目的  快速评估右美托咪定用于重症监护室（ICU）机械通气患者的有效性、安全性和经济性，为临床和决策者提供参考。

方法  计算机检索PubMed、Embase、 Cochrane Library、CNKI、WanFang Data数据库和国内外卫生技术评估（HTA）机构官方网站，纳入右美托咪定对比安慰剂或其他传统镇静药用于ICU机械通气患者的 HTA报告、系统评价/Meta分析及药物经济学研究，检索时限均为从建库至2023年6月14日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的质量后，采用定性合成的方法汇总纳入研究的结果。

结果  共纳入13篇文献，包含10篇系统评价/Meta分析，3篇经济学研究。有效性方面，与安慰剂或其他传统镇静药相比，右美托咪定用于ICU机械通气患者的镇静，患者机械通气时间更短、ICU住院时间更短。安全性方面，右美托咪定可减少谵妄发生率，但可能会增加心动过缓的发生率。经济性分析结果显示，右美托咪定组药物治疗费用更高，但可以降低总的ICU花费。

结论  右美托咪定用于ICU机械通气患者镇静具有良好的有效性和安全性，同时具有良好的经济性，但纳入的经济学研究以国外研究为主，国内经济性方面有待进一步论证。

机械通气是临床治疗中重要的呼吸支持技术，气管导管、通气模式等不可避免的会给患者带来一系列的刺激伤害，诱发焦虑、躁动等不良生理及心理应激，影响临床预后[1]。重症监护室（intensive care unit，ICU）相比非ICU接受机械通气治疗的患者比例更多，通气治疗时间更长，且ICU患者受自身严重疾病、病房环境、隐匿性疼痛等多重因素影响处于强烈的应激状态[2]。ICU机械通气患者的镇静镇痛越来越受到临床的重视，相比传统的主要镇静药物丙泊酚和苯二氮䓬类药物，右美托咪定因其可靠的镇静深度及对谵妄的治疗作用，成为临床镇静药物新的选择 [3]。2014年，加拿大药物和卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）的一项研究[4]指出，尽管右美托咪定与减少ICU患者机械通气时间相关，但可能会增加低血压、心动过缓，甚至窦性停搏的风险，且其价格明显高于传统镇静药物。自2009年右美托咪定在中国上市以来，临床应用越来越广泛，但目前关于该药相比于其他镇静镇痛药物在疗效和不良反应方面的优劣仍存在一定的争议，且目前尚缺乏右美托咪定的国内药物经济学研究，因此急需从有效性、安全性和经济性等方面综合评估药物的实际价值。

卫生技术评估（health technology assessment，HTA）是利用循证医学和卫生经济学的方法，基于当前临床研究证据，对药品等的技术特性、有效性、安全性、经济性等进行综合评价的一种手段。快速HTA是为了快速决策而衍生出的一种简化、高效、更有针对性的HTA[5]。本研究利用快速HTA的方法，综合评价右美托咪定用于ICU机械通气患者的有效性、安全性和经济性，以期为临床和决策者提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为ICU接受机械通气需要镇静的患者；②干预措施为单纯使用右美托咪定镇静或联合应用其他传统镇静药，剂量不限；③对照措施包括未进行镇静、其他传统镇静药单独使用或联合用药，剂量不限；④结局指标，疗效指标包括机械通气时间、ICU住院时间、全因死亡率；安全性指标包括谵妄、心动过缓、低血压等；经济学指标包括：增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）、药物治疗费用、ICU总治疗费用等；⑤研究类型包括系统评价/Meta分析、经济学研究和HTA。排除标准：无法获取全文的文献、重复文献、干预措施不符合标准的文献、勘误、会议摘要。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI和WanFang Data数据库并辅以手工检索。在线检索国际HTA组织和各国相关网站，如国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）、美国卫生保健和质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）、CADTH和英国国家健康研究所（National Institute for Health and Care Research，NIHR）等。检索时间均为建库至2023年6月14日。英文检索词包括：“dexmedetomidine”、“precedex”、“dexmedetomidine hydrochloride”、“hydrochloride dexmedetomidine”、“MPV-1440”、“MPV 1440”、“systematic review”、“meta analysis”和“economic”等；中文检索词包括：“右美托咪定”、“系统评价”、“Meta分析”、“荟萃分析”和“成本”等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy of PubMed

