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目的 分析哌拉西林他唑巴坦诱发溶血性贫血的发生情况和特点，为临床安全用药提供参考。
方法 计算机检索PubMed、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集有关哌拉西林他唑巴坦诱发溶血性贫血的病例报道，检索时限均从建库至2023年12月，并对患者的基本信息、药物的使用情况、溶血性贫血及其并发症和转归等进行统计分析。
结果 共纳入25篇文献27个病例，其中男14例（51.85%），女13例（48.15%），年龄4 d~77岁，首次发生溶血性贫血的时间＜24 h~18 d不等。25例明确了发生溶血性贫血时的最低血红蛋白水平，介于27~113 g·L-1，其中14例为重度、极重度贫血（＜60 g·L-1）。经停药、更换抗菌药物和对症支持治疗后，25例（92.59%）患者的溶血性贫血改善或恢复，其中1例停用哌拉西林他唑巴坦后贫血有所改善，但停药后15 d患者因多器官衰竭死亡；另外2例贫血未见好转，最终自动出院或临床死亡。
结论 溶血性贫血是哌拉西林他唑巴坦罕见的不良反应，症状无明显特异性，临床使用应监测血红蛋白水平，发现异常且若明确哌拉西林他唑巴坦为可疑药物应及时停药，必要时需采取输注红细胞等措施。
哌拉西林他唑巴坦属于β-内酰胺类抗菌药物，抗菌谱广、作用强、毒性低，可覆盖大多数革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌，主要用于治疗中重度呼吸系统、泌尿系统、败血症等感染。目前，文献[1-7]报道与哌拉西林钠他唑巴坦相关的不良反应涉及过敏反应、精神症状、血小板减少、溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）与急性肾功能不全等，其中HA属于罕见不良反应，用药期间一旦发现新发贫血或贫血加重，需怀疑为药物相关的免疫性溶血性贫血（drug-induced immune hemolytic anemia，DIIHA）[8]，并应及时处理，否则会严重影响患者的治疗和预后。本研究拟通过系统检索和整理哌拉西林他唑巴坦诱发HA的病例报告资料，对其发生情况和特点进行分析，以期为医务人员及时识别、处理此类不良反应，临床安全使用哌拉西林他唑巴坦提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）哌拉西林他唑巴坦诱发HA的病例报道，包括个案报道或病例系列报道；（2）病例描述相对完整，至少包括患者的性别、年龄和血红蛋白水平；（3）根据我国药品不良反应关联性评价标准[9]或采用Naranjo's评估量表[10-11]评价HA与哌拉西林他唑巴坦的关联性，或对因果关系进行推断性叙述；（4）中文、英文文献。
1.1.2 排除标准
（1）重复病例；（2）无法获取原文；（3）非公开发表文献；（4）所用药物非哌拉西林他唑巴坦复方制剂。
1.2 资料来源
以主题词“Piperacillin, Tazobactam Drug Combination”“anemia”“hemolysis”及其副主题词为检索词，经运算符“AND”和（或）“OR”连接，分别交叉检索PubMed和Web of Science数据库，以“哌拉西林”“他唑巴坦”“哌拉西林他唑巴坦”“贫血”“溶血性贫血”为检索词检索CNKI、WanFang Data和VIP数据库。检索时限均从建库至2023年12月31日。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
