。

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  表格3 ALK抑制剂致眼部ADE的发生时间及Weibull形状参数检验

  Table 3.Occurrence time and Weibull shape parameter test of ocular ADEs induced by ALK inhibitors

  注：a以M（P25，P75）表示。

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3 讨论

本研究纳入的1 575份报告中，女性患者占比较高（46.29%），晚期NSCLC中ALK基因突变阳性的比例约为5%，男女突变率相似，在年轻患者以及不吸烟的人群中发生率较高[22]。上报人员以消费者（26.29%）和医生（24.06%）为主，ADE上报最多的国家为美国（49.02%），我国仅上报29例，可能与FAERS数据库的所属、药品原研国、各国上市时间等有关[23]。克唑替尼相关眼部ADE报告数最多，可能与克唑替尼最早获批上市及药物本身较其他ALK抑制剂易引起视觉障碍有 关[24]。

ALK抑制剂临床研究中由于严格的纳入排除标准、有限的样本量及观察时间，报道的大多是1~2级眼部ADE。本研究基于FAERS数据库，比较了真实世界中ALK抑制剂与眼部ADE的关联性及发生时间。研究结果显示，5种ALK抑制剂中，克唑替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼可能发生眼部ADE，这与4种ALK抑制剂说明书记载的不良反应相一致。塞瑞替尼经ROR法和IC法未检出ADE信号，与塞瑞替尼说明书记载的不良反应有所差异。虽然检测结果为阴性信号，但FAERS数据库中有50例塞瑞替尼相关的眼部ADE报告，且说明书中有收载视觉障碍的不良反应，临床使用时仍应关注其眼部ADE，评估是否与用药相关。克唑替尼相关眼部ADE的报告数量和阳性信号数居5种ALK抑制剂之首，与ALK抑制剂临床试验[7-9]中观察到的眼部ADE基本一致，推测克唑替尼可能是眼部ADE风险最高的ALK抑制剂。克唑替尼引发视觉损伤的相关机制可能与药物影响视网膜功能有关，而并非对ALK蛋白的抑制引起[25]。

本研究结果提示，大部分患者在使用ALK抑制剂1个月内可能发生眼部ADE，由于报告眼部ADE发生时间的样本量有限，该结果需谨慎对待。研究[26]发现ALK抑制剂致视觉障碍一般发生在治疗的第1周，对患者日常生活基本无影响，大部分患者不需要减量或停药。张慧等[12]报告了1例布格替尼致视觉障碍的案例，经停药2周及对症处理后，眼部症状好转，视力恢复，后换用阿来替尼继续治疗。因此，应及时识别并处理ALK抑制剂临床应用过程中的眼部ADE，必要时可换用另一种ALK抑制剂继续治疗。

虽然大部分眼部ADE发生在ALK抑制剂治疗早期，但仍应警惕失明等迟发性眼部严重ADE。克唑替尼说明书中提示其致4级视野缺失伴视力丧失的发生率为0.2%，其余4种ALK抑制剂说明书均未收载严重的眼部ADE，但克唑替尼及洛拉替尼均有致失明的案例报道[10,13]。Chun等[10]报道了1例因克唑替尼致失明的案例，该患者为69岁的女性，服药前视神经未见异常，服药3周后，患者自诉有一过性视觉暗影，3个月后专科检查提示患者左眼失明，右眼上半视野缺失；停药3个月后，患者视神经病变稳定，再次服用克唑替尼，右侧视野损失加重。Karakaya等[13]报告了2例洛拉替尼引起失明的案例，案例1为55岁男性，服用洛拉替尼2个月后出现视力下降，停药并给予激素冲击治疗后视力完全恢复，洛拉替尼减量继续治疗，视力保持稳定。案例2也是一名55岁的男性，治疗15 d后出现轻微幻视，洛拉替尼减量后继续治疗3个月后视力几乎完全丧失，完善检查后发现视神经病变，采用与案例1相同的处理方法，患者恢复到有限的视力，但并未进一步改善。因此，早期识别视力丧失并中断ALK抑制剂治疗可能是避免视觉功能丧失的有效方法，此外，激素治疗可能也是有益的措施。

本研究也存在一定的局限性：①FAERS数据库属自发呈报系统，受报告质量和数据完整性的限制，可能导致结果发生偏倚；②本研究仅能说明4种ALK抑制剂与眼部ADE存在统计学相关性，并不一定存在因果关系；虽然塞瑞替尼未检出阳性信号，但其说明书中有收载视觉障碍的不良反应，临床使用时仍应关注其眼部ADE；③FAERS数据库虽然收录了全世界范围内的ADE报告，但该数据库在各国的普及程度存在较大差异，本研究无法客观而准确地分析ADE在不同国家或地区，以及不同人种之间的差异；④ADE的发生还可能与性别、年龄、疾病状态有关，而本研究无法排除这些因素的影响。ALK抑制剂引起眼部ADE的发生风险仍有待更多高质量的前瞻性研究进一步验证。

综上所述，在真实世界中，除塞瑞替尼外，其余4种ALK抑制剂均检出致眼部ADE信号，克唑替尼致眼部ADE信号强度最高。ALK抑制剂相关眼部ADE可表现为多种症状，多出现在治疗早期，但仍应警惕失明等迟发性眼部ADE的发生。临床使用ALK抑制剂过程中应及早识别、及时处理眼部ADE，以降低视力丧失等严重ADE的发生风险。

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