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1.3 文献筛选与数据提取

由2名评价者分别按纳入与排除标准独立筛选并交叉核对，之后，使用预先设计的数据提取表对纳入的研究进行数据提取。内容主要包括纳入研究的基本特征及研究结果，如发表时间、纳入人群、结局指标、干预措施和结论等，经济学研究提取内容还包括研究视角、研究方法、药物成本、总ICU治疗成本等。如遇分歧，与第3者协商解决。

1.4 文献质量评价与证据合成

由2名研究者独立评价纳入研究的质量。分别采用AMSTAR 2量表[6]和CHEERS量表[7]评估系统评价/Meta分析和经济学研究的方法学质量，采用HTA报告清单[8]对HTA报告进行质量评价。采用定性描述的方法，对纳入研究的结果进行分类与总结。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得文献1 002篇，经筛选后，最终纳入文献[9-21]13篇，其中系统评价/Meta分析10篇， 经济学研究3篇。筛选流程见图1。

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  图1 文献检索流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=616）、Cochrane Library（n=84）、Embase（n=39）、CNKI（n=138）、WanFang Data（n=112）、CADTH（n=10）、AHRQ（n=3）。

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2.2 纳入文献基本特征及质量评价

10篇系统评价/Meta分析所纳入的原始研究类型均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），其中1篇为网状Meta分析，其他均为传统Meta分析。采用AMSTAR 2量表对纳入的系统评价/Meta分析评分，其中3篇为极低质量，6篇为低质量，1篇为高质量研究。纳入的3篇经济学研究全部来自于国外，其中1篇研究为成本-效益分析，1篇为成本-结果分析，另1篇为最小成本分析，参照CHEERS量表进行质量评价，结果显示总体质量尚可。3篇经济学研究与CHEERS量表的条目4、10、19与21不相符合，即未提及卫生经济学分析计划、贴现率、分布效应和患者及其他受研究影响人群参与研究的方法。另外Bioc等[19]的经济学研究与条目25不符合，即未提及患者和其他相关人群参与研究的影响，其余均与CHEERS量表条目相符。纳入的系统评价/Meta分析和经济学研究基本特征见表1、表2，系统评价/ Meta分析质量评价结果见表3。

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  表格1 纳入系统评价 /Meta 分析的基本特征

  Table 1.General characteristics of 10 systematic reviews/Meta-analysis

  注：①机械通气时间；②ICU住院时间；③全因死亡率；④谵妄；⑤心动过缓；⑥低血压；⑦呼吸抑制；⑧恶心；⑨高血压。

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  表格2 纳入经济学研究的基本特征

  Table 2.General characteristics of economic studies

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  表格3 纳入系统评价/Meta分析的质量评价结果

  Table 3.Quality evaluation results of included systematic review/Meta-analysis

  注：①研究问题和纳入标准是否包括了PICO？②是否在系统评价实施前确定了系统评价的研究方法？对于与研究方案不一致处是否进行说明？③是否说明纳入研究的类型？④是否采用了全面的检索策略？⑤是否采用双人重复式文献选择？⑥是否采用双人重复式数据提取？⑦是否提供了排除文献清单并说明其原因？⑧是否详细描述了纳入的研究？⑨是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？⑩报告纳入各个研究的资助来源？ ⑪如进行了Meta分析，是否使用了适当的统计方法进行结果合并分析？ ⑫如进行了Meta分析，是否考虑了纳入研究的偏倚风险对Meta分析或其他证据整合的潜在影响？ ⑬讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？ ⑭是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？ ⑮是否考虑并讨论发表偏倚对结果可能的影响？ ⑯是否报告了所有潜在利益冲突的来源？

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2.3 有效性评价

10篇系统评价/Meta分析均进行了有效性研究，其中4篇文献对了比右美托咪定与咪达唑仑，7篇文献对照组药物为其他镇静药，主要为丙泊酚，其次为苯二氮䓬类、氟哌啶醇等。有效性指标主要为机械通气时间、ICU住院时间、全因死亡率。