详细阅读检索获得的病例报道文献，由2名研究员根据纳入、排除标准独立筛选文献和提取资料，如遇到分歧讨论解决或由第3名研究员进行判断和裁决。提取作者姓名和发表年份，患者性别、年龄和原患疾病，哌拉西林他唑巴坦的用法用量、合并用药，血红蛋白水平、并发症、临床处置和转归等信息，采用Microsoft Excel 2020软件录入资料信息。采用Naranjo's评估量表[10-11]对纳入病例进行不良反应关联性评价，得分≥9分为肯定，5~8分为很可能，1~4分为可能。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名研究员采用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）的病例报告质量评价工具[12-14]，对纳入文献进行质量评价并交叉核对评价结果。该工具有8个条目，每个条目均采用是、否、不清楚及不适用进行判定。
1.5 统计学分析
以Microsoft Excel 2020软件录入资料数据，采用SPSS 26.0软件进行描述性统计分析，计数资料以频数（n）和构成比（%）表示。
2 结果
2.1 文献筛选流程与结果
初检共获得文献182篇，经逐层筛选后，最终纳入文献25篇，其中外文21篇[8, 15-34]，中文4篇[7, 35-37]，文献筛选流程与结果见图1。
2.2 纳入文献的偏倚风险评价结果
根据JBI质量评价工具的8个条目，对纳入的文献进行偏倚风险评价，结果25篇文献的8个条目均判定为“是”。
2.3 关联性评价
所有病例报告中，2例[7, 35]根据我国药品不良反应关联性评价方法进行评估，哌拉西林他唑巴坦与HA的关联性均为很可能；2例[21, 23]采用Naranjo's量表评估，评分分别为8分、7分，关联性评价为很可能。本研究采用Naranjo's评估量表对除文献[21, 23]外的25个病例进行关联性评价，关联性评价为肯定的有1例[31]，其他24例评价为很可能[7-8, 15-20, 22, 24-30, 32-37]。
2.4 患者的基本特征
共纳入27例患者，包括美国10例[8, 15, 19-24, 26, 30]、中国7例[7, 33, 35-37]、英国2例[16, 29]、西班牙2例[18, 25]、印度1例[28]、爱尔兰1例[31]、德国1例[27]、巴勒斯坦1例[34]、比利时1例[17]、澳大利亚1例[32]。男性患者14例（51.85%）[15-16, 18, 21, 23, 25, 28, 30-31, 33-34, 36]、女性13例（48.15%）[7-8, 17, 19-20, 22, 24, 26-27, 29, 32, 35, 37]；患者年龄4 d~77岁，其中＜18岁4例，18~＜60岁19例，≥60岁4例。
2.5 合并疾病及临床用药情况
纳入病例中有26例因肺部、腹腔感染或脓毒血症等原因使用哌拉西林他唑巴坦，1例因肝衰竭入院，未注明用药理由。12例伴有囊性纤维化病史，1例合并干燥综合征，2例合并病毒性肝炎。27例患者中仅14例[7, 16, 19, 21, 25, 27, 32-37]记录了哌拉西林他唑巴坦的用法用量（3.375~4.5 g，iv/ivd，q6h），日剂量为13.5~18 g，均未超出说明书推荐剂量范围。2例前期使用哌拉西林6 g·d-1（疗程11 d）或间断予哌拉西林他唑巴坦抗感染（2个疗程，分别为4.5 g，q12h×31 d，总用量279 g；5 d总用量26 g）；16例联合使用了妥布霉素、环丙沙星、阿米卡星、吸入用乙酰半胱氨酸溶液和硫酸沙丁胺醇溶液等药物。
2.6 HA的发生情况
2.6.1 诱发时间
纳入病例中有26例（96.30%）记录了使用哌拉西林他唑巴坦后首次发生HA的时间，最短为1 d内[31]，最长为18 d[17]，主要集中在6~12 d，共17例（62.96%）。
2.6.2 血红蛋白水平、临床表现及血清学检查
25例记录了发现HA后的最低血红蛋白水平，介于27~113 g·L-1，其中14例（51.85%）为重度、极重度贫血（＜60 g·L-1）[8, 17-19, 21-24, 26, 29, 31-33, 37]，中度贫血有9例，轻度贫血2例；见表1。有2例检测了红细胞压积[20, 30]。发现HA同时伴随并发症状的有15例（55.56%），临床表现涉及全身、神经系统、呼吸系统等，主要症状为发热、头痛、呼吸困难等[7-8, 19-21, 23-26, 29, 31-32, 34, 37]；见表2。怀疑贫血与哌拉西林他唑巴坦可能相关后，有22例（81.48%）进行了血清学检查，如直接和（或）间接抗球蛋白试验（direct/indirect antiglobulin tests，DAT/IAT），结果均为阳性，17例查IgG抗体阳性（部分合并C3阳性，个别兼有IgA弱阳性），属于温抗体型[38]；其中7例明确了具体的影响成分：6例因哌拉西林所致[19-21, 26-27, 29]，1例与他唑巴坦有关[16]。