（1）机械通气时间：8篇文献[9-11,13-15,17-18]报告了该结局指标，结果均显示，与咪达唑仑或其他镇静药物相比，右美托咪定能够显著缩短患者机械通气时间。薛锐等[13]研究显示，右美托咪定组与咪达唑仑组机械通气时间有显著差异[WMD=- 1.90  d，95%CI（-1.96，-1.83）]。Constantin等[18]发现右美托咪定相比其他镇静药物可缩短机械通气时间[WMD=-0.313 d，95%CI（-0.523，-0.104）]。1篇文献[14]认为右美托咪定组与丙泊酚组的机械通气时间差异无统计学意义[95%CI（-2.66，3.72）]。

（2）ICU住院时间：7篇文献[9-11,13-14,17-18]结果均显示，右美托咪定能够减少ICU机械通气患者住院时间。Liu等[17]研究显示，右美托咪定与其他镇静药物的ICU住院时间相差-1.15 d[95%CI（-2.06，-0.24）]。Xia等[14]发现，右美托咪定组与丙泊酚组的ICU住院时间相差-0.81 d[95%CI（-1.48，-0.15）]。2篇文献[15-16]认为右美托咪定与其他镇静药物相比，在缩短ICU住院时间上并不具有优势。

（3）全因死亡率：6篇文献[10,14-18]报告了该结局指标，结果均提示，右美托咪定与其他镇静药物相比，患者全因死亡率的差异无统计学意义。

2.4 安全性评价

10篇文献进行了安全性研究，安全性指标主要为谵妄、心动过缓和低血压，其次为呼吸抑制、恶心、高血压等。8篇文献[9-15,18]结果显示，与其他镇静药相比，右美托咪定能够显著降低谵妄发生率。8篇文献结果提示，右美托咪定相比其他镇静药物，会显著增加患者心动过缓发生率 [9- 13,15,17-18]。7篇文献报告了低血压发生率，其中5篇文献[9,11-14]结果显示，与其他镇静药物相比，右美托咪定组患者低血压发生率差异无统计学意义，2篇文献[10,18]结果提示，相比其他镇静药物，右美托咪定可显著增加低血压发生率。Constantin等[18]研究显示，相比其他镇静药物，右美托咪定可减少谵妄发生率[RR=0.812，95%CI（0.680，0.968）]，增加心动过缓发生率[RR=1.947，95%CI（1.387， 2.733）]，增加低血压发生率[RR=1.264，95%CI（1.013，1.576）]。另外，2篇文献[11-12]报告了呼吸抑制不良反应，结果显示，相比咪达唑仑，右美托咪定可以减少ICU患者呼吸抑制的发生率。1篇文献[14]结果显示，与丙泊酚相比，使用右美托咪定镇静的患者，发生高血压的风险会增加[RR=1.56，95%CI（1.11，2.20）]。周艳萍等[12]报告了恶心的不良反应，发现与咪达唑仑相比，右美托咪定导致恶心发生率无显著差异。

2.5 经济学评价

纳入的 3 篇经济学评价的文献均为国外研究。

其中一篇是来自美国的研究[19]，是基于一项对比非苯二氮䓬类药物（右美托咪定或丙泊酚）与苯二氮䓬类药物（咪达唑仑或劳拉西泮）的成本-效益分析，结果显示，相比苯二氮䓬类药物，右美托咪定组药物治疗费用更高（$1 327 vs. $65），但ICU总治疗费用更低（$35 380 vs. $45 394）。非苯二氮䓬类药物与苯二氮䓬类药物的ICER分别是$3 406/减少一个ICU住院日、$3 136/减少一个ICU住院日，非苯二氮䓬类药物可使患者机械通气时间缩短2 d，ICU住院时间缩短3.2 d。敏感性分析显示，只有苯二氮䓬类药物组相比非苯二氮䓬类药物组的日拔管率增加16%以上，且日出院率至少为 77% 时，苯二氮䓬类药物才具有性价比。

另一篇是来自加拿大的成本-结果分析（cost-consequences analysis）[21]，结果表明，右美托咪定组患者的平均药物成本高于咪达唑仑组（$1 929.57 vs. $180.10），但纳入机械通气和谵妄管理费用后，右美托咪定组平均成本低于咪达唑仑组（机械通气费用为$2 939 vs. $4 448，谵妄管理费用为$2 127 vs. $3 012），且右美托咪定组患者的总ICU住院成本低于咪达唑仑组（$7 022 vs. $7 680）。

还有一篇文献[20]采用最小成本分析法，数据来自两项欧洲随机双盲双模拟试验，干预组为右美托咪定，对照组为传统镇静剂（丙泊酚或咪达唑仑）。结果显示，右美托咪定组的ICU总费用低于传统镇静剂，与丙泊酚和咪达唑仑相比，右美托咪定组的ICU总费用中位数分别可降低1  292欧元和3 573欧元。与传统治疗相比，右美托咪定降低ICU总成本的可能性为91.0%（丙泊酚为72.4%，咪达唑仑为98.0%）。

3 讨论

右美托咪定是一种高选择性α₂肾上腺素能受体激动药，可提供有效可靠的轻度至中度镇静，并具有镇痛和阿片类药物活性[22]。为快速评价右美托咪定用于ICU机械通气患者镇静的临床有效性、安全性和经济性，本研究采用快速HTA方法，全面检索了当前可获得的右美托咪定用于ICU机械通气患者的证据，有效性和安全性证据源自10篇系统评价/Meta分析，结果显示，右美托咪定可明显降低ICU机械通气患者的机械通气时间以及ICU住院时间，显著减少谵妄的发生率，但同时也增加了心动过缓的风险，对于低血压的发生目前文献研究的结论尚不统一，但临床仍需关注该不良反应。右美托咪定是否能够降低患者全因死亡率以及减少呼吸抑制的发生目前文献尚无定论，仍需进一步研究。Jakob等[23]通过2项多中心随机双盲对照临床试验发现，右美托咪定相比咪达唑仑、丙泊酚可显著缩短机械通气时间，这主要是因为接受右美托咪定镇静的患者容易被唤醒，更容易配合ICU各种护理和检查操作，有助于患者早期拔除气管导管。谵妄是增加ICU住院时间的独立危险因素，并可能影响患者预后、增加患者住院花费[24]，Skrobik 等[25]通过监测ICU机械通气患者睡眠模式发现，右美托咪定可通过减少患者睡眠中断从而预防谵妄的发生。关于右美托咪定致血压异常和心动过缓的机制目前研究并不完全清楚，有文献 [26]认为，右美托咪定致心动过缓呈剂量依赖性，在较低的剂量时，α_2A受体亚型占主导地位，主要发挥血管舒张作用，会引起低血压。而在负荷剂量时，激动外周α_2B受体，引起血管收缩，血压升高，交感神经张力降低，压力感受器反射和迷走神经活动增强，反射性引起心率下降。

经济学方面，本文纳入3项国外经济学研究，结果发现右美托咪定虽然增加了药物治疗费用，但是由于其减少了呼吸支持和ICU住院时间，也减少了谵妄的管理费用，从而在一定程度上可减少患者总的ICU住院花费。关于右美托咪定的经济学研究，早在2014年，加拿大就对右美托咪定用于ICU患者的镇静作用开展了HTA研究，该项HTA分为两篇文献发表，一篇是有效性与安全性研究[4]，另一篇是经济学研究[27]。但该项研究纳入的是所有ICU需要镇静的患者，本研究则主要聚焦于ICU接受机械通气的患者。本研究的有效性与安全性研究结论与上述研究基本一致，均认为右美托咪定可缩短ICU患者机械通气时间、ICU住院时间及减少谵妄发生，但存在心动过缓及血压异常波动的风险。经济学方面，该研究认为，右美托咪定对比丙泊酚与咪达唑仑可降低ICU住院费用和总住院费用，但是纳入的研究未进行质量评价，且结论并不一致。Nuwwareh等 [28]对右美托咪定的经济学研究进行综述，纳入的受试者同样为所有需要镇静的ICU患者，该研究纳入了5项原始经济学研究，其中3项研究结果显示右美托咪定可减少患者总的ICU住院费用，这可能与右美托咪定缩短患者ICU住院时间相关，也有2项研究表明右美托咪定相比苯二氮䓬类药物会增加患者总治疗费用。由于该研究纳入患者群体间差异较大，且数据来自不同国家，因此结论并不可靠。

本研究利用快速HTA的方法进行评价，结果显示右美托咪定在ICU机械通气患者中具有良好的有效性、安全性和经济性，可为医疗机构新药遴选和临床药物决策提供循证依据。本研究仍存在一定的局限性，包括：①简化的HTA评估方法，仅对纳入研究做定性描述性分析；②纳入的经济学研究以国外研究为主，未来需进一步开展更多高质量的国内经济学研究，以丰富和完善相关证据，更好地为临床和决策者提供参考。

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