2.7 HA的处置与转归
所有患者在发生HA后均停用哌拉西林他唑巴坦，更换为其他抗菌药物。此外，有16例采取了包括输注红细胞或输血[16-17, 19-24, 26, 30, 33-34]、静脉或口服甲泼尼松琥珀酸钠或泼尼松（龙）[19-21, 23-24, 29, 32]、输注免疫球蛋白[19, 23-24]、补充造血原料如叶酸/联用蔗糖铁[8, 29]等处理措施，见表3。仅有3例记录了糖皮质激素的给药方案，分别为甲泼尼松琥珀酸钠125 mg[21]、4 mg·kg-1·d-1[24]和泼尼松1 mg·kg-1·d-1[32]。25例患者经上述处置后HA情况改善或恢复，其中1例在停用哌拉西林他唑巴坦后贫血有所改善，但停药后15 d因多器官衰竭而被宣布临床死亡[33]，另外2例贫血未好转，最终自动出院或临床死亡[15, 37]。
3 讨论
3.1 哌拉西林他唑巴坦诱发HA的可能机制
自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是因机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿而发生，年发病率为（0.8~3.0）/10万[39-40]，其中DIIHA的发生率约为百万分之一[41]，涉及的药物品种已有200多种[42]，哌拉西林他唑巴坦也是其中之一[8, 38]。根据血清检测时抗体的产生是否依赖于药物，分为药物依赖和非依赖型抗体两种类型，部分AIHA属于前者，可以追溯到3种不同的病因，分别为产生半抗原、自身抗体或免疫复合物介导[34, 43-45]。哌拉西林他唑巴坦诱发AIHA的可能机制有免疫、非免疫两种，前者主要归因于哌拉西林，其作为半抗原与蛋白（红细胞膜或血清内）结合形成全抗原后诱发IgG和（或）IgM型抗体的产生，再与吸附于红细胞表面的药物发生反应，激活补体系统、破坏红细胞而引起HA；后者可能是他唑巴坦通过非免疫蛋白吸附的方式诱导AIHA，其化学结合于红细胞表面，一旦机体产生针对他唑巴坦的抗体便与红细胞表面的药物发生反应，此时补体不被激活，吞噬细胞吞噬附有抗体的红细胞，与克拉维酸、舒巴坦等类似[15, 29-32]。研究[15]显示他唑巴坦存在时IgG吸附在红细胞上的量与血浆IgG水平直接相关，可通过对比经药物（如哌拉西林他唑巴坦、哌拉西林、他唑巴坦）包被和未经包被（洗脱后）红细胞的DAT或IAT反应强度来明确HA是否与他唑巴坦相关。单药成分哌拉西林、他唑巴坦引发AIHA的机制区别主要在于免疫介导与否。
3.2 HA与患者基本特征、基础疾病及合并用药的关系
本研究中27例患者的年龄跨度较大，主要集中于18~＜60岁年龄段（70.37%）；男女比例为1.1 ∶ 1，基本平衡。14例哌拉西林他唑巴坦的用法用量适宜，13例未描述；用药后HA发生的时间最短＜24 h，最长为18 d，6~12 d占比62.96%。患者的临床表现多样、无特异性，可累及全身、神经系统、呼吸系统、消化系统、心血管系统、肌肉骨骼系统、泌尿系统、皮肤及其附件等，酱油尿为相对特异的症状，但仅4例有对尿液颜色异常的描述。因此，综合上述信息，本研究中患者的年龄、性别、哌拉西林他唑巴坦的用药剂量及疗程与HA的发生并无明确的相关性，符合哌拉西林他唑巴坦诱发AIHA的可能机制如归因于哌拉西林的免疫介导和（或）他唑巴坦的非免疫蛋白吸附，与董晓锋等[46]的观察性研究结论一致。另外， 与已报道使用哌拉西林导致HA的病例[47]相比，患者的临床表现等方面尚无明显差异。
本研究中12例患者有囊性纤维化病史，3例合并干燥综合征或病毒性肝炎病史；16例联用妥布霉素、环丙沙星、阿米卡星或其他治疗药物。指南[38]提出继发性AIHA的常见病因包括淋巴细胞增殖性疾病、实体瘤/卵巢皮样囊肿、自身免疫性疾病、感染、免疫缺陷、药物、血型不合和同种免疫，在关联性评价时需加以鉴别。囊性纤维化是高加索人常见的常染色体隐性遗传病之一，已知的唯一致病基因是其跨膜传导调节因子，于2018年被列入中国首批罕见病目录，常见呼吸和消化系统的临床表现，其中呼吸道感染的常见病原菌为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌[48]，本研究中患者基础疾病以囊性纤维化多见，可能归因于反复暴露于复发性感染，需使用哌拉西林他唑巴坦覆盖铜绿假单胞菌，疾病本身并非哌拉西林他唑巴坦诱发HA的危险因素；干燥综合征和病毒性肝炎属于HA常见病因[38]，但研究中3例患者的合并疾病在HA发生期间并非处于活动状态，可考虑排除。其他合并用药诱发HA尚无证据支持。
本研究中22例患者进行了DAT或IAT检查，分别检测被覆红细胞膜自身抗体、血清中的游离抗红细胞膜抗体[37]，结果均为阳性，部分HA明确为温抗体型（免疫抗体IgG阳性），以上属于AIHA的特异性检查和常规检查，结果表明血清学指标的变化与哌拉西林他唑巴坦诱发HA发生的机制一致。
3.3 HA的处置与转归
《中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）》[38]指出，AIHA的治疗指征为症状性贫血，无特殊情况时推荐血红蛋白＜100 g·L-1开始治疗，主要措施有对症支持（包括成分输血如红细胞，清除溶血产物和保护重要脏器如碱化利尿、利胆去黄和维持电解质平衡，支持造血如促红细胞生成素，控制危险因素如感染和血栓等）和控制溶血（糖皮质激素，免疫抑制剂如环孢素、西罗莫司、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等，化疗，靶点治疗，细胞治疗等）两大部分，针对继发性AIHA还应治疗原发病，其中药物诱导的AIHA需停用可疑药物以去除诱因。本研究中27例患者在怀疑AIHA可能与哌拉西林他唑巴坦相关后均予停药处理，其中16例结合病情选择性采取如输注红细胞或输血、静脉或口服糖皮质激素、输注免疫球蛋白、补充造血原料如叶酸/联用蔗糖铁等措施；除2例贫血未好转、且最终自动出院或临床死亡外，其余患者AIHA均改善或恢复，但其中1例于停药后15d因多器官衰竭死亡。
3.4 研究的局限性
（1）本研究收集到的病例数量有限，无法完全获知哌拉西林他唑巴坦致HA的发生率；（2）文献中对病例信息描述的详细程度不一，且部分内容有所缺失，不仅会影响对HA诱发因素分析判断的准确性，也可能影响不良反应关联性评价结果的准确性；（3）部分病例并不完全符合指南[38]提出的HA诊断标准：①血红蛋白水平达贫血标准，②血结合珠蛋白降低（＜250 mg·L-1）、血总胆红素升高（≥17.1 μmol·L-1，以非结合胆红素升高为主）、血乳酸脱氢酶升高且网织红细胞百分比＞4％或绝对值＞120×109·L-1，③检测到红细胞自身抗体；因此，不能排除HA假阳性结果的可能。综上所述，本研究结果可能存在一定的偏差，后续仍有待在临床真实世界中进一步深入探索。
3.5 小结
本研究通过回顾性分析国内外哌拉西林他唑巴坦诱发HA文献病例，为其安全用药提供参考依据，临床在用药期间，除常规的不良反应监测外，还应重点关注其对血液系统的影响如HA，尤其是合并淋巴细胞增殖性疾病、实体瘤/卵巢皮样囊肿、自身免疫性疾病、感染、免疫缺陷疾病等的患者，药师应和医师、护士共同加强监护，避免患者长期大剂量用药，一旦发生贫血，需考虑存在免疫相关性可能，并及时完善常规项目检测如血结合珠蛋白、胆红素、乳酸脱氢酶、网织红细胞百分比或绝对值，以及血清学检查如DAT或IAT检测红细胞自身抗体，同时进行关联性评价，如已确定HA与哌拉西林他唑巴坦相关，应立即停药，并根据患者病情给予对症支持治疗。
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